β-淀粉样蛋白与老年性痴呆
作者：毕建忠
单位：山东医科大学第二附属医院 250033
关键词：
山东医药002040 人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内β-淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)明显增多，并形成大量的老年斑。老年斑、神经原纤维缠结和血管壁淀粉样变是AD大脑的特征性病理改变，而Aβ是老年斑和血管壁淀粉样变性的主要成分。现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。
1 Aβ的来源
分子克隆研究证明，Aβ来自一分子量更大的β-淀粉样前体蛋白(APP)，APP的正常水解代谢仅产生少量的Aβ。已证实，APP基因位于21号染色体长臂上(21.q21.1～21.3)，编码一个含695～770氨基酸残基的APP蛋白，其经水解产生Aβ分子，在脑内主要以Aβ1～40和Aβ1～42形式存在，部分APP以跨膜蛋白形式存在，APP基因至少有19个外显子，其中16、17外显子编码Aβ分子。如果某因素促进APP的异常水解，有利于细胞表面β和γ分泌酶加工途径，就会促使Aβ生成异常增加。
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2 Aβ在AD中的作用机制
2.1 Aβ受体 近年来，Aβ的受体作用机制研究取得了一系列进展。目前已发现以下三种Aβ受体：①RAGE受体：是一种首先发现的能与Aβ特异性结合的受体，即自发糖基化修饰产物蛋白(RAGE)。它是细胞表面分子蛋白超家族成员之一，在分子结构上与神经元的细胞粘附分子最相近，表达于体内的多种细胞表面，包括血管内皮细胞、单核吞噬细胞、平滑肌细胞、神经元和小胶质细胞等，在AD患者脑内RAGE的皮层运动神经上表达显著增多，且区域更加广泛。尤其是Aβ沉淀部位的神经元和含有神经纤维缠结的神经元。Yan等证明，Aβ与细胞膜表面的RAGE结合，通过细胞间受体的作用机制可诱发膜的反应性氧中间物(ROI)形成；ROI可损害膜蛋白的功能，导致膜的去极化作用，通过谷氨酸受体和电压依赖性钙通道引发Ca2+内流，ROI和细胞内Ca2+可促进神经元内的异常蛋白活化和表达，ROI、Ca2+、自由基等亦可直接激活或损害细胞内某些蛋白质、DNA、脂质结构等，膜内的ROI亦可能引起神经元膜结构内的代谢和信号传导机制异常等。这些因子最终导致神经元损伤或死亡。②SR受体(即清除剂受体)是一种与Aβ特异性结合的膜受体。该受体存在于活化吞噬细胞和小胶质细胞表面，通过SR受体介导作用，小胶质细胞与SR配体发生结合并消除细胞外的沉积Aβ。在AD患者脑内Aβ大量释放、沉积和纤维化导致产生大量的纤维化Aβ(fAβ)。在Aβ沉积区的小胶质细胞与fAβ结合，并发生持续性活化小胶质细胞产生神经毒性物质、反应性氧产物(ROS)、细胞因子等。从而，导致使邻近区域内的神经元及其轴突等产生损害。③SEC受体：即丝氨酸蛋白酶抑制剂复合物受体(SEC-R)，为另一个Aβ的特异性受体。研究表明，SEC受体含有一个配体结合亚单位，可特异地与Aβ分子中的25～35区结合。SEC-R分布于人体的肝细胞、神经元、小胶质细胞表面，可介导细胞内吞作用。SEC-R在AD患者发病机制作用尚有待于进一步研究。
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2.2 Aβ与S100β的相互作用 Aβ和S100β及Aβ前体蛋白之间的相互作用在AD形成中具有重要意义。S100β主要由脑内活化的胶质细胞分泌，是S100蛋白家族中最具活性的成分，也是星形胶质细胞激活的标志之一。研究表明，AD脑内S100β含量显著升高，且与病理损伤程度密切相关。多数学者认为Aβ的间接毒性是通过炎症反应，由小胶质细胞、星形胶质细胞及它们分泌的细胞因子介导产生，而S100β升高正是炎症反应的直接结果。早期弥散沉积的Aβ刺激小胶质细胞活化并产生IL-1，IL-1激活星形胶质细胞产生大量的S100β。后者通过两种途径参与AD的病理损伤：①反应性星形胶质细胞增殖，并产生大量的远超过生理阈值的S100β，导致轴突过量地、无意义地生长，演变为结构不完整的变性轴突，围绕Aβ内核形成神经炎性斑块。②S100β通过升高细胞内钙离子，诱导Tau蛋白磷酸化和神经元凋亡或坏死，而神经元死亡又可引发小胶质细胞活化和IL-1的分泌，形成一个正反馈环路。在体外实验中，Aβ呈剂量依赖性上调星形胶质细胞内S100βmRNA水平。近年的研究表明，S100β尚能刺激神经元过度表达β-APP，增加Aβ的来源，参与神经斑核心的形成。
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2.3 神经节苷脂(GM1)与Aβ的相互作用 GM1是细胞膜的重要组成部分，位于脂双层外层，在中枢神经系统的含量最为丰富。GM1与APP分子特异性结合，影响APP移动和内吞，并可能引起构象改变，不但抑制APP代谢和干扰其生物活性，也给APP分泌酶提供更多底物，引起细胞Aβ释放增多。GM1还能与细胞分泌的Aβ1-42和Aβ1-40特异性结合，尤与Aβ1-42亲和性更强。GM1与Aβ的相互作用，除可能间接抑制了细胞Aβ水解酶对Aβ释放后的降解之外，亦降低Aβ的溶解度，有利于Aβ的细胞外的聚积和沉淀。
总之，Aβ在AD中的作用机制涉及到复杂的分子机制，主要包括促进自由基的形成，破坏细胞内Ca2+的稳态，降低K+通道功能，增强致炎细胞因子引起炎症反应。多种因素相互影响给研究带来了相当大的难度。, 百拇医药
单位：山东医科大学第二附属医院 250033
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山东医药002040 人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆(AD)患者脑组织内β-淀粉样蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)明显增多，并形成大量的老年斑。老年斑、神经原纤维缠结和血管壁淀粉样变是AD大脑的特征性病理改变，而Aβ是老年斑和血管壁淀粉样变性的主要成分。现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。
1 Aβ的来源
分子克隆研究证明，Aβ来自一分子量更大的β-淀粉样前体蛋白(APP)，APP的正常水解代谢仅产生少量的Aβ。已证实，APP基因位于21号染色体长臂上(21.q21.1～21.3)，编码一个含695～770氨基酸残基的APP蛋白，其经水解产生Aβ分子，在脑内主要以Aβ1～40和Aβ1～42形式存在，部分APP以跨膜蛋白形式存在，APP基因至少有19个外显子，其中16、17外显子编码Aβ分子。如果某因素促进APP的异常水解，有利于细胞表面β和γ分泌酶加工途径，就会促使Aβ生成异常增加。
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2 Aβ在AD中的作用机制
2.1 Aβ受体 近年来，Aβ的受体作用机制研究取得了一系列进展。目前已发现以下三种Aβ受体：①RAGE受体：是一种首先发现的能与Aβ特异性结合的受体，即自发糖基化修饰产物蛋白(RAGE)。它是细胞表面分子蛋白超家族成员之一，在分子结构上与神经元的细胞粘附分子最相近，表达于体内的多种细胞表面，包括血管内皮细胞、单核吞噬细胞、平滑肌细胞、神经元和小胶质细胞等，在AD患者脑内RAGE的皮层运动神经上表达显著增多，且区域更加广泛。尤其是Aβ沉淀部位的神经元和含有神经纤维缠结的神经元。Yan等证明，Aβ与细胞膜表面的RAGE结合，通过细胞间受体的作用机制可诱发膜的反应性氧中间物(ROI)形成；ROI可损害膜蛋白的功能，导致膜的去极化作用，通过谷氨酸受体和电压依赖性钙通道引发Ca2+内流，ROI和细胞内Ca2+可促进神经元内的异常蛋白活化和表达，ROI、Ca2+、自由基等亦可直接激活或损害细胞内某些蛋白质、DNA、脂质结构等，膜内的ROI亦可能引起神经元膜结构内的代谢和信号传导机制异常等。这些因子最终导致神经元损伤或死亡。②SR受体(即清除剂受体)是一种与Aβ特异性结合的膜受体。该受体存在于活化吞噬细胞和小胶质细胞表面，通过SR受体介导作用，小胶质细胞与SR配体发生结合并消除细胞外的沉积Aβ。在AD患者脑内Aβ大量释放、沉积和纤维化导致产生大量的纤维化Aβ(fAβ)。在Aβ沉积区的小胶质细胞与fAβ结合，并发生持续性活化小胶质细胞产生神经毒性物质、反应性氧产物(ROS)、细胞因子等。从而，导致使邻近区域内的神经元及其轴突等产生损害。③SEC受体：即丝氨酸蛋白酶抑制剂复合物受体(SEC-R)，为另一个Aβ的特异性受体。研究表明，SEC受体含有一个配体结合亚单位，可特异地与Aβ分子中的25～35区结合。SEC-R分布于人体的肝细胞、神经元、小胶质细胞表面，可介导细胞内吞作用。SEC-R在AD患者发病机制作用尚有待于进一步研究。
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2.2 Aβ与S100β的相互作用 Aβ和S100β及Aβ前体蛋白之间的相互作用在AD形成中具有重要意义。S100β主要由脑内活化的胶质细胞分泌，是S100蛋白家族中最具活性的成分，也是星形胶质细胞激活的标志之一。研究表明，AD脑内S100β含量显著升高，且与病理损伤程度密切相关。多数学者认为Aβ的间接毒性是通过炎症反应，由小胶质细胞、星形胶质细胞及它们分泌的细胞因子介导产生，而S100β升高正是炎症反应的直接结果。早期弥散沉积的Aβ刺激小胶质细胞活化并产生IL-1，IL-1激活星形胶质细胞产生大量的S100β。后者通过两种途径参与AD的病理损伤：①反应性星形胶质细胞增殖，并产生大量的远超过生理阈值的S100β，导致轴突过量地、无意义地生长，演变为结构不完整的变性轴突，围绕Aβ内核形成神经炎性斑块。②S100β通过升高细胞内钙离子，诱导Tau蛋白磷酸化和神经元凋亡或坏死，而神经元死亡又可引发小胶质细胞活化和IL-1的分泌，形成一个正反馈环路。在体外实验中，Aβ呈剂量依赖性上调星形胶质细胞内S100βmRNA水平。近年的研究表明，S100β尚能刺激神经元过度表达β-APP，增加Aβ的来源，参与神经斑核心的形成。
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2.3 神经节苷脂(GM1)与Aβ的相互作用 GM1是细胞膜的重要组成部分，位于脂双层外层，在中枢神经系统的含量最为丰富。GM1与APP分子特异性结合，影响APP移动和内吞，并可能引起构象改变，不但抑制APP代谢和干扰其生物活性，也给APP分泌酶提供更多底物，引起细胞Aβ释放增多。GM1还能与细胞分泌的Aβ1-42和Aβ1-40特异性结合，尤与Aβ1-42亲和性更强。GM1与Aβ的相互作用，除可能间接抑制了细胞Aβ水解酶对Aβ释放后的降解之外，亦降低Aβ的溶解度，有利于Aβ的细胞外的聚积和沉淀。
总之，Aβ在AD中的作用机制涉及到复杂的分子机制，主要包括促进自由基的形成，破坏细胞内Ca2+的稳态，降低K+通道功能，增强致炎细胞因子引起炎症反应。多种因素相互影响给研究带来了相当大的难度。, 百拇医药