骨肿瘤诊断治疗的进展
作者：冯传汉
单位：北京大学人民医院 100044
关键词：
中华骨科杂志00zk01
癌症历史悠久，3500年前埃及人即提出要按部位、外观、 临床行为分类，至今仍可供参考。
癌症、类风湿性关节炎、艾滋病，公认是难治之症。1990年 世界卫生组织报告，心脏病、中风和癌症是各国导致人口死 亡的三个主要疾病。恶性骨与软组织肿瘤的发生率虽远比胃、 肝、直肠、乳腺、宫颈等癌症低，但其危害性和诊治的难度 是显而易见的。本世纪50年代前后出现了化疗，更新了骨肿瘤 的治疗，同时又为保肢外科发展创造了条件。近30年来，由于 影像学、细胞分子生物学及科技的发展，不仅使骨肿瘤的识别 、诊断有大跨度的进步，而且开扩了骨肿瘤发生学的视野。
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本文联系临床实际，结合诊断治疗，扼要介绍50年来有关 技术以及理论的进展，供同道参考。
骨肿瘤的诊断与患者的全面评估
骨肿瘤的诊断与患者的全面评估要坚持临床-影像-病理 (以及其他相关学科)相结合的原则。围绕每一病例，有关医生 要相互沟通，定期举行联合讨论，以确立诊断和治疗方案。要 认真采集病史和进行体检。不同的年龄段有其好发的病变， 自发的肢体疼痛或与外伤(常是轻度)有联系的疼痛、步态的改 变、最近的感染史、体重减轻，均是重要信息。描述肿物的部 位、大小要准确，并测量长、宽、厚度，包括X线表现。痛与 压痛是炎症的表现，因此，感染有锐痛及强烈压痛，骨肿瘤能 引起周围软组织的反应性炎症，可有轻、中度疼痛及压痛。 但出现病理性骨折时即有剧痛。判断骨肿瘤的部位，要注意牵 涉痛(异位痛)，例如髋部病变引起的疼痛，常沿闭孔神经分支 牵涉到膝部，医生会误诊为膝部有病变，笔者写本文时，又 见到此种病例。对神经系统、关节运动、局部淋巴结都应该循 序检查。
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一、影像学诊断
(一)常规X线片
这是影像诊断的基础，用以分析四个问题(Enneking，1983):(1) 病变的部位，包括骺端、干骺端、骨干骨膜下、皮质内、骨髓 内；(2)破坏的形状，如地图形(即一处或多处相连边缘清晰的 骨破坏)、虫蛀样、渗透浸润(即皮质有无数极小透明区，中心 较多外围少)；(3)正常组织的反应带；(4)能否提供组织学及组 织发生学的参考资料。以骨质矿化状况为例，如钙化(软骨肉 瘤)、骨化(骨肉瘤)、磨砂玻璃样(纤维异常增殖)。X线平片在早 期诊断是有限度的，因为每单位体积骨质要有30%～40%破坏 才能显示出来，同时躯干(中轴)骨显像不如肢体骨。通常X线平 片不能发现的病变，核素扫描、CT、MRI能发现。
Mankin提出根据骨质破坏情况判断病变良、恶性的评估标准 (表1)。
表1 X线平片病变良、恶性评估标准
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X线表现
0分
1分(每项)
瘤体大小
小
大
边缘
存在
不清晰/无
骨皮质
完整
破坏
软组织肿块
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无
有
注:良性0～1分，侵袭性2分，恶性3～4分
骨肿瘤侵入骨膜下，能引起反应，表现为单纯、层(葱皮) 状、针状和袖套状(Codman三角)等反应。细长针状骨膜反应多见 于恶性病变，而短钝针状骨膜反应多见于良性者。Codman三角多 见于恶性及侵袭性病变。
骨外肿物压迫骨质，其缺损边缘平滑且常有硬化；而肿瘤 侵袭骨质，多产生不规则边缘。
原发骨肿瘤好发在同类正常细胞与组织最大活动性的部位 及年龄，如胫骨近端、股骨远端、肱骨近端的干骺端。起源于 结缔组织或骨髓细胞的肿瘤，可见于骨骼的任何部位。血源 性骨髓炎好发于干骺端是因为该部位有纡曲的血管襻。因此， 发生部位，无论是骺端、干骺端或骨干，是诊断的重要参数 。Johnson(1953)强调骨骼是有代谢梯度的器官，即骨干最低、骺 部较低、干骺端最高，此梯度与细胞的活动是相互联系的。
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大部分骨肿瘤发生在青春期发育高峰，幼儿的恶性骨肿瘤 多是神经母细胞瘤、Wilm肾瘤的转移瘤或白血病，10岁左右多为 Ewing肉瘤，其后为骨肉瘤，50岁以上多为转移瘤。
(二)计算机体层摄影(CT)
由于较X线平片有更高的分辨率和能展示横断面解剖两个特 点，CT对诊断骨骼病变，尤其是躯干骨极为有用。它能显示骨 皮质及骨小梁、骨肿瘤对软组织侵犯范围和软组织肿瘤，虽 然后者不如MRI准确。对比剂增强能判定骨肿瘤的血运和它与软 组织肿块及主要血管的关系。CT显示瘤内钙化比MRI好，特别 是躯干骨的结构及钙化。CT还能明确髓内侵犯的范围和骨肿瘤 对化疗的反应(Azouz等，1982),也能测定组织的密度。髓内密度的 减弱提示肿瘤的侵入或炎症。在有较复杂解剖的部位，如肩 、脊柱、骨盆、髋，能解决X线平片中影像重叠、看不清或不 能发现病变的问题。
CT的缺点是:(1)评估软组织或骨髓病变不如MRI；(2)除非采用 螺旋式CT，不能摄肢体纵轴像；(3)不能有效的扫描大的解剖区 域；(4)体层摄影会漏诊某些椎体压缩骨折。
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CT及MRI都能做三维重建，这一技术对骨外生的及关节周围 的骨病变检查特别有用。还可去除部分结构，使某一特殊部分清楚显像 ，也可在任何平面上进行体层摄影，对手术方案常有决定性 意义。螺旋式CT最适于二维或三维重建并在对比剂强化的高峰 时获得大量数据(Fishman等，1993)。
(三)动脉造影
动脉造影用以确定血管的型式，明确需要切除及修复的血 管，及其与肿瘤的关系和肿瘤的范围；也能有助于选择病理活 检的部位(Yaghamai，1977)和动脉化疗或栓塞治疗的动脉；评估化 疗效果，因为化疗后肿瘤的血运有不同程度的减少(Kupman等， 1986)。目前，儿童骨肿瘤患者中，大部分动脉造影被MRI取代。
(四)核磁共振成像(MRI)
MRI是评估脊柱、骨髓及软组织肿瘤的首选方法，其不足之 处是缺乏特异性和对钙化的相对不敏感。MRI有多种技术和脉 冲序列(pulse sequence)可供选择，但各有其优缺点(Greenfield及Arrin gton，1995)。临床用三种不同脉冲序列，即:可自旋回波(spinecho ,SE)、梯度回波(gradient echo,GRE)及反转回复(inversion recovery)。其 信号强度决定于质子(proton)密度(质子数量)、固有的组织弛豫 时间(T1及T2或T2*)和血流。依赖于脉冲序列及所选择的参数 ，MRI的组织信号强度能反映原有的质子密度和T1或T2弛豫时间 。其成像可分为质子密度加权(PDW)、T1加权(T1W)或T2加权(T2W) 。核磁共振血管造影需要选择充分扩增血流信号的脉冲序列 和参数，显示的是血流而不反映血管壁的轮廓。SE技术开始用 90°射频脉冲，继以180°再聚焦脉冲以产生信号回波，整个序 列的成像周期重复时间称为TR，产生回波时间称为TE。SE技术调 节TR及TE，为肌肉骨骼产生最强的T1加权或T2加权像。SE成像中 ，组织对比决定于T1及T2弛豫时间和所用的TR和TE。
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SE的T1加权像有极好的信号声(signal to noise)比及分辨率，对 骨髓改变很敏感，能很好的显示解剖细节及软组织对比。SE的 T2加权像信号声比低，但对软组织细胞病理、液体集聚、水 肿十分敏感。
质子密度加权(PDW)成像能显示解剖细节和组织对比，对发 现骨浸润性病变及评估软组织有帮助，但对骨髓病变不敏感。 SE的脉冲序列毫秒定时如下:
TR TE
T1W <700 <35短TR/短TE
PDW >1000 <35长TR/短TE
T2W >2000 >70长TR/长TE
梯度回波(GRE)脉冲序列采用部分的(partial)偏转(flip)角(即<90°)与磁梯度再聚焦回波产生T1及T2对比，骨骼主要用T2*WGR E扫描。虽然此技术提供好的T2W像及分辨，并且扫描时间短， 但易有假象。然而，GRE是唯一能做三维扫描和体积测定的MRI技 术。其毫秒定时如下:
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偏转(flip)角度 TR TE
T1W 90° 200～350 <15
PDW 30°～60° 20～50 <15
T2W <20° 200～350 20～50
短T反转回复(inversionrecovery)是重要骨肌成像技术，消除脂 肪信号和抑制骨髓信号，增强T1、T2效果，对骨髓病变十分 敏感(Stark及Bradley，1992)。
在T1W、PDW及T2W影像上，不同的组织有不同信号特点:T1W影 像中，脂肪、蛋白质含量高的液体、亚急性出血信号强，但 其它组织信号中等或弱。
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T2W影像中，大部分细胞病理改变及液体信号强，脂肪信号 弱。骨皮质、密厚的钙化及纤维组织、膝半月板、韧带、肌 腱、空气在所有的影像上信号低弱。骨髓有五种信号强度。
骨髓种类 脂肪(%) T1W像 T2W像
红骨髓 40 中等低 中度
黄骨髓 80 亮 暗
瘤组织代替 近0 暗 亮
放射后 近100 很亮 暗
骨硬化 近0 暗 暗
多平面成像是MRI的突出优点，只有螺旋式CT在一定程度上 能与之相比，它在冠状面及矢状面的长轴成像能测定病变部位 、范围和跳跃病灶。Mark(1997)根据MRI、术中冰冻切片、病理切 片、随诊3年的病例证明MRI能判断恶性骨肿瘤髓内范围和截除 平面(并考虑省去术中冰冻切片)。MRI的横断面成像能明确肿瘤 、骨、软组织、神经血管束的解剖关系，骨皮质破坏类型和 骨膜新骨形成，其突出缺点是不能准确的显示钙化的量及类型 (Gillespy等，1988)。
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髓内范围最好用冠状或矢状面T1W显示，而软组织侵犯用横 T2W显示。骨肿瘤易与正常肌肉分界，因为肌肉有中等信号强度 。在膝关节,MRI评估肿瘤对十字韧带的侵犯比评估滑膜囊内病 变更准确(Schima等，1994)。
(五)超声检查:超声检查是可多次重复的非介入性方法，它 能有效地确定软组织肿瘤(实体性或囊性)、原发骨肿瘤的骨外 软组织肿块、骨膜反应骨及肿瘤与血管的关系。增加多普勒(D oppler)一些装置，还可测定肿瘤的血流及化疗后血流减少的程 度。
(六)转移病变的诊断
1.放射闪烁成像(核素扫描)：本法是扫描骨转移瘤及多发 骨肿瘤的首选方法，特别是早期X线平片不能发现的病灶(Hooper 等，1990)。它很敏感，能显示骨折、肿瘤和炎症，但特异性差 ，边缘不清晰。因此，它的诊断能力有限度，必须结合其他 检查所见。骨病变吸收核素基于两个因素，即骨对病变的反应 和修复。如无反应或修复即无吸收。核素吸收可与正常骨相 同或低于正常骨，后者称为“冷点(灶)”，如原发骨淋巴瘤、 白血病骨转移灶、Langerhans组织细胞增生、多发性骨髓瘤、退 行发育性肿瘤的骨转移(Greenfield，1990)。
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骨扫描可用以评估化疗效果(Erlemann等，1990)，在系列扫描中正性反应表现为核素吸收减少 。然而，偶尔骨肿瘤坏死后，修复过程活跃吸收增多，可以误 诊为反应不良，称为突发现象(flare phenonmenon)。
核素扫描呈三相:(1)动脉相，注射核素后即显像；(2)静脉相 ，注射后1～2min显像；(3)迟延相，提示注射后2～3h骨吸收核 素情况。
核素扫描主要为两个目的:(1)发现肺部有无骨性或骨化转移 瘤，(2)化疗的随诊。然而，核素吸收的类型不代表肿瘤范围 ，因其有“假的”延伸反应，后者可因骨髓充血、髓内或骨膜 反应。核素也可存在于滑膜液内。溶骨性骨肉瘤可出现冷点( Rossleigh等，1987)。有时活跃吸收区中出现冷点，这是由于该点 的血供中断。肢体骨肿瘤以远的关节可有吸收增高，这是继发 的废用性骨质疏松引起的。
2.胸部X线平片及CT检查：中、高度恶性骨肿瘤均能转移至肺部。X线平片能发现直径1cm的 病变和肺解剖及功能状态。CT能显示小至2mm的病变，是评 估侵袭性骨肿瘤不可缺少的检查方法(Leston等，1996)。
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二、临床化验
外周血液及免疫学化验对骨肿瘤的诊断价值有限。然而， 血沉可帮助鉴别感染与肿瘤，因前者血沉升高，后者多为正常 。必须注意，Ewing肉瘤、白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症， 血沉也可升高。
血清碱性磷酸酶(ALP)在半数的骨肉瘤患者中升高(Simon及Finn ，1993)，正常儿童生长发育期也可升高。因此，评估时要加以 分析。郭卫及Healey(1997)分析48例骨肉瘤碱性磷酸酶(ALP)、 骨钙素(osteocalcin,Oc)、骨结合素(osteonectin,On)的瘤组织mRNA表达 和血清含量，发现瘤组织ALP高表达与血清值平行。ALP高表达的 肿瘤更多的有转移。低ALP高Oc的多为成熟的成骨型骨肉瘤， 预后较好。Ewing肉瘤不表达ALP及Oc，因而它们是与小圆细胞型 骨肉瘤相鉴别的良好标记物。骨结合素存在于各种成骨性骨肉 瘤、其他肿瘤及正常血细胞中，所以不是骨肉瘤的可靠标记 物。
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三、病理检查
病理检查的标本包括活体组织标本和手术标本，在骨肿瘤 学教材和医学期刊中反复强调活体组织标本采取的重要性，必 须由经治医生进行。
(一)活体组织检查
1.针吸法，针径0.6～0.8mm，Akerman等(1985)及White等(1988)报告 确诊率可达80%～90%。
2.Tru-cut(Baxter公司)套针采取法，此针包括14号针管，针芯 末端有缺口，抽出时可获取标本。Ball等(1990)报告成功率及诊 断率达96%，但Peabody及Simon(1996)报告确诊率为84%，13%不能确 诊，3%不能区分良、恶性。
3.环钻法(Craig，1956)，现已为针吸法代替。
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针吸活体组织检查优点明显，但标本体积小、量少，也限 制它的采用。很多分化不良的胚胎性肿瘤，诊断需要做免疫组 化、免疫电镜、细胞遗传学、分子生物学检查，针吸标本达 不到要求。所以有些教学医院、研究机构，如Sloan-Kettering癌 症中心常规用切开活检。有些局部有恶性改变的肿瘤，针吸法 会漏取恶性部分而导致误诊，梭形细胞肉瘤细胞排列紧密， 有时难以吸出。
(二)骨肿瘤病理诊断的几个基本问题和一些进展:关于骨肿 瘤的病理诊断，本增刊中另有专论，本文仅就几个基本问题和 一些进展作一简介。
1.病理组织学诊断要分析下列问题:(1)区分正常、反应性及 瘤组织；(2)观察细胞的亲合状态，粘聚的如上皮细胞肿瘤，非 粘聚的有淋巴瘤；(3)分析肿瘤细胞核特点以区分良、恶性；( 4)分析不同组织，观察肿瘤的行为与性质，如骨样组织、软骨 样组织、梭形纤维细胞、血管、脂肪、上皮细胞以区分相应组 织的良、恶性肿瘤，细胞无区分并均匀分布的有Ewing肉瘤、淋 巴肉瘤。多向分化的有骨肉瘤、滑膜肉瘤。判断恶性度要根 据细胞构成、坏死范围、10个高倍镜视野中核有丝分裂数目和 核异型性。
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2.免疫过氧化物酶(immunoperoxidase)技术:通过单克隆或多克隆抗体与此酶结合可染出肿瘤细胞产物，而识别细胞类型。染色是成组的进行，因为一个肿 瘤并非只有一个特异的标记物。
波形蛋白(vimentin)、细胞角蛋白(cytokeratin)、白细胞共同抗 原(leucocyte common antigen)，被用于区分间充质、上皮或造血组织起源的 肿瘤和判断它们在生长过程是否保存上述抗原。另一些染色有 助于细胞分类(表2)。
表2 免疫过氧化物酶技术测定的抗原
抗原
组织类型
波形蛋白
间充质
, 百拇医药 白细胞共同抗原
淋巴、单核、骨髓细胞
上皮膜抗原
上皮
结合蛋白(Desmin)
上皮
肌动蛋白(Actin)
肌肉
S-100蛋白
肌肉
神经元特异烯醇化酶
神经、脂肪、平滑肌
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CD 68
单核细胞、组织细胞
荆豆(Ulex Europaeus)
内皮
Ki 67
增殖抗原
3.电镜诊断:电镜能显示细胞间的关系，包括细胞间连接(或 缺少它们)，如上皮细胞多有桥粒连接、细胞相互交错的突起 、基底板，是发现细胞类型的线索。胞浆中的微管、神经分泌 颗粒、突触小泡提示神经母细胞瘤或神经上皮瘤。粗及细纤 维、Z带或肌球蛋白(myosin)/核糖复合物见于横纹肌肉瘤。Ewing肉 瘤有糖原颗粒。Birbeck颗粒(特殊包膜包围的杆状或网球拍状包 涵物，中心有线状纵纹)是诊断Langerhans组织细胞增多症的重要 依据。免疫金标记技术，用放射性金标记相关的抗体能将需 要测定的抗原或细胞产物定位于某一细胞器内。
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虽然骨、软骨、纤维细胞有其各自的超微结构，但相应的 肿瘤没有特异的诊断标准，需要结合光镜所见作出诊断。电镜 所见主要是细胞增殖活跃的表现，如核型大、核膜凹陷褶皱 ，核仁大、数量多等。
4.手术切除标本的病理学评估:现代医院病理科对骨肿瘤手 术切除标本有严格的处理评估常规。手术医生必须将标本标明 方向、边缘，并提出检查重点部分及边缘。大体标本照像后 切取病检组织块，其重要边缘要用墨水染色，然后固定。
骨肿瘤要在去除软组织后，摄普通像及X线片，按3～5mm间 距系列切骨块、摄像及X线片，然后固定，做组织学检查。化 疗患者要评估肿瘤细胞坏死率，病理科室应及时开展这项工作 ，以评价术前化疗效果。
5.细胞遗传学诊断:识别骨与软组织肿瘤(特别是分化不良的 肿瘤)的染色体异常，能帮助或证实诊断，如腺泡型横纹肌肉 瘤有2号、13号染色体特异易位。Ewing肉瘤及原始神经外胚瘤均 有11及22号染色体的易位。因此，这两种肿瘤可能在组织发生学上是同源的(Turc-Carel，1988)。同时， 它们有共同的治疗方案。其它肿瘤的染色体亦呈异常表现(表3)。
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表3 肉瘤中染色体的变异
肿瘤
染色体变异
Ewing肉瘤
t(11;22)(q24;q12)
原始神经外胚瘤
t(11;22)(q24;q12)
横纹肌肉瘤(腺泡型)
t(2;13)(q37;q14)
横纹肌肉瘤(胚胎型)
11p杂合性缺失(Scrablr等1989)
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滑膜肉瘤
t(X;18)(p11.2;q11.2)
神经母细胞瘤
der(1)(p32;p36)
脂肪肉瘤(粘液性)
t(12;16)(q13;q11)
骨肉瘤
1、2、6、12、17、结构性重组
(Ozisik 等1994
软骨肉瘤
1p重组(Ozisik等1994)
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6.DNA指数:DNA指数是一组细胞DNA平均含量与正常细胞相比较 的数值。正常二倍体细胞的DNA指数是1。高于或低于1表示组织 中DNA含量异常，常称为DNA非整倍体(aneuploidy),与核型分析观察 的染色体数非整倍体有所区别。DNA非整倍体性不等于肿瘤的恶 性，因为良性肿瘤也有染色体的异常(Mandahl等，1993)。
DNA非整倍体更多见于高度恶性肿瘤(Zalupski等，1993)，并是 预测转移危险度的独立因素(Bauer,Kreicberg等，1991)。然而，横 纹肌肉瘤和神经母细胞则例外，高倍体肿瘤比二倍体的对化疗 反应好(Look等，1984及Shapiro等，1991)。
7.分子生物学检查:肿瘤的发生涉及许多途径(表4)。有些肿 瘤是由于抑癌基因的缺失，最为人知的是p53和Rb(视网膜母细 胞瘤)基因，它们两个有功能的等位基因的缺失或突变导致细 胞无限制地增殖。p53基因突变能在细胞内以及细胞间产生异常 蛋白，能用免疫组织化学方法测出。肿瘤的另一发生机制是 癌基因的激活而促进细胞增生，如ras基因家族。
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表4 骨与软组织肿瘤的基因异常
基因异常
染色体定位
肿瘤种类
I抑癌基因缺失(p53)
17p
恶性组织纤维瘤(MFH)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、Ewing肉瘤、血管肉瘤
Rb(视网膜母细胞胞瘤基因)
13p14
视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、血管外皮细胞瘤、MFH、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤
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NFI(神经纤维
瘤病Ⅰ型基因)
17p11.2
神经纤维肉瘤
APS(大肠腺瘤息肉病基因)
5p22
硬纤维瘤
Ⅱ癌基因激活突变
H-ras
11p15
MFH、胚胎型横纹肌肉瘤
Ki-ras
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12
血管肉瘤
Ⅲ基因扩增
Gli神经胶质瘤基因L
12q
脂肪肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤
CHOP
12q
血管外皮细胞瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤
SAS(肉瘤扩增序列)
12q
同上及MFH
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CDK4(cyclin-dependent kinase)
12q
横纹肌肉瘤、骨肉瘤
MDM2(鼠双微体)
12q
骨肉瘤
n-mye
2p
神经母细胞瘤
c-mye
8q24
软骨肉瘤、MFH、滑膜肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤
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Ⅳ融合蛋白
TlS-CHOP、FUS、CHOP
t(12.16)
粘液性脂肪肉瘤
EWS-FL-1
t(11.22)
Ewing肉瘤
PAX3 FKHR，PAX3 ALV
t(2.13)
腺泡型横纹肌肉瘤
有些肿瘤有能扩增的基因，神经母细胞瘤n-myc基因扩增提 示预后不佳。有几种肿瘤有基因扩增，都位于12号染色体的短 臂上(表4)。
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肿瘤融合蛋白在染色体相应的易位断点处被发现，它使断 点两端的基因相融合。
多药物耐药基因和多药物耐药相关蛋白基因也被发现(Abe等 ，1994及Billson等，1994)，表达上述基因的肿瘤应早日改用其他 治疗方式。
外科分期
在临床评估、活体病理检查的基础上，治疗之前进行骨与 软组织肿瘤的外科分期。
外科分期系统是Enneking于1980年正式提出的，后为美国骨肌 肿瘤学会所接受。分期系统的目的在于:(1)按肿瘤局部复发、 远处转移的危险性分出层次级别；(2)将肿瘤分期与手术指征及 辅助治疗联系起来；(3)提供一种按分期比较不同的手术治疗 或非手术治疗效果的方法。这一系统反映出肿瘤生物学行为及 侵袭性程度，它结合临床、影像及组织学分级，解剖间室部 位和有无远处转移进行分期。根据分期制定手术计划。这是骨 肿瘤诊治重要进展之一。表5及表6概括了分期及手术治疗的内 容(Wolf及Enneking，1996)。
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骨与软组织肿瘤治疗的进展
70年代以前，肢体原发恶性骨与软组织肿瘤的治疗以截肢 为主，也有局部切除保留肢体的尝试，如Halsted提出大块切除 的方法，但复发率高达50%，术后辅以局部放疗，也无明显效 果，5年生存率低于20%。事实证明，患者在初诊时，可有全 身播散，骨肉瘤及Ewing肉瘤常有肺转移，单纯外科治疗的骨肉 瘤患者80%死于该病因(Velez-Yanguas及Warrier，1996)，Ewing肉瘤初 诊时有肺转移者为20%～40%(Cannon，1997)。单纯的外科治疗，虽可短 期控制局部病灶，但不能解决远隔转移的问题。二次大战中为 准备化学战争，合成烷化剂氮芥，Lindskog(1942)将它用于治疗恶 性淋巴瘤，首次取得短暂缓解的疗效。1947年发现叶酸能恶化 白血病，由此出现了抗叶酸药物，1948年甲氨喋呤开始用于治 疗白血病。60年代肿瘤化疗有了新进展，使骨肿瘤在外科治疗 及放疗之外又有了化疗的手段。80年代在大剂量联合化疗的基 础上，开展肢体恶性骨肿瘤节段切除保留肢体的外科疗法。Simon(1991)总结保肢治疗文献资料，保肢手术局部复发率为5%～ 10%，生存率及局部复发率与截肢者相同，故保肢手术是可行的。
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表5 良性骨与软组织肿瘤的分期与手术种类
分期
分级
部位
转移
控制肿瘤手术
1(静止)
G0
T0
M0
囊内切除
2(活跃)
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G0
T0
M0
边缘或囊内切除加有效辅助治疗
3(侵袭)
G0
T0-2
M0-1
广泛或边缘切除加有效辅助治疗
注:G包含临床、影像及病理参数的分级：G0良性，G1低恶度，G2高恶度；T0囊内，T1肿瘤及反应带在间室内，T2肿瘤扩散至间室外；M0无转移，M1有肺或骨远部转移
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表6 恶性骨与软组织肿瘤的分期与手术种类
分期
分级
部位
转移
控制肿瘤手术
ⅠA
G1
T1
M0
广泛切除
ⅠB
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G1
T2
M0
广泛切除或截肢(累及关节或神经血管束时)
ⅡA
G2
T1
M0
根治切除或广泛切除加有效辅助治疗
ⅡB
G2
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T2
M0
根治切除
ⅢA
G1-2
T1
M1
根治切除，开胸切除肺转移灶或姑息
ⅢB
G1-2
T2
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M1
同上
注:Ⅰ期为低恶度，Ⅱ期为高恶度，Ⅲ期为有转移；A为局限 在间室内，B侵袭至间室外
1981年在美国召开首次国际保肢学术讨论会，1993年在意大 利举行第七次讨论会并成立国际保肢学会。至此恶性骨肿瘤诊 治以及研究进入了一个新时代。最近的一些进展概述如下:
一、化疗
1972年Jaffe等报告大剂量甲氨喋呤加四氢叶酸解救(HDMTX-CF) 的疗效，同年Cortes报告阿霉素(ADM)治疗转移性骨肉瘤有效。70 年代另一重大化疗进展是术前化疗，随后发展为新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，因为以前的化疗是作为术后辅助治疗用的 。Rosen(1973)、Jaffe(1975)作了很多研究，从此化疗不单纯是为提 高患者生存率，减少局部复发和转移率，同时也是为提高保肢 率。70年代末发现顺铂(DDP)治疗骨肉瘤有效，还能动脉注射， 因此成为治疗骨肉瘤三大主要药物之一。
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Rosen进一步完善“新辅助化疗”概念，指出新辅助化疗， 并非[术前化疗+手术+术后化疗]的简单模式。它包含:经术前 化疗后，要注意疼痛的减轻，肿块缩小程度，影像学上是否 病灶边界变得清晰，骨硬化增多，新形成的肿瘤血管减少。他 的另一贡献是提出术前化疗后，将切除的肿瘤做病理分级。 化疗后肿瘤坏死率大于90%的患者，5年存活率可达80%～90% ，而坏死率小于90%者则低于60%。因此，发现后一种情况应 调整术后化疗方案。目前Rosen(1996)采用T20方案，包括HDMTX，异 环磷酰胺(IFOS)，ADM加或不加DDP，在74%病例中瘤细胞坏死率达 100%。
近年形成的化疗新概念如下:(1)多药联合化疗以控制处于细 胞周期中各期的瘤细胞，消灭局部或远隔微小瘤灶，并减少 耐药细胞的出现；(2)使用患者可耐受的最大剂量强度的化疗以 保证疗效。剂量强度(dose intensity)是疗程中单位时间内化疗药 物剂量，以mg.(m2)-1.周-1表示(Hryniuk，1988)；(3)新辅助 化疗(见上文)；(4)缓解化疗药物毒副作用；(5)耐药肿瘤的处理。
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骨与软组织肿瘤的化疗方案基本已规范化。Leinerman(1991)应 用三肽磷脂乙醇胺(muramyl tripeptide-phosphatidyl Ethanolamine,MTP-PE )治疗复发性骨肿瘤的初步疗效。MTP-PE是新的免疫调节剂，能 激活单核巨噬细胞系，杀伤瘤细胞。美国儿童癌症研究组的C CG7921化疗方案中正在试用。
正规化的化疗，其失败原因主要是多药耐药的产生，其机 制包括:(1)减少药物输入细胞；(2)增加药物的代谢和泵出细胞 ；(3)增加DNA的修复；(4)多药耐药(MDR-1)基因产物的过度表达(De Vita V Jr，1989)。上述机制与p-170类膜蛋白有关(Shen等，1986 )。逆转耐药是解决多药耐药的关键。异博定(Verapamil)是一种钙 离子通道阻滞剂，体外实验能逆转多药耐药，但由于其心肌 毒性限制了用量。Pilot(1994)、Miniero(1994)在化疗中加用此药治疗 骨肉瘤有较好的效果。
, http://www.100md.com 美思纳(MESNA)与异环磷酰胺合用能预防后者引起的出血性膀 胱炎。人粒细胞集落刺激因子能刺激中性粒细胞增生并恢复 其吞噬、产生过氧化物、趋化性及抗体依赖细胞毒性等功能， 对缓解化疗的中性粒细胞减少很有效(Souza等，1986)。化疗中 呕吐可由药物本身引起,和刺激呕吐中枢或第四脑室底部的化 学受体触发带引起。近年发现5-羟色胺(5HT3)及其受体起重要 作用(Biller及Sallan，1993)，5HT3的镇静性拮抗剂枢复宁(Zofran)是 良好的止吐剂。这些也是肿瘤化疗的重要进展。
附带提出意大利Baldini(1997)在国际保肢会议报告的Ewing肉瘤 治疗新设想。Ewing肉瘤家族(包括原始神经外胚层瘤)，有类胰 岛素生长因子受体介导的自分泌路(autocrzine circuit)并与此瘤发 生有关。苏拉明(suramine含萘酚尿素)能干扰上述受体与相应的 分泌结合。体内、体外实验证实能有效控制肿瘤生长。
以色列Meller(1997)在同一会议报告,应用高温隔离肢体灌注 重组肿瘤坏死因子(TNF-α)及马法蓝(melphalan)治疗30例高恶肢体 软组织肿瘤,11例反应良好，18例部分反应，29例能保肢。
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二、放射治疗
放疗的技术、方法近20余年来有下列进展:
1.应用高能射线(能量在4～25MV之间)治疗，穿透力强，放 射线诱发骨肿瘤的发生率远低于以前低能射线的0.03%。放疗剂量主要是吸收剂量，过去以拉德(rad)为单位， 1980年国际上改用戈瑞(Gray)为单位。1Gy=100rad，1cGy =1rad。
2.快中子放疗:杀伤作用高，对细胞含氧量依赖性低，对细 胞周期中不同时期细胞的放射敏感差别小。与X线放疗相比， 局部控制骨肉瘤可由20%提高到55%，软骨肉瘤由33%提高到49 %。国内已开始使用。
3.近距离照射:将放射源(192铱)直接插植在肿瘤组织内进行 治疗。对肢体软组织肿瘤取得良好疗效(Habrand等，1991)。
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Ewing肉瘤、骨淋巴瘤、软组织肉瘤对放疗敏感，放疗可作 为一线治疗或结合外科治疗及化疗。
关于Ewing肉瘤，曾有过对几个问题的争论:(1)外科治疗与放 疗效果孰优；(2)照射野局限于肿瘤部还是整个骨干；(3)术后是 否进行放疗。目前认为Ewing肉瘤20%位于骨盆，最难控制(Cannon，1997)。Delpine(1997)提出化疗6周手术切除比放疗、化疗好，手 术切除是决定性环节，放疗很难控制局部复发。Krajbich(1997)强 调手术达不到广泛切除，术后应加放疗。放疗后易出现病理 性骨折。
脊柱血管瘤、不能切除或切除不彻底的骨巨细胞瘤有放疗 的指征并有好的疗效。不能切除或拒绝截肢的骨肉瘤、切除 不彻底的骶部脊索瘤，高能X线照射45～60Gy能控制发展，缓解 症状。对骨肉瘤的肺转移，全肺照射20Gy/2周，肺转移瘤可减 少或缩小，增加切除机会，与单纯化疗或化疗加放疗组无差 别，并且避免了化疗反应(EORTC1978～1983研究组)。
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三、外科手术治疗
骨肿瘤外科治疗目前已结合了骨关节外科、显微外科、胸 腹外科以及血管神经外科的方法和技术，在新辅助化疗的条件 下，有选择的做带瘤骨段切除和修复重建手术。Enneking(1983)， Simon及Springfield(1998)先后出版肌骨肿瘤外科专著，详细介绍了 原则与手术细节。
Campanacci(1996)指出肢体骨肉瘤现阶段约85%可保肢，10%需 截肢，5%可做旋转成形手术(股骨及胫骨近端病变)。修复重 建外科的发展主要有下列几个方面。
1.人工假体置换:包括股骨、肱骨全骨置换。膝部置换最多 ,磨损、松动、感染是主要并发症。胫骨上端假体,常因软组织 覆盖不足或坏死而失败。带蒂或游离肌皮瓣移植(如腓肠肌皮 瓣)是防止胫骨上端假体重建术后深部感染的最佳手段。
假体有定制式、可调式(为儿童应用，可定期调节长度)和 组合式(翻修时只更换某一部件)。Chao(赵以
，1973，1989)倡导 假体异体骨复合重建，增加骨干长度以提高假体稳定性，并提 供肌肉附着面。现已较广泛使用于股骨上段。
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2.植骨:异体骨仍在使用，但免疫性吸收排异、术后化疗时 愈合力低或骨折、关节软骨萎缩等问题，尚未解决。
Capanna等(1997)报告128例移植带血管腓骨，大部分为重建，29 例为抢救原植入的异体骨。其中78例结合异体骨，50例单纯移 植。结合异体骨者8%不愈合，但翻修时加自体骨均愈合。这 是一项重要进展。
3.骨转运(bone transport)即局部自体骨移植，Ilizarov1992年介绍 ，Lammens及Farby同年采用。以胫骨上端肿瘤为例，切除后自骨 干截相应长度骨段修复缺损,然后从残留骨干再截一骨段，并 按骨延长法穿针，用骨延长架固定,以1mm/d速度延长，直至与 转运后的截骨段骨干愈合。Yokogawa(1997)认为保肢治疗中,矫正肢 体短缩，骨延长法比可调式假体好。
4.功能性游离移植肌皮瓣。广泛切除肢体肿瘤常造成肌肉 神经(以及血管)缺损。日本Thasa(1997)报告25例游离肌皮瓣移植。 背阔肌20例，股部肌肉5例，23例同时吻合神经。10例为屈膝， 8例为伸膝，24例移植成功,22例肌电恢复并能收缩。除髋及大腿 外，肌力达4～5级。
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5.旋转成形术。股骨中下段(以及上段)肿瘤节段切除后， 小腿旋转180°代替大腿，踝关节代替膝关节，术后装配小腿假 肢。Salzer(1974)首次采用成功，徐万鹏(1979)在国内做了首例。Winkelmann(1983)首先用于股骨上段肿瘤，随后系统的发展这一手术 治疗方法。
四、局部热疗及免疫治疗
80年代初期,解放军总医院及第四军医大学唐都医院开展了 局部热疗加手术切除治疗骨肉瘤，初步肯定了这一疗法的可 行性及有效性；探寻到热疗的适当温度及时限参数，设计并完 善了热疗装置；通过临床观察和动物实验发现局部热疗后机 体免疫功能增强，瘤体缩小，肺转移率降低，现正在总结经验 。
作为免疫治疗，对晚期骨肉瘤尝试过输入对黑色素瘤及肾 癌有效应的细胞因子激活的杀伤淋巴细胞(LAK)或肿瘤浸润淋 巴细胞(TIL)，无明显效果。最近姜文学等研究了骨肉瘤特 异性细胞毒T淋巴细胞(OSS-CTL)的诱导及其抗肿瘤特性，发 现OSS-CTL明显抑制裸鼠皮下骨肉瘤的生长。骨肉瘤的免疫治疗 是重要研究课题，但距离临床应用还有相当的路程。本节资 料可参阅《中华骨科杂志》2000年第20卷第1期骨肉瘤专题论著。
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参考文献
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6，Simon MA,Springfield D. Surgery for bone and soft- tissue tumors. 1st ed. Philadelphia: Lippincott- Raven
Publishers,1998. 21- 48.
(收稿日期:1999-05-05), http://www.100md.com
单位：北京大学人民医院 100044
关键词：
中华骨科杂志00zk01
癌症历史悠久，3500年前埃及人即提出要按部位、外观、 临床行为分类，至今仍可供参考。
癌症、类风湿性关节炎、艾滋病，公认是难治之症。1990年 世界卫生组织报告，心脏病、中风和癌症是各国导致人口死 亡的三个主要疾病。恶性骨与软组织肿瘤的发生率虽远比胃、 肝、直肠、乳腺、宫颈等癌症低，但其危害性和诊治的难度 是显而易见的。本世纪50年代前后出现了化疗，更新了骨肿瘤 的治疗，同时又为保肢外科发展创造了条件。近30年来，由于 影像学、细胞分子生物学及科技的发展，不仅使骨肿瘤的识别 、诊断有大跨度的进步，而且开扩了骨肿瘤发生学的视野。
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本文联系临床实际，结合诊断治疗，扼要介绍50年来有关 技术以及理论的进展，供同道参考。
骨肿瘤的诊断与患者的全面评估
骨肿瘤的诊断与患者的全面评估要坚持临床-影像-病理 (以及其他相关学科)相结合的原则。围绕每一病例，有关医生 要相互沟通，定期举行联合讨论，以确立诊断和治疗方案。要 认真采集病史和进行体检。不同的年龄段有其好发的病变， 自发的肢体疼痛或与外伤(常是轻度)有联系的疼痛、步态的改 变、最近的感染史、体重减轻，均是重要信息。描述肿物的部 位、大小要准确，并测量长、宽、厚度，包括X线表现。痛与 压痛是炎症的表现，因此，感染有锐痛及强烈压痛，骨肿瘤能 引起周围软组织的反应性炎症，可有轻、中度疼痛及压痛。 但出现病理性骨折时即有剧痛。判断骨肿瘤的部位，要注意牵 涉痛(异位痛)，例如髋部病变引起的疼痛，常沿闭孔神经分支 牵涉到膝部，医生会误诊为膝部有病变，笔者写本文时，又 见到此种病例。对神经系统、关节运动、局部淋巴结都应该循 序检查。
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一、影像学诊断
(一)常规X线片
这是影像诊断的基础，用以分析四个问题(Enneking，1983):(1) 病变的部位，包括骺端、干骺端、骨干骨膜下、皮质内、骨髓 内；(2)破坏的形状，如地图形(即一处或多处相连边缘清晰的 骨破坏)、虫蛀样、渗透浸润(即皮质有无数极小透明区，中心 较多外围少)；(3)正常组织的反应带；(4)能否提供组织学及组 织发生学的参考资料。以骨质矿化状况为例，如钙化(软骨肉 瘤)、骨化(骨肉瘤)、磨砂玻璃样(纤维异常增殖)。X线平片在早 期诊断是有限度的，因为每单位体积骨质要有30%～40%破坏 才能显示出来，同时躯干(中轴)骨显像不如肢体骨。通常X线平 片不能发现的病变，核素扫描、CT、MRI能发现。
Mankin提出根据骨质破坏情况判断病变良、恶性的评估标准 (表1)。
表1 X线平片病变良、恶性评估标准
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X线表现
0分
1分(每项)
瘤体大小
小
大
边缘
存在
不清晰/无
骨皮质
完整
破坏
软组织肿块
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无
有
注:良性0～1分，侵袭性2分，恶性3～4分
骨肿瘤侵入骨膜下，能引起反应，表现为单纯、层(葱皮) 状、针状和袖套状(Codman三角)等反应。细长针状骨膜反应多见 于恶性病变，而短钝针状骨膜反应多见于良性者。Codman三角多 见于恶性及侵袭性病变。
骨外肿物压迫骨质，其缺损边缘平滑且常有硬化；而肿瘤 侵袭骨质，多产生不规则边缘。
原发骨肿瘤好发在同类正常细胞与组织最大活动性的部位 及年龄，如胫骨近端、股骨远端、肱骨近端的干骺端。起源于 结缔组织或骨髓细胞的肿瘤，可见于骨骼的任何部位。血源 性骨髓炎好发于干骺端是因为该部位有纡曲的血管襻。因此， 发生部位，无论是骺端、干骺端或骨干，是诊断的重要参数 。Johnson(1953)强调骨骼是有代谢梯度的器官，即骨干最低、骺 部较低、干骺端最高，此梯度与细胞的活动是相互联系的。
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大部分骨肿瘤发生在青春期发育高峰，幼儿的恶性骨肿瘤 多是神经母细胞瘤、Wilm肾瘤的转移瘤或白血病，10岁左右多为 Ewing肉瘤，其后为骨肉瘤，50岁以上多为转移瘤。
(二)计算机体层摄影(CT)
由于较X线平片有更高的分辨率和能展示横断面解剖两个特 点，CT对诊断骨骼病变，尤其是躯干骨极为有用。它能显示骨 皮质及骨小梁、骨肿瘤对软组织侵犯范围和软组织肿瘤，虽 然后者不如MRI准确。对比剂增强能判定骨肿瘤的血运和它与软 组织肿块及主要血管的关系。CT显示瘤内钙化比MRI好，特别 是躯干骨的结构及钙化。CT还能明确髓内侵犯的范围和骨肿瘤 对化疗的反应(Azouz等，1982),也能测定组织的密度。髓内密度的 减弱提示肿瘤的侵入或炎症。在有较复杂解剖的部位，如肩 、脊柱、骨盆、髋，能解决X线平片中影像重叠、看不清或不 能发现病变的问题。
CT的缺点是:(1)评估软组织或骨髓病变不如MRI；(2)除非采用 螺旋式CT，不能摄肢体纵轴像；(3)不能有效的扫描大的解剖区 域；(4)体层摄影会漏诊某些椎体压缩骨折。
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CT及MRI都能做三维重建，这一技术对骨外生的及关节周围 的骨病变检查特别有用。还可去除部分结构，使某一特殊部分清楚显像 ，也可在任何平面上进行体层摄影，对手术方案常有决定性 意义。螺旋式CT最适于二维或三维重建并在对比剂强化的高峰 时获得大量数据(Fishman等，1993)。
(三)动脉造影
动脉造影用以确定血管的型式，明确需要切除及修复的血 管，及其与肿瘤的关系和肿瘤的范围；也能有助于选择病理活 检的部位(Yaghamai，1977)和动脉化疗或栓塞治疗的动脉；评估化 疗效果，因为化疗后肿瘤的血运有不同程度的减少(Kupman等， 1986)。目前，儿童骨肿瘤患者中，大部分动脉造影被MRI取代。
(四)核磁共振成像(MRI)
MRI是评估脊柱、骨髓及软组织肿瘤的首选方法，其不足之 处是缺乏特异性和对钙化的相对不敏感。MRI有多种技术和脉 冲序列(pulse sequence)可供选择，但各有其优缺点(Greenfield及Arrin gton，1995)。临床用三种不同脉冲序列，即:可自旋回波(spinecho ,SE)、梯度回波(gradient echo,GRE)及反转回复(inversion recovery)。其 信号强度决定于质子(proton)密度(质子数量)、固有的组织弛豫 时间(T1及T2或T2*)和血流。依赖于脉冲序列及所选择的参数 ，MRI的组织信号强度能反映原有的质子密度和T1或T2弛豫时间 。其成像可分为质子密度加权(PDW)、T1加权(T1W)或T2加权(T2W) 。核磁共振血管造影需要选择充分扩增血流信号的脉冲序列 和参数，显示的是血流而不反映血管壁的轮廓。SE技术开始用 90°射频脉冲，继以180°再聚焦脉冲以产生信号回波，整个序 列的成像周期重复时间称为TR，产生回波时间称为TE。SE技术调 节TR及TE，为肌肉骨骼产生最强的T1加权或T2加权像。SE成像中 ，组织对比决定于T1及T2弛豫时间和所用的TR和TE。
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SE的T1加权像有极好的信号声(signal to noise)比及分辨率，对 骨髓改变很敏感，能很好的显示解剖细节及软组织对比。SE的 T2加权像信号声比低，但对软组织细胞病理、液体集聚、水 肿十分敏感。
质子密度加权(PDW)成像能显示解剖细节和组织对比，对发 现骨浸润性病变及评估软组织有帮助，但对骨髓病变不敏感。 SE的脉冲序列毫秒定时如下:
TR TE
T1W <700 <35短TR/短TE
PDW >1000 <35长TR/短TE
T2W >2000 >70长TR/长TE
梯度回波(GRE)脉冲序列采用部分的(partial)偏转(flip)角(即<90°)与磁梯度再聚焦回波产生T1及T2对比，骨骼主要用T2*WGR E扫描。虽然此技术提供好的T2W像及分辨，并且扫描时间短， 但易有假象。然而，GRE是唯一能做三维扫描和体积测定的MRI技 术。其毫秒定时如下:
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偏转(flip)角度 TR TE
T1W 90° 200～350 <15
PDW 30°～60° 20～50 <15
T2W <20° 200～350 20～50
短T反转回复(inversionrecovery)是重要骨肌成像技术，消除脂 肪信号和抑制骨髓信号，增强T1、T2效果，对骨髓病变十分 敏感(Stark及Bradley，1992)。
在T1W、PDW及T2W影像上，不同的组织有不同信号特点:T1W影 像中，脂肪、蛋白质含量高的液体、亚急性出血信号强，但 其它组织信号中等或弱。
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T2W影像中，大部分细胞病理改变及液体信号强，脂肪信号 弱。骨皮质、密厚的钙化及纤维组织、膝半月板、韧带、肌 腱、空气在所有的影像上信号低弱。骨髓有五种信号强度。
骨髓种类 脂肪(%) T1W像 T2W像
红骨髓 40 中等低 中度
黄骨髓 80 亮 暗
瘤组织代替 近0 暗 亮
放射后 近100 很亮 暗
骨硬化 近0 暗 暗
多平面成像是MRI的突出优点，只有螺旋式CT在一定程度上 能与之相比，它在冠状面及矢状面的长轴成像能测定病变部位 、范围和跳跃病灶。Mark(1997)根据MRI、术中冰冻切片、病理切 片、随诊3年的病例证明MRI能判断恶性骨肿瘤髓内范围和截除 平面(并考虑省去术中冰冻切片)。MRI的横断面成像能明确肿瘤 、骨、软组织、神经血管束的解剖关系，骨皮质破坏类型和 骨膜新骨形成，其突出缺点是不能准确的显示钙化的量及类型 (Gillespy等，1988)。
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髓内范围最好用冠状或矢状面T1W显示，而软组织侵犯用横 T2W显示。骨肿瘤易与正常肌肉分界，因为肌肉有中等信号强度 。在膝关节,MRI评估肿瘤对十字韧带的侵犯比评估滑膜囊内病 变更准确(Schima等，1994)。
(五)超声检查:超声检查是可多次重复的非介入性方法，它 能有效地确定软组织肿瘤(实体性或囊性)、原发骨肿瘤的骨外 软组织肿块、骨膜反应骨及肿瘤与血管的关系。增加多普勒(D oppler)一些装置，还可测定肿瘤的血流及化疗后血流减少的程 度。
(六)转移病变的诊断
1.放射闪烁成像(核素扫描)：本法是扫描骨转移瘤及多发 骨肿瘤的首选方法，特别是早期X线平片不能发现的病灶(Hooper 等，1990)。它很敏感，能显示骨折、肿瘤和炎症，但特异性差 ，边缘不清晰。因此，它的诊断能力有限度，必须结合其他 检查所见。骨病变吸收核素基于两个因素，即骨对病变的反应 和修复。如无反应或修复即无吸收。核素吸收可与正常骨相 同或低于正常骨，后者称为“冷点(灶)”，如原发骨淋巴瘤、 白血病骨转移灶、Langerhans组织细胞增生、多发性骨髓瘤、退 行发育性肿瘤的骨转移(Greenfield，1990)。
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骨扫描可用以评估化疗效果(Erlemann等，1990)，在系列扫描中正性反应表现为核素吸收减少 。然而，偶尔骨肿瘤坏死后，修复过程活跃吸收增多，可以误 诊为反应不良，称为突发现象(flare phenonmenon)。
核素扫描呈三相:(1)动脉相，注射核素后即显像；(2)静脉相 ，注射后1～2min显像；(3)迟延相，提示注射后2～3h骨吸收核 素情况。
核素扫描主要为两个目的:(1)发现肺部有无骨性或骨化转移 瘤，(2)化疗的随诊。然而，核素吸收的类型不代表肿瘤范围 ，因其有“假的”延伸反应，后者可因骨髓充血、髓内或骨膜 反应。核素也可存在于滑膜液内。溶骨性骨肉瘤可出现冷点( Rossleigh等，1987)。有时活跃吸收区中出现冷点，这是由于该点 的血供中断。肢体骨肿瘤以远的关节可有吸收增高，这是继发 的废用性骨质疏松引起的。
2.胸部X线平片及CT检查：中、高度恶性骨肿瘤均能转移至肺部。X线平片能发现直径1cm的 病变和肺解剖及功能状态。CT能显示小至2mm的病变，是评 估侵袭性骨肿瘤不可缺少的检查方法(Leston等，1996)。
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二、临床化验
外周血液及免疫学化验对骨肿瘤的诊断价值有限。然而， 血沉可帮助鉴别感染与肿瘤，因前者血沉升高，后者多为正常 。必须注意，Ewing肉瘤、白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症， 血沉也可升高。
血清碱性磷酸酶(ALP)在半数的骨肉瘤患者中升高(Simon及Finn ，1993)，正常儿童生长发育期也可升高。因此，评估时要加以 分析。郭卫及Healey(1997)分析48例骨肉瘤碱性磷酸酶(ALP)、 骨钙素(osteocalcin,Oc)、骨结合素(osteonectin,On)的瘤组织mRNA表达 和血清含量，发现瘤组织ALP高表达与血清值平行。ALP高表达的 肿瘤更多的有转移。低ALP高Oc的多为成熟的成骨型骨肉瘤， 预后较好。Ewing肉瘤不表达ALP及Oc，因而它们是与小圆细胞型 骨肉瘤相鉴别的良好标记物。骨结合素存在于各种成骨性骨肉 瘤、其他肿瘤及正常血细胞中，所以不是骨肉瘤的可靠标记 物。
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三、病理检查
病理检查的标本包括活体组织标本和手术标本，在骨肿瘤 学教材和医学期刊中反复强调活体组织标本采取的重要性，必 须由经治医生进行。
(一)活体组织检查
1.针吸法，针径0.6～0.8mm，Akerman等(1985)及White等(1988)报告 确诊率可达80%～90%。
2.Tru-cut(Baxter公司)套针采取法，此针包括14号针管，针芯 末端有缺口，抽出时可获取标本。Ball等(1990)报告成功率及诊 断率达96%，但Peabody及Simon(1996)报告确诊率为84%，13%不能确 诊，3%不能区分良、恶性。
3.环钻法(Craig，1956)，现已为针吸法代替。
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针吸活体组织检查优点明显，但标本体积小、量少，也限 制它的采用。很多分化不良的胚胎性肿瘤，诊断需要做免疫组 化、免疫电镜、细胞遗传学、分子生物学检查，针吸标本达 不到要求。所以有些教学医院、研究机构，如Sloan-Kettering癌 症中心常规用切开活检。有些局部有恶性改变的肿瘤，针吸法 会漏取恶性部分而导致误诊，梭形细胞肉瘤细胞排列紧密， 有时难以吸出。
(二)骨肿瘤病理诊断的几个基本问题和一些进展:关于骨肿 瘤的病理诊断，本增刊中另有专论，本文仅就几个基本问题和 一些进展作一简介。
1.病理组织学诊断要分析下列问题:(1)区分正常、反应性及 瘤组织；(2)观察细胞的亲合状态，粘聚的如上皮细胞肿瘤，非 粘聚的有淋巴瘤；(3)分析肿瘤细胞核特点以区分良、恶性；( 4)分析不同组织，观察肿瘤的行为与性质，如骨样组织、软骨 样组织、梭形纤维细胞、血管、脂肪、上皮细胞以区分相应组 织的良、恶性肿瘤，细胞无区分并均匀分布的有Ewing肉瘤、淋 巴肉瘤。多向分化的有骨肉瘤、滑膜肉瘤。判断恶性度要根 据细胞构成、坏死范围、10个高倍镜视野中核有丝分裂数目和 核异型性。
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2.免疫过氧化物酶(immunoperoxidase)技术:通过单克隆或多克隆抗体与此酶结合可染出肿瘤细胞产物，而识别细胞类型。染色是成组的进行，因为一个肿 瘤并非只有一个特异的标记物。
波形蛋白(vimentin)、细胞角蛋白(cytokeratin)、白细胞共同抗 原(leucocyte common antigen)，被用于区分间充质、上皮或造血组织起源的 肿瘤和判断它们在生长过程是否保存上述抗原。另一些染色有 助于细胞分类(表2)。
表2 免疫过氧化物酶技术测定的抗原
抗原
组织类型
波形蛋白
间充质
, 百拇医药 白细胞共同抗原
淋巴、单核、骨髓细胞
上皮膜抗原
上皮
结合蛋白(Desmin)
上皮
肌动蛋白(Actin)
肌肉
S-100蛋白
肌肉
神经元特异烯醇化酶
神经、脂肪、平滑肌
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CD 68
单核细胞、组织细胞
荆豆(Ulex Europaeus)
内皮
Ki 67
增殖抗原
3.电镜诊断:电镜能显示细胞间的关系，包括细胞间连接(或 缺少它们)，如上皮细胞多有桥粒连接、细胞相互交错的突起 、基底板，是发现细胞类型的线索。胞浆中的微管、神经分泌 颗粒、突触小泡提示神经母细胞瘤或神经上皮瘤。粗及细纤 维、Z带或肌球蛋白(myosin)/核糖复合物见于横纹肌肉瘤。Ewing肉 瘤有糖原颗粒。Birbeck颗粒(特殊包膜包围的杆状或网球拍状包 涵物，中心有线状纵纹)是诊断Langerhans组织细胞增多症的重要 依据。免疫金标记技术，用放射性金标记相关的抗体能将需 要测定的抗原或细胞产物定位于某一细胞器内。
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虽然骨、软骨、纤维细胞有其各自的超微结构，但相应的 肿瘤没有特异的诊断标准，需要结合光镜所见作出诊断。电镜 所见主要是细胞增殖活跃的表现，如核型大、核膜凹陷褶皱 ，核仁大、数量多等。
4.手术切除标本的病理学评估:现代医院病理科对骨肿瘤手 术切除标本有严格的处理评估常规。手术医生必须将标本标明 方向、边缘，并提出检查重点部分及边缘。大体标本照像后 切取病检组织块，其重要边缘要用墨水染色，然后固定。
骨肿瘤要在去除软组织后，摄普通像及X线片，按3～5mm间 距系列切骨块、摄像及X线片，然后固定，做组织学检查。化 疗患者要评估肿瘤细胞坏死率，病理科室应及时开展这项工作 ，以评价术前化疗效果。
5.细胞遗传学诊断:识别骨与软组织肿瘤(特别是分化不良的 肿瘤)的染色体异常，能帮助或证实诊断，如腺泡型横纹肌肉 瘤有2号、13号染色体特异易位。Ewing肉瘤及原始神经外胚瘤均 有11及22号染色体的易位。因此，这两种肿瘤可能在组织发生学上是同源的(Turc-Carel，1988)。同时， 它们有共同的治疗方案。其它肿瘤的染色体亦呈异常表现(表3)。
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表3 肉瘤中染色体的变异
肿瘤
染色体变异
Ewing肉瘤
t(11;22)(q24;q12)
原始神经外胚瘤
t(11;22)(q24;q12)
横纹肌肉瘤(腺泡型)
t(2;13)(q37;q14)
横纹肌肉瘤(胚胎型)
11p杂合性缺失(Scrablr等1989)
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滑膜肉瘤
t(X;18)(p11.2;q11.2)
神经母细胞瘤
der(1)(p32;p36)
脂肪肉瘤(粘液性)
t(12;16)(q13;q11)
骨肉瘤
1、2、6、12、17、结构性重组
(Ozisik 等1994
软骨肉瘤
1p重组(Ozisik等1994)
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6.DNA指数:DNA指数是一组细胞DNA平均含量与正常细胞相比较 的数值。正常二倍体细胞的DNA指数是1。高于或低于1表示组织 中DNA含量异常，常称为DNA非整倍体(aneuploidy),与核型分析观察 的染色体数非整倍体有所区别。DNA非整倍体性不等于肿瘤的恶 性，因为良性肿瘤也有染色体的异常(Mandahl等，1993)。
DNA非整倍体更多见于高度恶性肿瘤(Zalupski等，1993)，并是 预测转移危险度的独立因素(Bauer,Kreicberg等，1991)。然而，横 纹肌肉瘤和神经母细胞则例外，高倍体肿瘤比二倍体的对化疗 反应好(Look等，1984及Shapiro等，1991)。
7.分子生物学检查:肿瘤的发生涉及许多途径(表4)。有些肿 瘤是由于抑癌基因的缺失，最为人知的是p53和Rb(视网膜母细 胞瘤)基因，它们两个有功能的等位基因的缺失或突变导致细 胞无限制地增殖。p53基因突变能在细胞内以及细胞间产生异常 蛋白，能用免疫组织化学方法测出。肿瘤的另一发生机制是 癌基因的激活而促进细胞增生，如ras基因家族。
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表4 骨与软组织肿瘤的基因异常
基因异常
染色体定位
肿瘤种类
I抑癌基因缺失(p53)
17p
恶性组织纤维瘤(MFH)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、Ewing肉瘤、血管肉瘤
Rb(视网膜母细胞胞瘤基因)
13p14
视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、血管外皮细胞瘤、MFH、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤
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NFI(神经纤维
瘤病Ⅰ型基因)
17p11.2
神经纤维肉瘤
APS(大肠腺瘤息肉病基因)
5p22
硬纤维瘤
Ⅱ癌基因激活突变
H-ras
11p15
MFH、胚胎型横纹肌肉瘤
Ki-ras
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12
血管肉瘤
Ⅲ基因扩增
Gli神经胶质瘤基因L
12q
脂肪肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤
CHOP
12q
血管外皮细胞瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤
SAS(肉瘤扩增序列)
12q
同上及MFH
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CDK4(cyclin-dependent kinase)
12q
横纹肌肉瘤、骨肉瘤
MDM2(鼠双微体)
12q
骨肉瘤
n-mye
2p
神经母细胞瘤
c-mye
8q24
软骨肉瘤、MFH、滑膜肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤
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Ⅳ融合蛋白
TlS-CHOP、FUS、CHOP
t(12.16)
粘液性脂肪肉瘤
EWS-FL-1
t(11.22)
Ewing肉瘤
PAX3 FKHR，PAX3 ALV
t(2.13)
腺泡型横纹肌肉瘤
有些肿瘤有能扩增的基因，神经母细胞瘤n-myc基因扩增提 示预后不佳。有几种肿瘤有基因扩增，都位于12号染色体的短 臂上(表4)。
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肿瘤融合蛋白在染色体相应的易位断点处被发现，它使断 点两端的基因相融合。
多药物耐药基因和多药物耐药相关蛋白基因也被发现(Abe等 ，1994及Billson等，1994)，表达上述基因的肿瘤应早日改用其他 治疗方式。
外科分期
在临床评估、活体病理检查的基础上，治疗之前进行骨与 软组织肿瘤的外科分期。
外科分期系统是Enneking于1980年正式提出的，后为美国骨肌 肿瘤学会所接受。分期系统的目的在于:(1)按肿瘤局部复发、 远处转移的危险性分出层次级别；(2)将肿瘤分期与手术指征及 辅助治疗联系起来；(3)提供一种按分期比较不同的手术治疗 或非手术治疗效果的方法。这一系统反映出肿瘤生物学行为及 侵袭性程度，它结合临床、影像及组织学分级，解剖间室部 位和有无远处转移进行分期。根据分期制定手术计划。这是骨 肿瘤诊治重要进展之一。表5及表6概括了分期及手术治疗的内 容(Wolf及Enneking，1996)。
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骨与软组织肿瘤治疗的进展
70年代以前，肢体原发恶性骨与软组织肿瘤的治疗以截肢 为主，也有局部切除保留肢体的尝试，如Halsted提出大块切除 的方法，但复发率高达50%，术后辅以局部放疗，也无明显效 果，5年生存率低于20%。事实证明，患者在初诊时，可有全 身播散，骨肉瘤及Ewing肉瘤常有肺转移，单纯外科治疗的骨肉 瘤患者80%死于该病因(Velez-Yanguas及Warrier，1996)，Ewing肉瘤初 诊时有肺转移者为20%～40%(Cannon，1997)。单纯的外科治疗，虽可短 期控制局部病灶，但不能解决远隔转移的问题。二次大战中为 准备化学战争，合成烷化剂氮芥，Lindskog(1942)将它用于治疗恶 性淋巴瘤，首次取得短暂缓解的疗效。1947年发现叶酸能恶化 白血病，由此出现了抗叶酸药物，1948年甲氨喋呤开始用于治 疗白血病。60年代肿瘤化疗有了新进展，使骨肿瘤在外科治疗 及放疗之外又有了化疗的手段。80年代在大剂量联合化疗的基 础上，开展肢体恶性骨肿瘤节段切除保留肢体的外科疗法。Simon(1991)总结保肢治疗文献资料，保肢手术局部复发率为5%～ 10%，生存率及局部复发率与截肢者相同，故保肢手术是可行的。
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表5 良性骨与软组织肿瘤的分期与手术种类
分期
分级
部位
转移
控制肿瘤手术
1(静止)
G0
T0
M0
囊内切除
2(活跃)
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G0
T0
M0
边缘或囊内切除加有效辅助治疗
3(侵袭)
G0
T0-2
M0-1
广泛或边缘切除加有效辅助治疗
注:G包含临床、影像及病理参数的分级：G0良性，G1低恶度，G2高恶度；T0囊内，T1肿瘤及反应带在间室内，T2肿瘤扩散至间室外；M0无转移，M1有肺或骨远部转移
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表6 恶性骨与软组织肿瘤的分期与手术种类
分期
分级
部位
转移
控制肿瘤手术
ⅠA
G1
T1
M0
广泛切除
ⅠB
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G1
T2
M0
广泛切除或截肢(累及关节或神经血管束时)
ⅡA
G2
T1
M0
根治切除或广泛切除加有效辅助治疗
ⅡB
G2
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T2
M0
根治切除
ⅢA
G1-2
T1
M1
根治切除，开胸切除肺转移灶或姑息
ⅢB
G1-2
T2
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M1
同上
注:Ⅰ期为低恶度，Ⅱ期为高恶度，Ⅲ期为有转移；A为局限 在间室内，B侵袭至间室外
1981年在美国召开首次国际保肢学术讨论会，1993年在意大 利举行第七次讨论会并成立国际保肢学会。至此恶性骨肿瘤诊 治以及研究进入了一个新时代。最近的一些进展概述如下:
一、化疗
1972年Jaffe等报告大剂量甲氨喋呤加四氢叶酸解救(HDMTX-CF) 的疗效，同年Cortes报告阿霉素(ADM)治疗转移性骨肉瘤有效。70 年代另一重大化疗进展是术前化疗，随后发展为新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，因为以前的化疗是作为术后辅助治疗用的 。Rosen(1973)、Jaffe(1975)作了很多研究，从此化疗不单纯是为提 高患者生存率，减少局部复发和转移率，同时也是为提高保肢 率。70年代末发现顺铂(DDP)治疗骨肉瘤有效，还能动脉注射， 因此成为治疗骨肉瘤三大主要药物之一。
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Rosen进一步完善“新辅助化疗”概念，指出新辅助化疗， 并非[术前化疗+手术+术后化疗]的简单模式。它包含:经术前 化疗后，要注意疼痛的减轻，肿块缩小程度，影像学上是否 病灶边界变得清晰，骨硬化增多，新形成的肿瘤血管减少。他 的另一贡献是提出术前化疗后，将切除的肿瘤做病理分级。 化疗后肿瘤坏死率大于90%的患者，5年存活率可达80%～90% ，而坏死率小于90%者则低于60%。因此，发现后一种情况应 调整术后化疗方案。目前Rosen(1996)采用T20方案，包括HDMTX，异 环磷酰胺(IFOS)，ADM加或不加DDP，在74%病例中瘤细胞坏死率达 100%。
近年形成的化疗新概念如下:(1)多药联合化疗以控制处于细 胞周期中各期的瘤细胞，消灭局部或远隔微小瘤灶，并减少 耐药细胞的出现；(2)使用患者可耐受的最大剂量强度的化疗以 保证疗效。剂量强度(dose intensity)是疗程中单位时间内化疗药 物剂量，以mg.(m2)-1.周-1表示(Hryniuk，1988)；(3)新辅助 化疗(见上文)；(4)缓解化疗药物毒副作用；(5)耐药肿瘤的处理。
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骨与软组织肿瘤的化疗方案基本已规范化。Leinerman(1991)应 用三肽磷脂乙醇胺(muramyl tripeptide-phosphatidyl Ethanolamine,MTP-PE )治疗复发性骨肿瘤的初步疗效。MTP-PE是新的免疫调节剂，能 激活单核巨噬细胞系，杀伤瘤细胞。美国儿童癌症研究组的C CG7921化疗方案中正在试用。
正规化的化疗，其失败原因主要是多药耐药的产生，其机 制包括:(1)减少药物输入细胞；(2)增加药物的代谢和泵出细胞 ；(3)增加DNA的修复；(4)多药耐药(MDR-1)基因产物的过度表达(De Vita V Jr，1989)。上述机制与p-170类膜蛋白有关(Shen等，1986 )。逆转耐药是解决多药耐药的关键。异博定(Verapamil)是一种钙 离子通道阻滞剂，体外实验能逆转多药耐药，但由于其心肌 毒性限制了用量。Pilot(1994)、Miniero(1994)在化疗中加用此药治疗 骨肉瘤有较好的效果。
, http://www.100md.com 美思纳(MESNA)与异环磷酰胺合用能预防后者引起的出血性膀 胱炎。人粒细胞集落刺激因子能刺激中性粒细胞增生并恢复 其吞噬、产生过氧化物、趋化性及抗体依赖细胞毒性等功能， 对缓解化疗的中性粒细胞减少很有效(Souza等，1986)。化疗中 呕吐可由药物本身引起,和刺激呕吐中枢或第四脑室底部的化 学受体触发带引起。近年发现5-羟色胺(5HT3)及其受体起重要 作用(Biller及Sallan，1993)，5HT3的镇静性拮抗剂枢复宁(Zofran)是 良好的止吐剂。这些也是肿瘤化疗的重要进展。
附带提出意大利Baldini(1997)在国际保肢会议报告的Ewing肉瘤 治疗新设想。Ewing肉瘤家族(包括原始神经外胚层瘤)，有类胰 岛素生长因子受体介导的自分泌路(autocrzine circuit)并与此瘤发 生有关。苏拉明(suramine含萘酚尿素)能干扰上述受体与相应的 分泌结合。体内、体外实验证实能有效控制肿瘤生长。
以色列Meller(1997)在同一会议报告,应用高温隔离肢体灌注 重组肿瘤坏死因子(TNF-α)及马法蓝(melphalan)治疗30例高恶肢体 软组织肿瘤,11例反应良好，18例部分反应，29例能保肢。
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二、放射治疗
放疗的技术、方法近20余年来有下列进展:
1.应用高能射线(能量在4～25MV之间)治疗，穿透力强，放 射线诱发骨肿瘤的发生率远低于以前低能射线的0.03%。放疗剂量主要是吸收剂量，过去以拉德(rad)为单位， 1980年国际上改用戈瑞(Gray)为单位。1Gy=100rad，1cGy =1rad。
2.快中子放疗:杀伤作用高，对细胞含氧量依赖性低，对细 胞周期中不同时期细胞的放射敏感差别小。与X线放疗相比， 局部控制骨肉瘤可由20%提高到55%，软骨肉瘤由33%提高到49 %。国内已开始使用。
3.近距离照射:将放射源(192铱)直接插植在肿瘤组织内进行 治疗。对肢体软组织肿瘤取得良好疗效(Habrand等，1991)。
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Ewing肉瘤、骨淋巴瘤、软组织肉瘤对放疗敏感，放疗可作 为一线治疗或结合外科治疗及化疗。
关于Ewing肉瘤，曾有过对几个问题的争论:(1)外科治疗与放 疗效果孰优；(2)照射野局限于肿瘤部还是整个骨干；(3)术后是 否进行放疗。目前认为Ewing肉瘤20%位于骨盆，最难控制(Cannon，1997)。Delpine(1997)提出化疗6周手术切除比放疗、化疗好，手 术切除是决定性环节，放疗很难控制局部复发。Krajbich(1997)强 调手术达不到广泛切除，术后应加放疗。放疗后易出现病理 性骨折。
脊柱血管瘤、不能切除或切除不彻底的骨巨细胞瘤有放疗 的指征并有好的疗效。不能切除或拒绝截肢的骨肉瘤、切除 不彻底的骶部脊索瘤，高能X线照射45～60Gy能控制发展，缓解 症状。对骨肉瘤的肺转移，全肺照射20Gy/2周，肺转移瘤可减 少或缩小，增加切除机会，与单纯化疗或化疗加放疗组无差 别，并且避免了化疗反应(EORTC1978～1983研究组)。
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三、外科手术治疗
骨肿瘤外科治疗目前已结合了骨关节外科、显微外科、胸 腹外科以及血管神经外科的方法和技术，在新辅助化疗的条件 下，有选择的做带瘤骨段切除和修复重建手术。Enneking(1983)， Simon及Springfield(1998)先后出版肌骨肿瘤外科专著，详细介绍了 原则与手术细节。
Campanacci(1996)指出肢体骨肉瘤现阶段约85%可保肢，10%需 截肢，5%可做旋转成形手术(股骨及胫骨近端病变)。修复重 建外科的发展主要有下列几个方面。
1.人工假体置换:包括股骨、肱骨全骨置换。膝部置换最多 ,磨损、松动、感染是主要并发症。胫骨上端假体,常因软组织 覆盖不足或坏死而失败。带蒂或游离肌皮瓣移植(如腓肠肌皮 瓣)是防止胫骨上端假体重建术后深部感染的最佳手段。
假体有定制式、可调式(为儿童应用，可定期调节长度)和 组合式(翻修时只更换某一部件)。Chao(赵以
，1973，1989)倡导 假体异体骨复合重建，增加骨干长度以提高假体稳定性，并提 供肌肉附着面。现已较广泛使用于股骨上段。, 百拇医药
2.植骨:异体骨仍在使用，但免疫性吸收排异、术后化疗时 愈合力低或骨折、关节软骨萎缩等问题，尚未解决。
Capanna等(1997)报告128例移植带血管腓骨，大部分为重建，29 例为抢救原植入的异体骨。其中78例结合异体骨，50例单纯移 植。结合异体骨者8%不愈合，但翻修时加自体骨均愈合。这 是一项重要进展。
3.骨转运(bone transport)即局部自体骨移植，Ilizarov1992年介绍 ，Lammens及Farby同年采用。以胫骨上端肿瘤为例，切除后自骨 干截相应长度骨段修复缺损,然后从残留骨干再截一骨段，并 按骨延长法穿针，用骨延长架固定,以1mm/d速度延长，直至与 转运后的截骨段骨干愈合。Yokogawa(1997)认为保肢治疗中,矫正肢 体短缩，骨延长法比可调式假体好。
4.功能性游离移植肌皮瓣。广泛切除肢体肿瘤常造成肌肉 神经(以及血管)缺损。日本Thasa(1997)报告25例游离肌皮瓣移植。 背阔肌20例，股部肌肉5例，23例同时吻合神经。10例为屈膝， 8例为伸膝，24例移植成功,22例肌电恢复并能收缩。除髋及大腿 外，肌力达4～5级。
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5.旋转成形术。股骨中下段(以及上段)肿瘤节段切除后， 小腿旋转180°代替大腿，踝关节代替膝关节，术后装配小腿假 肢。Salzer(1974)首次采用成功，徐万鹏(1979)在国内做了首例。Winkelmann(1983)首先用于股骨上段肿瘤，随后系统的发展这一手术 治疗方法。
四、局部热疗及免疫治疗
80年代初期,解放军总医院及第四军医大学唐都医院开展了 局部热疗加手术切除治疗骨肉瘤，初步肯定了这一疗法的可 行性及有效性；探寻到热疗的适当温度及时限参数，设计并完 善了热疗装置；通过临床观察和动物实验发现局部热疗后机 体免疫功能增强，瘤体缩小，肺转移率降低，现正在总结经验 。
作为免疫治疗，对晚期骨肉瘤尝试过输入对黑色素瘤及肾 癌有效应的细胞因子激活的杀伤淋巴细胞(LAK)或肿瘤浸润淋 巴细胞(TIL)，无明显效果。最近姜文学等研究了骨肉瘤特 异性细胞毒T淋巴细胞(OSS-CTL)的诱导及其抗肿瘤特性，发 现OSS-CTL明显抑制裸鼠皮下骨肉瘤的生长。骨肉瘤的免疫治疗 是重要研究课题，但距离临床应用还有相当的路程。本节资 料可参阅《中华骨科杂志》2000年第20卷第1期骨肉瘤专题论著。
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(收稿日期:1999-05-05), http://www.100md.com