孤啡肽的研究进展
作者：米立国,魏英杰,丁金凤
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院,北京 100037
关键词：
孤啡肽的研究进展
要点：孤啡肽为新近发现的小肽，能特异结合阿片样受体，其生物学功能复杂，有药物作用价值。
文章编号：1006-2866(1999)04-0296-02; 中图分类号：R338;R54 文献标识码：A
MI liguo,WEI yingjie,DING jinfeng
(Cardivascular Institute and Fuwai Hospital,CAMS,Beijing)
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1995年Meunier[1]和Reinscheid[2]等几乎同时从脑组织中分离出一种新的由17个氨基酸组成的肽-称孤啡肽(OFQ)或痛敏肽，并证明孤啡肽特异性结合阿片受体样受体(opioid-like receptor 1 OLR1),为OLR1的内源性配体。由于孤啡肽前体的分子结构与阿片类前体，如强啡肽和脑啡肽原的前体分子有很高的同源性，而且OFQ分子小，有潜在的药用价值，所以一经发现就引起了人们的广泛关注，现就其分布、分子结构、基因的克隆定位以及生物学功能和药理作用等综述如下。
1 孤啡肽及其前体的分子结构
孤啡肽为17肽,其一级结构为: Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys
-Leu-Ala-Asn-Gln来自一较大前体分子，在孤啡肽前体分子中，C-末端序列存在一人和鼠高度保守区，包含28个氨基酸残基。孤啡肽编码序列的两侧各有一对碱性氨基酸残基 : Lys-Arg-典型的蛋白水解酶酶切单元(motif)。此外在孤啡肽前体分子中尚存在另外两个潜在的酶切单元，其一位于孤啡肽编码序列的上游，为: Arg-Arg 或Lys-Arg，另一位于下游，为: Arg-Arg-Arg[3，4]。从而预示孤啡肽前体分子可通过不同酶切位点的选择性酶切产生多种多肽分子，并有实验证明，孤啡肽前体分子经选择性酶切可产生具有另一种生物活性的肽-痛稳肽(Nocistatin)，并从牛的脑组织中提取出了内源性痛稳肽[5]。痛稳肽具有阻断OFQ诱发的痛敏效应和减弱前列腺素E2所引发的痛感等作用。
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孤啡肽的一级结构与体内阿片肽的一级结构之间有三个共同的氨基酸序列单元,第一，孤啡肽的N-端四肽(Phe-Gly-Gly-Phe)与典型的阿片肽如强啡肽、内啡肽和亮氨酸脑啡肽的N-端四肽(Tyr-Gly-Gly-Phe)基本相同；第二，孤啡肽C-末端的两个氨基酸残基(Asn-Gln)与强啡肽A相同；第三，孤啡肽C-末端的重复序列(Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala)与内啡肽C-端重复序列(Lys-Ans-Ala-X-X-Lys-Asn-Ala)相似[1]。然而孤啡肽结合及激活其受体的功能结构域与阿片肽不同，如：将强啡肽C-末端11个氨基酸残基依据孤啡肽的序列置换后，强啡肽与其受体结合的亲和力无明显改变，相反将孤啡肽C-末端6个氨基酸残基依据强啡肽的序列置换后，孤啡肽与其受体的亲合力明显减弱。孤啡肽分子中Phe1被Tyr置换或其本身的构象改变均不引起孤啡肽的生物学功能变化。但是，孤啡肽N-端第2～5个氨基酸残基的结构和构象的任何改变均会引起孤啡肽结合和激活受体的能力降低，乃至缺失。此点与阿片肽相似。孤啡肽分子中的碱性氨基酸残基如Arg8,Arg12 和 Lys9,Lys13对孤啡肽保持其活性至关重要，如将OFQ(1-13)-NH2中的上述碱性氨基酸残基置换成Ala，便导致其功能丧失。OFQ(1-13)-NH2具有与孤啡肽同样的功能活性，但是 似乎只有完整的孤啡肽分子才具有明显的选择性结合ORL1的功能[1，6]。
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2 孤啡肽的基因克隆及定位
Meunier[1]和Hothacker[3] 依据孤啡肽两端的氨基酸序列设计相应 的引物，进行PCR，以PCR产物为探针筛选大鼠脑的cDNA文库，经亚克隆、测序，分别得到大鼠孤啡肽前体的部分和全长cDNA序列。用大鼠孤啡肽前体cDNA序列与GenBank 中人的EST数据库对比，筛选出3个与大鼠孤啡肽前体cDNA同源 的EST ，依据EST设计引物，经PCR、测序得到人孤啡肽前体的 全长cDNA。Houtani[7]等用类似的方法得到了小鼠孤啡肽前体cDNA的全长。Mollereau等[4]用大鼠孤啡肽部分cDNA克隆[1]和依据人的EST(GenBank accession no.19874含孤啡肽 5'-端编码区)合成的寡核苷酸为探针，筛选人的基因文库，将所得克隆酶切、亚克隆、测序分析发现，人的孤啡肽前体基因至少含有4个外显子。外显子I 包含5'-端全部非编码序列，外显子Ⅱ,Ⅲ位于同一开放阅读框架内，外显子Ⅳ含有3'-端非编码区的大部分序列。大鼠和小鼠的孤啡肽基因结构与人的类似。此外孤啡肽前体基因和体内阿片肽前体基因的构成和结构特点非常相似，提示它们属于同一基因家族。经RH谱(Gene Bridge 4 Radiation Hybrid Panel)进行定位分析，发现人孤啡肽基因位于第8号染色体短臂8P21区。
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3 孤啡肽的组织分布
自孤啡肽从脑组织中被分离后，人们先后对人、大鼠、小鼠等[3,4,7]进行了孤啡肽组织分布的研究。结果发现，在脑、脊髓和部分外周组织中均发现了孤啡肽的表达。Houtani等[7]用原位杂交法对小鼠脑组织进行了较详细的研究，发现：(1)感觉传导通路中的神经元中孤啡肽的表达量较高，如和浅感觉有关的中脑水管周围灰质、脊髓后角(Ⅰ-Ⅲ板层)和三叉神经脊束核的尾部,以及与听觉传导有关的上橄榄核和外侧丘系核中孤啡肽的表达量最高，此外与视觉有关的外侧膝状体、与嗅觉有关的外侧嗅束核均有较高的孤啡肽表达，但在上丘核和嗅球中表达量较低;(2)在大脑皮质、下丘脑、纹状体和黑质中有较高的表达;(3)边缘系统如海马、齿状回、杏仁体中孤啡肽的表达量较低，但Nothacker等[3]在大鼠杏仁体中测到了较高的孤啡肽表达;(4)尾状核中孤啡肽的表达量极低，而垂体中未见孤啡肽表达。此外Dun[8],Kummer[9]发现在大鼠脊髓的内脏神经核和豚鼠椎前神经节有孤啡肽免疫阳性神经纤维投射。上述结果提示孤啡肽在神经系统可能有广泛的生理学功能，特别是在浅感觉和听觉的传导和调节，以及内脏活动的调节中发挥较重要的作用。
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在外周组织如血管壁、培养的血管平滑肌细胞、心房内皮细胞、卵巢、脾、外周血白细胞、胎儿肾等也有较高表达[3,4]，而且卒中型自发性高血压大鼠(SHRsp)大鼠血管平滑肌细胞中孤啡肽的表达量高于京都威斯特大鼠(WKY)。从而提示孤啡肽可能在心血管系统、女性生殖系统、免疫系统中也发挥一定的生物学功能，甚至在高血压的形成机制中也发挥重要作用。 在小鼠胚胎发育过程中，第8天胚胎的脑组织中孤啡肽开始表达，第17天其表达量明显升高，其它组织中未见孤啡肽表达[10]。可见孤啡肽在小鼠胚胎的神经系统发育中可能也发挥一定的生物学功能。
4 孤啡肽的生物学功能和药理学作用
尽管孤啡肽及其受体OLR1分别与阿片类及其受体分子的一级结构相似,但是孤啡肽的生物学功能与阿片类存在很大差别。
神经系统：脑室内 注入孤啡肽可引起痛敏效应，加强大鼠福尔马林实验的痛反应,甚至可以对抗内源性阿片系统介导的应急镇痛，对抗吗啡和电针镇痛[1,2,12,13，14]，此外，在连续注射吗啡的大鼠脑内，孤啡肽的合成和释放增加[15]，ORL1 基因被敲除的小鼠对吗啡的耐受性部分丢失[16]，表明孤啡肽在机体对吗啡产生耐受性过程中可能起重要作用。脊髓蛛网膜下腔内 注入孤啡肽却产生两种不同的痛觉效应：其一，在大鼠和小鼠,对无害皮肤刺激产生异常疼痛，对有害热刺激产生痛敏反应，此反应可被前列腺素D2阻断[16，17]；其二，增强吗啡和电针镇痛效应[12]。在大鼠福尔马林实验中减弱痛反应，产生镇痛效应，这种镇痛效应不能被阿片类受体阻断剂纳洛酮所阻断,提示此镇痛效应可能经激活非纳络酮非敏感受体而实现[17],但在热板实验中无此效应。也有实验表明脊髓蛛网膜下腔内 注入孤啡肽对抗电针镇痛效应[13]。在不同实验室,给大鼠脊髓蛛网膜下腔内注入孤啡肽,测得的对针刺镇痛效应的影响结果不同,谁是谁非尚需进一步实验证实。从上述可见孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对吗啡产生耐受等方面起重要作用，但作用机制尚不明确，需进一步研究。
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ORL1 基因被敲除的小鼠对空间定位的注意力增强，因此也提示孤啡肽或ORL1在机体对空间定位的调节中起作用[18]，此外，在适当的爆破损伤后ORL1基因敲除的小鼠不能充分恢复其听力，但在同样情况下正常小鼠却能充分恢复其听力[19]，说明孤啡肽可能参与听力系统的调节。孤啡肽还可以作为抗焦虑药物降低动物对紧张的反应性[20]。
心血管系统：脑室内注射(icv)或静脉内注射(iv)孤啡肽产生与内源性吗啡(endomorphin 1 and 2)和脑啡肽相似效应，引起鼠的心率、平均动脉压和尿中钠的含量明显降低，但尿量增加，降压效应在1～30 nmol/kg(iv)之间呈剂量依赖性，降压效率较蛋氨酸-脑啡肽和DEA/NO高10倍，比肾上腺髓质激素(ADM)低10倍[21,22，23],注射纳络酮可阻断内源吗啡和蛋氨酸-脑啡肽的降压作用，但对孤啡肽的降压作用无效。孤啡肽对处于高血压状态下的大鼠，降压效应更明显，静脉注入同样剂量的孤啡肽(0.5 mg/kg)，SHRsp的平均动脉压明显降低，但正常血压的Wistar大鼠的动脉压则无改变[24]; 给用氯醛糖/乌拉坦麻醉大鼠的延髓腹外侧的嘴侧,注入孤啡肽(10 nmol)，预先在相同位点注入同型半胱氨酸引发典型的增压效应大鼠的动脉血压降低32%，心率降低15%，正常血压大鼠的血压和心率变化则不明显。注射孤啡肽特异拮抗剂[Phelpsi(CH2-NH)Gly]NC(1-13)NH210 nmol后，再注射孤啡肽，大鼠则不出现血压和心率降低反应。预先注射纳络酮则不能阻断孤啡肽的降低血压和降低心率效应,但可阻断蛋氨酸-脑啡肽降低血压和心率的效应，提示孤啡肽是经和其受体OLR1结合而发挥作用的,其作用机制可能是通过抑制延髓腹外侧的嘴侧与心血管活动相关的中枢，进而通过抑制支配心脏的交感神经，激活副交感神经而实现的[25，26，27]。生理状态下孤啡肽神经元可能处于非活动状态，但孤啡肽神经元在何种情况下被激活? 孤啡肽与OLR1结合后，如何把信号传至细胞内而发挥作用等尚不明确，还需研究。还有实验表明，孤啡肽可强烈抑制离体的催产素和加压素超敏感神经元的活动[28]。此外，孤啡肽对某些器官的血管有局部扩张作用，如将孤啡肽注入麻醉猫的阴茎海绵体内可引起勃起反应，其效力小于血管活性肠多肽(VIP)和ADM但大于DEA/NO，但孤啡肽起效快，效力持续时间长，可作为治疗阳痿的药物[29]。
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对免疫系统，孤啡肽可抑制鼠脾的NK细胞的活动，说明孤啡肽对免疫抑制起一定的作用[30]。此外,孤啡肽还具有抑制支气管、回肠、输精管等器官的平滑肌收缩的功能[31，32]。
从上述初步研究可见，孤啡肽虽与阿片类分子的一级结构有很高的同源性，属同一基因家族，但其分布更为广泛，生物学功能更复杂，尚有若干问题需深入研究。
*:现在河北医科大学解剖学教研室
REFERENCES
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收稿日期：1998-10-25, 百拇医药
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院,北京 100037
关键词：
孤啡肽的研究进展
要点：孤啡肽为新近发现的小肽，能特异结合阿片样受体，其生物学功能复杂，有药物作用价值。
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1995年Meunier[1]和Reinscheid[2]等几乎同时从脑组织中分离出一种新的由17个氨基酸组成的肽-称孤啡肽(OFQ)或痛敏肽，并证明孤啡肽特异性结合阿片受体样受体(opioid-like receptor 1 OLR1),为OLR1的内源性配体。由于孤啡肽前体的分子结构与阿片类前体，如强啡肽和脑啡肽原的前体分子有很高的同源性，而且OFQ分子小，有潜在的药用价值，所以一经发现就引起了人们的广泛关注，现就其分布、分子结构、基因的克隆定位以及生物学功能和药理作用等综述如下。
1 孤啡肽及其前体的分子结构
孤啡肽为17肽,其一级结构为: Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys
-Leu-Ala-Asn-Gln来自一较大前体分子，在孤啡肽前体分子中，C-末端序列存在一人和鼠高度保守区，包含28个氨基酸残基。孤啡肽编码序列的两侧各有一对碱性氨基酸残基 : Lys-Arg-典型的蛋白水解酶酶切单元(motif)。此外在孤啡肽前体分子中尚存在另外两个潜在的酶切单元，其一位于孤啡肽编码序列的上游，为: Arg-Arg 或Lys-Arg，另一位于下游，为: Arg-Arg-Arg[3，4]。从而预示孤啡肽前体分子可通过不同酶切位点的选择性酶切产生多种多肽分子，并有实验证明，孤啡肽前体分子经选择性酶切可产生具有另一种生物活性的肽-痛稳肽(Nocistatin)，并从牛的脑组织中提取出了内源性痛稳肽[5]。痛稳肽具有阻断OFQ诱发的痛敏效应和减弱前列腺素E2所引发的痛感等作用。
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孤啡肽的一级结构与体内阿片肽的一级结构之间有三个共同的氨基酸序列单元,第一，孤啡肽的N-端四肽(Phe-Gly-Gly-Phe)与典型的阿片肽如强啡肽、内啡肽和亮氨酸脑啡肽的N-端四肽(Tyr-Gly-Gly-Phe)基本相同；第二，孤啡肽C-末端的两个氨基酸残基(Asn-Gln)与强啡肽A相同；第三，孤啡肽C-末端的重复序列(Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala)与内啡肽C-端重复序列(Lys-Ans-Ala-X-X-Lys-Asn-Ala)相似[1]。然而孤啡肽结合及激活其受体的功能结构域与阿片肽不同，如：将强啡肽C-末端11个氨基酸残基依据孤啡肽的序列置换后，强啡肽与其受体结合的亲和力无明显改变，相反将孤啡肽C-末端6个氨基酸残基依据强啡肽的序列置换后，孤啡肽与其受体的亲合力明显减弱。孤啡肽分子中Phe1被Tyr置换或其本身的构象改变均不引起孤啡肽的生物学功能变化。但是，孤啡肽N-端第2～5个氨基酸残基的结构和构象的任何改变均会引起孤啡肽结合和激活受体的能力降低，乃至缺失。此点与阿片肽相似。孤啡肽分子中的碱性氨基酸残基如Arg8,Arg12 和 Lys9,Lys13对孤啡肽保持其活性至关重要，如将OFQ(1-13)-NH2中的上述碱性氨基酸残基置换成Ala，便导致其功能丧失。OFQ(1-13)-NH2具有与孤啡肽同样的功能活性，但是 似乎只有完整的孤啡肽分子才具有明显的选择性结合ORL1的功能[1，6]。
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2 孤啡肽的基因克隆及定位
Meunier[1]和Hothacker[3] 依据孤啡肽两端的氨基酸序列设计相应 的引物，进行PCR，以PCR产物为探针筛选大鼠脑的cDNA文库，经亚克隆、测序，分别得到大鼠孤啡肽前体的部分和全长cDNA序列。用大鼠孤啡肽前体cDNA序列与GenBank 中人的EST数据库对比，筛选出3个与大鼠孤啡肽前体cDNA同源 的EST ，依据EST设计引物，经PCR、测序得到人孤啡肽前体的 全长cDNA。Houtani[7]等用类似的方法得到了小鼠孤啡肽前体cDNA的全长。Mollereau等[4]用大鼠孤啡肽部分cDNA克隆[1]和依据人的EST(GenBank accession no.19874含孤啡肽 5'-端编码区)合成的寡核苷酸为探针，筛选人的基因文库，将所得克隆酶切、亚克隆、测序分析发现，人的孤啡肽前体基因至少含有4个外显子。外显子I 包含5'-端全部非编码序列，外显子Ⅱ,Ⅲ位于同一开放阅读框架内，外显子Ⅳ含有3'-端非编码区的大部分序列。大鼠和小鼠的孤啡肽基因结构与人的类似。此外孤啡肽前体基因和体内阿片肽前体基因的构成和结构特点非常相似，提示它们属于同一基因家族。经RH谱(Gene Bridge 4 Radiation Hybrid Panel)进行定位分析，发现人孤啡肽基因位于第8号染色体短臂8P21区。
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3 孤啡肽的组织分布
自孤啡肽从脑组织中被分离后，人们先后对人、大鼠、小鼠等[3,4,7]进行了孤啡肽组织分布的研究。结果发现，在脑、脊髓和部分外周组织中均发现了孤啡肽的表达。Houtani等[7]用原位杂交法对小鼠脑组织进行了较详细的研究，发现：(1)感觉传导通路中的神经元中孤啡肽的表达量较高，如和浅感觉有关的中脑水管周围灰质、脊髓后角(Ⅰ-Ⅲ板层)和三叉神经脊束核的尾部,以及与听觉传导有关的上橄榄核和外侧丘系核中孤啡肽的表达量最高，此外与视觉有关的外侧膝状体、与嗅觉有关的外侧嗅束核均有较高的孤啡肽表达，但在上丘核和嗅球中表达量较低;(2)在大脑皮质、下丘脑、纹状体和黑质中有较高的表达;(3)边缘系统如海马、齿状回、杏仁体中孤啡肽的表达量较低，但Nothacker等[3]在大鼠杏仁体中测到了较高的孤啡肽表达;(4)尾状核中孤啡肽的表达量极低，而垂体中未见孤啡肽表达。此外Dun[8],Kummer[9]发现在大鼠脊髓的内脏神经核和豚鼠椎前神经节有孤啡肽免疫阳性神经纤维投射。上述结果提示孤啡肽在神经系统可能有广泛的生理学功能，特别是在浅感觉和听觉的传导和调节，以及内脏活动的调节中发挥较重要的作用。
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在外周组织如血管壁、培养的血管平滑肌细胞、心房内皮细胞、卵巢、脾、外周血白细胞、胎儿肾等也有较高表达[3,4]，而且卒中型自发性高血压大鼠(SHRsp)大鼠血管平滑肌细胞中孤啡肽的表达量高于京都威斯特大鼠(WKY)。从而提示孤啡肽可能在心血管系统、女性生殖系统、免疫系统中也发挥一定的生物学功能，甚至在高血压的形成机制中也发挥重要作用。 在小鼠胚胎发育过程中，第8天胚胎的脑组织中孤啡肽开始表达，第17天其表达量明显升高，其它组织中未见孤啡肽表达[10]。可见孤啡肽在小鼠胚胎的神经系统发育中可能也发挥一定的生物学功能。
4 孤啡肽的生物学功能和药理学作用
尽管孤啡肽及其受体OLR1分别与阿片类及其受体分子的一级结构相似,但是孤啡肽的生物学功能与阿片类存在很大差别。
神经系统：脑室内 注入孤啡肽可引起痛敏效应，加强大鼠福尔马林实验的痛反应,甚至可以对抗内源性阿片系统介导的应急镇痛，对抗吗啡和电针镇痛[1,2,12,13，14]，此外，在连续注射吗啡的大鼠脑内，孤啡肽的合成和释放增加[15]，ORL1 基因被敲除的小鼠对吗啡的耐受性部分丢失[16]，表明孤啡肽在机体对吗啡产生耐受性过程中可能起重要作用。脊髓蛛网膜下腔内 注入孤啡肽却产生两种不同的痛觉效应：其一，在大鼠和小鼠,对无害皮肤刺激产生异常疼痛，对有害热刺激产生痛敏反应，此反应可被前列腺素D2阻断[16，17]；其二，增强吗啡和电针镇痛效应[12]。在大鼠福尔马林实验中减弱痛反应，产生镇痛效应，这种镇痛效应不能被阿片类受体阻断剂纳洛酮所阻断,提示此镇痛效应可能经激活非纳络酮非敏感受体而实现[17],但在热板实验中无此效应。也有实验表明脊髓蛛网膜下腔内 注入孤啡肽对抗电针镇痛效应[13]。在不同实验室,给大鼠脊髓蛛网膜下腔内注入孤啡肽,测得的对针刺镇痛效应的影响结果不同,谁是谁非尚需进一步实验证实。从上述可见孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对吗啡产生耐受等方面起重要作用，但作用机制尚不明确，需进一步研究。
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ORL1 基因被敲除的小鼠对空间定位的注意力增强，因此也提示孤啡肽或ORL1在机体对空间定位的调节中起作用[18]，此外，在适当的爆破损伤后ORL1基因敲除的小鼠不能充分恢复其听力，但在同样情况下正常小鼠却能充分恢复其听力[19]，说明孤啡肽可能参与听力系统的调节。孤啡肽还可以作为抗焦虑药物降低动物对紧张的反应性[20]。
心血管系统：脑室内注射(icv)或静脉内注射(iv)孤啡肽产生与内源性吗啡(endomorphin 1 and 2)和脑啡肽相似效应，引起鼠的心率、平均动脉压和尿中钠的含量明显降低，但尿量增加，降压效应在1～30 nmol/kg(iv)之间呈剂量依赖性，降压效率较蛋氨酸-脑啡肽和DEA/NO高10倍，比肾上腺髓质激素(ADM)低10倍[21,22，23],注射纳络酮可阻断内源吗啡和蛋氨酸-脑啡肽的降压作用，但对孤啡肽的降压作用无效。孤啡肽对处于高血压状态下的大鼠，降压效应更明显，静脉注入同样剂量的孤啡肽(0.5 mg/kg)，SHRsp的平均动脉压明显降低，但正常血压的Wistar大鼠的动脉压则无改变[24]; 给用氯醛糖/乌拉坦麻醉大鼠的延髓腹外侧的嘴侧,注入孤啡肽(10 nmol)，预先在相同位点注入同型半胱氨酸引发典型的增压效应大鼠的动脉血压降低32%，心率降低15%，正常血压大鼠的血压和心率变化则不明显。注射孤啡肽特异拮抗剂[Phelpsi(CH2-NH)Gly]NC(1-13)NH210 nmol后，再注射孤啡肽，大鼠则不出现血压和心率降低反应。预先注射纳络酮则不能阻断孤啡肽的降低血压和降低心率效应,但可阻断蛋氨酸-脑啡肽降低血压和心率的效应，提示孤啡肽是经和其受体OLR1结合而发挥作用的,其作用机制可能是通过抑制延髓腹外侧的嘴侧与心血管活动相关的中枢，进而通过抑制支配心脏的交感神经，激活副交感神经而实现的[25，26，27]。生理状态下孤啡肽神经元可能处于非活动状态，但孤啡肽神经元在何种情况下被激活? 孤啡肽与OLR1结合后，如何把信号传至细胞内而发挥作用等尚不明确，还需研究。还有实验表明，孤啡肽可强烈抑制离体的催产素和加压素超敏感神经元的活动[28]。此外，孤啡肽对某些器官的血管有局部扩张作用，如将孤啡肽注入麻醉猫的阴茎海绵体内可引起勃起反应，其效力小于血管活性肠多肽(VIP)和ADM但大于DEA/NO，但孤啡肽起效快，效力持续时间长，可作为治疗阳痿的药物[29]。
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对免疫系统，孤啡肽可抑制鼠脾的NK细胞的活动，说明孤啡肽对免疫抑制起一定的作用[30]。此外,孤啡肽还具有抑制支气管、回肠、输精管等器官的平滑肌收缩的功能[31，32]。
从上述初步研究可见，孤啡肽虽与阿片类分子的一级结构有很高的同源性，属同一基因家族，但其分布更为广泛，生物学功能更复杂，尚有若干问题需深入研究。
*:现在河北医科大学解剖学教研室
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收稿日期：1998-10-25, 百拇医药