血管紧张素转换酶抑制剂治疗高血压病的进展
作者：陈晓亮 陈馨亮
单位：杭州市第四人民医院,杭州 310002
关键词：
中国临床药理学与治疗学000435
中图分类号 R972
近十年来一系列大规模临床试验证明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对高血压、心肌梗塞、心功能障碍具有有益作用。
1 ACEI分类
ACEI按化学结构分类：(1)含巯基类：阿拉普利、阿速普利、卡托普利、左芬普利；(2)含羧基类：苯那普利、西拉普利、德拉普利、伊拉普利、赖诺普利、培哚普利、奎那普利、雷米普利；(3)含磷酰基类：施瑞普利、福辛普利。
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2 ACEI的主要作用原理
(1)抑制肾素_血管紧张素_醛固酮系统;(2)抑制激肽酶Ⅱ，延长并增强缓激肽的舒血管作用，缓激肽还能增加PGI2和PGE2的合成，进一步降低周围血管阻力，降低血压，亦减轻心脏的后负荷;(3)抑制局部组织中的ACEI活性，心脏和血管中的AngⅡ直接剌激血管平滑肌细胞、心肌细胞DNA、RNA等蛋白质的合成，从而出现心肌肥厚、血管壁增厚，而ACEI有逆转动物和人体心肌肥厚和血管壁增厚的作用;(4)降低交感神经兴奋性及减少NE的释放;(5)降低抗利尿激素水平。
3 ACEI治疗高血压现状
许多临床研究已证实ACEI可明显降低轻中度原发性高血压患者的血压，单独使用ACEI可使30%～70%病人达到治疗作用。美国退伍军人协作组采用卡托普利治疗722例高血压，疗程7wk，结果37.5mg·d-1即可达最大降压反应。Salvettiet用依那普利治疗高血压116例，疗程4wk，取得满意结果。Anderson等用赖诺普利治疗220例高血压，疗程8wk，结果赖诺普利10mg·d-1使DBP下降6mmHg;40mg·d-1下降11mmHg。Walter等用雷米普利治疗高血压174例，疗程6wk，结果1.25、2.5和5mg·d-1分别使DBP下降16mmHg、17mmHg、20mmHg。Morgan用培哚普利治疗88
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例高血压,疗程12wk，结果2～8mg·d-1即可达到治疗效果。Gomez等用赖诺普利用治疗高血压216例，疗程6wk，结果5～80mg·d-1范围的剂量与降压效果相关。
高血压病作为一种慢性疾病，病人服药依从性是决定治疗效果的重要因素之一，尤其是应控制清晨醒后几小时内的血压高峰期。为达到这一目的，近年已开发出不少长效制剂和控释制剂，并提倡晨起空腹服药。美国FDA提出高血压治疗药物的血浓度谷∶峰比应在50%以上[1]。ACEI通过降低血管紧张素Ⅱ调节肾小球后阻力，降低肾小球毛细血管压，减轻肾小球损伤，降低蛋白尿，减少肾小球体积。研究证实，除了影响肾小球压力外，血管紧张素Ⅱ还可以影响肾小球细胞的肥大和增生，使肾小球和肾间质基质蛋白生成。用血管紧张素转移酶抑制剂治疗进行性肾病患者。可以减少上述影响，因而对进行性肾损害起到延缓作用，AIPRI[2](ACEinhibtioninprogressiverenalinsufficiency)研究显示苯那普利对多种病因导致的慢性肾功能不全的过程具有良好的延缓作用，它不仅可降低血压，还可显著降低慢性肾衰患者到达终点的危险性。苯那普利对原发性高血压通常出现特有的肾功能异常即有效肾血浆流量(RPF)和肾血流量(RBF)减少，肾小球滤过率(GFR)正常或略降低及肾小球滤过分数(FF)升高有改善作用[3]。此结果证实另一些报道的ACEI扩张肾血管的作用更明显[4～5]。苯那普利减少尿蛋白的排泄[6]，对原发性肾小球疾病肾功能正常患者有持续抗蛋白尿作用。已知ACEI也能抑制肾小球水平血管的通透性[7～8]。
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高血压病患者在左室收缩功能障碍前常出现不同程度左室舒张功能不全，有研究表明ACEI改善左室舒张功能不全可能与减轻心脏负荷和逆转左室肥厚有关[9～10]，用苯那普利10～80mg治疗一年后[11]，左室质量指数减少了23g·(m2)-1。Koylan等和Gosse等观察表明ACEI短期应用可有效地改善左室舒张功能不全，但亦有不一致结果[12～15]。而Koylan等表明西拉普利给药后3h即可明显改善左室舒张功能不全，而血压和左室肥厚没有变化[16]。血流动力学检测显示，服用苯那普利2mg或5mg后，肺毛细血管楔压，外周体循环阻力，肺动脉压，收缩压四个参数有明显降低，心脏指数(CI)显著提高，心率仅轻度增加，多数充血性心衰患者在接受一线药物利尿剂(很多情况下还配合使用洋地黄制剂)治疗同时，每天加服一次苯那普利就可明显改善前负荷和后负荷，且效果持续超过24h[17]。苯那普利能明显延长运动耐量外，也可明显改善心衰的典型症状和体征[16]。
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CONSENSUS试验用随机、双盲、安慰剂对照观察发现6mon后充血性心力衰竭患者死亡率，依那普利组为26%，安慰剂组为44%，依那普利组较安慰剂组死亡率危险性降低40%(P=0.002)。随访一年后，对照组死亡率为52%，依那普利组死亡率为36%，依那普利组降低心衰死亡率31%(P=0.001)。提示在严重充血性心力衰竭的治疗中，除采取常规方法外，还可服依那普利[1]。
4ACEI与其它抗高血压药合用和比较
ACEI可与钙拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、AT1阻滞剂合用，可获得较满意的疗效。临床上一般以ACEI+钙拮抗剂、ACEI+利尿剂、ACEI+AT1阻滞剂，甚至于ACEI+钙拮抗剂+AT1阻滞剂、ACEI+利尿剂+AT1阻滞剂组合应用产生协同效果。
(1)利尿剂：ACEI与利尿剂合用治疗高血压更有效。与利尿剂比较，ACEI比利尿刘的抗高血压作用略强[16,18,19]。(2)β受体阻滞剂：ACEI与β受体阻滞剂合用治疗高血压似乎未得到更大效果。与β受体阻滞剂比较两者降压疗效相近。(3)钙拮抗剂:ACEI与钙拮抗剂合用可增加降压效果。与钙拮抗剂比较，ACEI与钙拮抗剂的抗高血压疗效相似[20～21]。(4)血管紧张素受体(AT1)拮抗剂：ACEI与AT1拮抗剂合用治疗高血压理论上较两者单用更有效。
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5 ACEI与生活质量
ACEI可较好地改善高血压病人的生活质量。ACEI改善病人的性功能、生理性症状及一般健康状况，改善记忆作用，均强于β受体阻滞剂[22]。
6 ACEI治疗高血压并发症
脑卒中、心力衰竭、肾功能不全是高血压的常见并发症[26]。
(1)高血压并发脑卒中：推测ACEI有益于肾素依赖性高血压和钠依赖性高血压的脑血管意外[17]。(2)高血压合并心力衰竭：ACEI对高血压合并心力衰竭者治疗益处明确。ACEI可提高心力衰竭病人的生存率，ACEI已成为治疗高血压合并心力衰竭及其他原因心力衰竭的第一线药物[23,24]。许多大型临床试验已经证实ACEI不仅能缓解心力衰竭的症状、降低病人的死亡率和改善预后，还可在心衰的一级、二级预防中发挥作用，还能逆转左室肥厚，防止心室重构在相当程度上逆转心衰的病理过程。尤其对心肌梗塞生存率有明显的改善作用。(3)高血压合并肾功能不全：高血压性肾功能损害主要表现为微蛋白尿，ACEI主要作用于肾小球出球小动脉，故减少蛋白漏出，可治疗和预防蛋白尿。一般说来，ACEI对轻度肾功能不全者，应用是安全的。但应注意ACEI对肾脏的毒性作用。ACEI大剂量(450mg·d-1)使用时，其巯基有可能损害肾脏功能，引起蛋白尿或肾功能衰竭。对明显肾功能不全的病人应禁用或慎用(小剂量应用)ACEI。(4)高血压动脉病：高血压的长期机械性张力刺激，损害血管内膜，破坏内皮细胞的功能，释放缩血管物质——内皮素，增加外周血管阻力，加重高血压病。AngⅡ或α激动剂刺激G蛋白，进而刺激血小板生长因子，使血管肥厚。由于张力刺激和AngⅡ的刺激，可引起动脉胶原纤维的增生。ACEI治疗高血压动脉病是有益的,抑制了心脑动脉“重建”[25]。(5)高血压动脉硬化：高血压、高脂血症及吸烟等损伤了动脉内皮、造成血小板聚集及脂质浸润，导致动脉粥样硬化斑块形成，发生动脉粥样硬化。ACEI通过降低血压、抑制钙离子释放、抑制缩血管物质对内皮细胞的损害、轻度改善血脂水平途径，发挥抗动脉粥样硬化的作用。ACEI对动脉粥样硬化不同阶段均有保护作用。(6)高血压合并左室肥厚：AngⅡ增加RNA含量，使心肌蛋白合成增加、心肌肥大，胶原纤维含量增加，最终导致心脏肥厚，主要是左室肥厚。左室肥厚可引起舒张功能不良。大多数学者认为，能使血压与总外周阻力降低,同时又无反射性交感神经兴奋的降压药可使左室肥厚心肌消退或逆转。相反，血管扩张剂不同程序地激活交感神经活性则可阻断肥厚心肌的逆转作用(除外钙拮抗剂)。相对来讲，ACEI类药物逆转左室肥厚疗效较好。治疗目标是在降压的同时，使肥厚心肌及冠脉微血管病逆转，以防止心功能减退。一般首选ACEI类或钙拮抗剂。如果降压治疗血压正常6mon后、肥厚心肌逆转不明显时，可多种药物联合应用。必要时可用甲基多巴或可乐宁。ACEI长期治疗可减少心肌胶原组织，降低左室质量指数及舒张早期充盈压。其机制可能包括降低血压；抑制AngⅡ刺激生长特性[25]。
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7 ACEI对老年高血压治疗
ACEI治疗老年性高血压是合适的。Forette等报道单独使用卡托普利治疗老年高血压[24.6/12.7kPa(185/95mmHg)],治疗后血压降至21.9/11.6kPa(166/87mmHg)。老年单纯收缩期高血压[25.2/11.9kPa(189/89mmHg)]平均使用卡托普利50mg，2次/d，可使血压降至22.9/11.1kPa(172/83mmHg)。
8 ACEI对有色人种高血压的降压效果
ACEI对黑人高血压患者降压效果不显著，可能与肾素水平有关。美国退伍军人协作组报道，卡托普利治疗后白人高血压病人的血压下降了2.0/1.5kPa(14.7/10.7mmHg),而黑人患者仅下降1.2/1.1kPa(9.1/7.9mmHg)。Pinner及Pool等也作过类似报道。黑人高血压的肾素水平较低。Mroczek等观察371例黑人高血压，发现42%是低肾素性高血压。46%是正常肾素性高血压，仅12%为高肾素性高血压。
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综上所述：在高血压病患病率上升、知晓率及治疗和控制率低的今天[26～28]，寻找几种能长期治疗、副作用小、能保护高血压靶器官的药物尤为重要。ACEI制剂从作用原理、疗效、对高血压靶器官保护、逆转心肌重塑、血管重建、改善心功能、降低心肌重量、改善胰岛素抵抗来讲，对高血压病人均十分有利，但咳嗽等副作用仍是许多病人不能耐受的主要原因。
参 考 文 献
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2000- 02- 23 收 稿 ，2000- 08-21 修回, http://www.100md.com
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关键词：
中国临床药理学与治疗学000435
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近十年来一系列大规模临床试验证明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)对高血压、心肌梗塞、心功能障碍具有有益作用。
1 ACEI分类
ACEI按化学结构分类：(1)含巯基类：阿拉普利、阿速普利、卡托普利、左芬普利；(2)含羧基类：苯那普利、西拉普利、德拉普利、伊拉普利、赖诺普利、培哚普利、奎那普利、雷米普利；(3)含磷酰基类：施瑞普利、福辛普利。
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2 ACEI的主要作用原理
(1)抑制肾素_血管紧张素_醛固酮系统;(2)抑制激肽酶Ⅱ，延长并增强缓激肽的舒血管作用，缓激肽还能增加PGI2和PGE2的合成，进一步降低周围血管阻力，降低血压，亦减轻心脏的后负荷;(3)抑制局部组织中的ACEI活性，心脏和血管中的AngⅡ直接剌激血管平滑肌细胞、心肌细胞DNA、RNA等蛋白质的合成，从而出现心肌肥厚、血管壁增厚，而ACEI有逆转动物和人体心肌肥厚和血管壁增厚的作用;(4)降低交感神经兴奋性及减少NE的释放;(5)降低抗利尿激素水平。
3 ACEI治疗高血压现状
许多临床研究已证实ACEI可明显降低轻中度原发性高血压患者的血压，单独使用ACEI可使30%～70%病人达到治疗作用。美国退伍军人协作组采用卡托普利治疗722例高血压，疗程7wk，结果37.5mg·d-1即可达最大降压反应。Salvettiet用依那普利治疗高血压116例，疗程4wk，取得满意结果。Anderson等用赖诺普利治疗220例高血压，疗程8wk，结果赖诺普利10mg·d-1使DBP下降6mmHg;40mg·d-1下降11mmHg。Walter等用雷米普利治疗高血压174例，疗程6wk，结果1.25、2.5和5mg·d-1分别使DBP下降16mmHg、17mmHg、20mmHg。Morgan用培哚普利治疗88
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例高血压,疗程12wk，结果2～8mg·d-1即可达到治疗效果。Gomez等用赖诺普利用治疗高血压216例，疗程6wk，结果5～80mg·d-1范围的剂量与降压效果相关。
高血压病作为一种慢性疾病，病人服药依从性是决定治疗效果的重要因素之一，尤其是应控制清晨醒后几小时内的血压高峰期。为达到这一目的，近年已开发出不少长效制剂和控释制剂，并提倡晨起空腹服药。美国FDA提出高血压治疗药物的血浓度谷∶峰比应在50%以上[1]。ACEI通过降低血管紧张素Ⅱ调节肾小球后阻力，降低肾小球毛细血管压，减轻肾小球损伤，降低蛋白尿，减少肾小球体积。研究证实，除了影响肾小球压力外，血管紧张素Ⅱ还可以影响肾小球细胞的肥大和增生，使肾小球和肾间质基质蛋白生成。用血管紧张素转移酶抑制剂治疗进行性肾病患者。可以减少上述影响，因而对进行性肾损害起到延缓作用，AIPRI[2](ACEinhibtioninprogressiverenalinsufficiency)研究显示苯那普利对多种病因导致的慢性肾功能不全的过程具有良好的延缓作用，它不仅可降低血压，还可显著降低慢性肾衰患者到达终点的危险性。苯那普利对原发性高血压通常出现特有的肾功能异常即有效肾血浆流量(RPF)和肾血流量(RBF)减少，肾小球滤过率(GFR)正常或略降低及肾小球滤过分数(FF)升高有改善作用[3]。此结果证实另一些报道的ACEI扩张肾血管的作用更明显[4～5]。苯那普利减少尿蛋白的排泄[6]，对原发性肾小球疾病肾功能正常患者有持续抗蛋白尿作用。已知ACEI也能抑制肾小球水平血管的通透性[7～8]。
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高血压病患者在左室收缩功能障碍前常出现不同程度左室舒张功能不全，有研究表明ACEI改善左室舒张功能不全可能与减轻心脏负荷和逆转左室肥厚有关[9～10]，用苯那普利10～80mg治疗一年后[11]，左室质量指数减少了23g·(m2)-1。Koylan等和Gosse等观察表明ACEI短期应用可有效地改善左室舒张功能不全，但亦有不一致结果[12～15]。而Koylan等表明西拉普利给药后3h即可明显改善左室舒张功能不全，而血压和左室肥厚没有变化[16]。血流动力学检测显示，服用苯那普利2mg或5mg后，肺毛细血管楔压，外周体循环阻力，肺动脉压，收缩压四个参数有明显降低，心脏指数(CI)显著提高，心率仅轻度增加，多数充血性心衰患者在接受一线药物利尿剂(很多情况下还配合使用洋地黄制剂)治疗同时，每天加服一次苯那普利就可明显改善前负荷和后负荷，且效果持续超过24h[17]。苯那普利能明显延长运动耐量外，也可明显改善心衰的典型症状和体征[16]。
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CONSENSUS试验用随机、双盲、安慰剂对照观察发现6mon后充血性心力衰竭患者死亡率，依那普利组为26%，安慰剂组为44%，依那普利组较安慰剂组死亡率危险性降低40%(P=0.002)。随访一年后，对照组死亡率为52%，依那普利组死亡率为36%，依那普利组降低心衰死亡率31%(P=0.001)。提示在严重充血性心力衰竭的治疗中，除采取常规方法外，还可服依那普利[1]。
4ACEI与其它抗高血压药合用和比较
ACEI可与钙拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、AT1阻滞剂合用，可获得较满意的疗效。临床上一般以ACEI+钙拮抗剂、ACEI+利尿剂、ACEI+AT1阻滞剂，甚至于ACEI+钙拮抗剂+AT1阻滞剂、ACEI+利尿剂+AT1阻滞剂组合应用产生协同效果。
(1)利尿剂：ACEI与利尿剂合用治疗高血压更有效。与利尿剂比较，ACEI比利尿刘的抗高血压作用略强[16,18,19]。(2)β受体阻滞剂：ACEI与β受体阻滞剂合用治疗高血压似乎未得到更大效果。与β受体阻滞剂比较两者降压疗效相近。(3)钙拮抗剂:ACEI与钙拮抗剂合用可增加降压效果。与钙拮抗剂比较，ACEI与钙拮抗剂的抗高血压疗效相似[20～21]。(4)血管紧张素受体(AT1)拮抗剂：ACEI与AT1拮抗剂合用治疗高血压理论上较两者单用更有效。
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5 ACEI与生活质量
ACEI可较好地改善高血压病人的生活质量。ACEI改善病人的性功能、生理性症状及一般健康状况，改善记忆作用，均强于β受体阻滞剂[22]。
6 ACEI治疗高血压并发症
脑卒中、心力衰竭、肾功能不全是高血压的常见并发症[26]。
(1)高血压并发脑卒中：推测ACEI有益于肾素依赖性高血压和钠依赖性高血压的脑血管意外[17]。(2)高血压合并心力衰竭：ACEI对高血压合并心力衰竭者治疗益处明确。ACEI可提高心力衰竭病人的生存率，ACEI已成为治疗高血压合并心力衰竭及其他原因心力衰竭的第一线药物[23,24]。许多大型临床试验已经证实ACEI不仅能缓解心力衰竭的症状、降低病人的死亡率和改善预后，还可在心衰的一级、二级预防中发挥作用，还能逆转左室肥厚，防止心室重构在相当程度上逆转心衰的病理过程。尤其对心肌梗塞生存率有明显的改善作用。(3)高血压合并肾功能不全：高血压性肾功能损害主要表现为微蛋白尿，ACEI主要作用于肾小球出球小动脉，故减少蛋白漏出，可治疗和预防蛋白尿。一般说来，ACEI对轻度肾功能不全者，应用是安全的。但应注意ACEI对肾脏的毒性作用。ACEI大剂量(450mg·d-1)使用时，其巯基有可能损害肾脏功能，引起蛋白尿或肾功能衰竭。对明显肾功能不全的病人应禁用或慎用(小剂量应用)ACEI。(4)高血压动脉病：高血压的长期机械性张力刺激，损害血管内膜，破坏内皮细胞的功能，释放缩血管物质——内皮素，增加外周血管阻力，加重高血压病。AngⅡ或α激动剂刺激G蛋白，进而刺激血小板生长因子，使血管肥厚。由于张力刺激和AngⅡ的刺激，可引起动脉胶原纤维的增生。ACEI治疗高血压动脉病是有益的,抑制了心脑动脉“重建”[25]。(5)高血压动脉硬化：高血压、高脂血症及吸烟等损伤了动脉内皮、造成血小板聚集及脂质浸润，导致动脉粥样硬化斑块形成，发生动脉粥样硬化。ACEI通过降低血压、抑制钙离子释放、抑制缩血管物质对内皮细胞的损害、轻度改善血脂水平途径，发挥抗动脉粥样硬化的作用。ACEI对动脉粥样硬化不同阶段均有保护作用。(6)高血压合并左室肥厚：AngⅡ增加RNA含量，使心肌蛋白合成增加、心肌肥大，胶原纤维含量增加，最终导致心脏肥厚，主要是左室肥厚。左室肥厚可引起舒张功能不良。大多数学者认为，能使血压与总外周阻力降低,同时又无反射性交感神经兴奋的降压药可使左室肥厚心肌消退或逆转。相反，血管扩张剂不同程序地激活交感神经活性则可阻断肥厚心肌的逆转作用(除外钙拮抗剂)。相对来讲，ACEI类药物逆转左室肥厚疗效较好。治疗目标是在降压的同时，使肥厚心肌及冠脉微血管病逆转，以防止心功能减退。一般首选ACEI类或钙拮抗剂。如果降压治疗血压正常6mon后、肥厚心肌逆转不明显时，可多种药物联合应用。必要时可用甲基多巴或可乐宁。ACEI长期治疗可减少心肌胶原组织，降低左室质量指数及舒张早期充盈压。其机制可能包括降低血压；抑制AngⅡ刺激生长特性[25]。
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7 ACEI对老年高血压治疗
ACEI治疗老年性高血压是合适的。Forette等报道单独使用卡托普利治疗老年高血压[24.6/12.7kPa(185/95mmHg)],治疗后血压降至21.9/11.6kPa(166/87mmHg)。老年单纯收缩期高血压[25.2/11.9kPa(189/89mmHg)]平均使用卡托普利50mg，2次/d，可使血压降至22.9/11.1kPa(172/83mmHg)。
8 ACEI对有色人种高血压的降压效果
ACEI对黑人高血压患者降压效果不显著，可能与肾素水平有关。美国退伍军人协作组报道，卡托普利治疗后白人高血压病人的血压下降了2.0/1.5kPa(14.7/10.7mmHg),而黑人患者仅下降1.2/1.1kPa(9.1/7.9mmHg)。Pinner及Pool等也作过类似报道。黑人高血压的肾素水平较低。Mroczek等观察371例黑人高血压，发现42%是低肾素性高血压。46%是正常肾素性高血压，仅12%为高肾素性高血压。
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综上所述：在高血压病患病率上升、知晓率及治疗和控制率低的今天[26～28]，寻找几种能长期治疗、副作用小、能保护高血压靶器官的药物尤为重要。ACEI制剂从作用原理、疗效、对高血压靶器官保护、逆转心肌重塑、血管重建、改善心功能、降低心肌重量、改善胰岛素抵抗来讲，对高血压病人均十分有利，但咳嗽等副作用仍是许多病人不能耐受的主要原因。
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2000- 02- 23 收 稿 ，2000- 08-21 修回, http://www.100md.com