β-受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成
作者：邹霈 罗世能 谢敏浩 刘娅灵 何拥军
单位：无锡 214063 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室
关键词：超短效β-受体阻滞剂；艾司洛尔；合成
中国现代应用药学990613
摘要 目的：改进超短效β-受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成方法。方法：该化合物以对羟基苯甲醛为原料，经缩合、还原、酯化、胺化、成盐等步骤制备而成。结果：产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱和快原子轰击质谱等确证。结论：此合成路线是完全可行的。
Synthesis of β-bolcking agent esmolol hydrochloride
Zou Pei(Zou P),Luo Shineng(Luo SN),Xie Minghao(Xie MH),et al
, 百拇医药
(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,State Key Laboratory of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the synthetic method of ultra-short-acting β-adrenergic blocking agent esmolol hydrochloride.METHOD:Esmolol hydrochloride was synthesized by steps of condensation,reduction,esterification,amination,salifying from phydroxybenzaldehyde.RESULTS:The chemical structure of synthetic product was conformed by element analysis,IR,1HNMR,MS and FAB-MS.CONCLUSION:This synthetic route is practical.
, 百拇医药
KEY WORDS β-adrenergic blocking agent,esmolol hydrochloride,synthesis
盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride),化学名(±)-3-{4-[2-羟基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐，是一种新的超短时作用的心肌β1-受体阻滞剂，主要用于室上性心律失常和急性心肌局部缺血症的治疗，对急性心肌梗塞、不稳型性心绞痛、术后高血压等症有明显的疗效。其药动学半衰期和作用持续期都很短，所以一般不会形成严重的毒副作用。一旦发生不良反应，停药后可立即消失[1]。文献[2]以对羟基苯丙酸(4)经甲酯化、O-环氧丙基化及异丙胺基化和成盐等四步合成1，总收率为16.9%。我们在参考文献[2]的基础上，以对羟基苯甲醛(2)为起始原料合成1。制备对羟基苯丙酸(4)，采用催化氢化法，依靠水合肼和碱反应，在反应液中均匀产生氢气，而不直接通入氢气，此操作在常压下进行，操作简便，收率达86.4%。O-环氧丙基化所得的3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯(6)不经减压蒸馏，直接与过量异丙胺进行下一步反应得7，成盐得1，收率为61.7%。1的总收率为21.2%(以对羟基苯甲醛计)。整个合成路线副反应少，操作易控制，原料易得。
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实验部分
Yanadimoto熔点仪；意大利1106型元素分析仪;Bruker-AM400型核磁共振仪;MAT-312型质谱仪;Varian MAT212型质谱仪。
对羟基苯丙烯酸(3)
合成方法参照文献[3]。
对痉基苯丙酸(4)
将对羟基苯丙烯酸(3)(40g,0.24mol)溶解于氢氧化钠水溶液(60g氢氧化钠溶于600ml水中)中，再加入W-2型Raney-Ni(3g),升温至85℃,搅拌下滴加水合肼(15g,0.47mol)。加毕，在85℃继续反应2h,过滤。滤液用盐酸调pH值至1。置于冰箱内，析出针状结晶，过滤，水洗，干燥得化合物(4)(35g,86.4%),mp 128～130℃(文献[4] mp129～131℃)。
, 百拇医药
对羟基苯丙酸甲酯(5)
投入对羟基苯丙酸(17g,0.1mol)、甲醇(500ml)、浓硫酸(2ml)、3A分子筛，回流反应72h。减压抽去甲醇，残留液溶于100ml甲苯，用水3×100ml洗涤，甲苯层用无水硫酸镁干燥，再用活性碳处理后，减压蒸除溶剂后，得清亮油状物(5)(15g,80%)。
3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯(6)
以上油状物(5)(14.4g,0.08ml),环氧氯丙烷(31ml,0.4mol),碳酸钾(27.6g,0.2mol),丙酮(250ml),加热回流24h过滤，减压抽除溶剂。残留液溶于100ml甲苯，用1.0N氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤后，再用水2×100ml洗涤。甲苯层经硫酸镁干燥后，除去溶剂，得油状物(6)(11g,58.3%)。
艾司洛尔盐酸盐(1)
, 百拇医药
化合物(6)(50g,0.21mol),异丙胺(100ml),甲醇(100ml),回流4h。减压抽去溶剂后，将油状物溶于甲醇(50ml),冰浴冷却下滴加饱和氯化氢乙醚溶液至pH值为2，静置8h后，过滤，用无水乙醚洗涤，经异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体(1),(42.9g,61.6%),mp 83～85℃(文献[2] mp 85～86℃)。元素分析C16H26NO4Cl,实测值(%):C57.78,H7.82,N4.06;计算值(%):C57.91,H7.90,N4.22。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.04(4H,m,苯环); 4.60(1H,t,CH2-CH-OH); 4.05(2H,d,Ph-O-CH2-CH-OH); 3.63(3H,s,COOCH3); 3.43(1H,s,CH2-NH-CH);3.16(2H,d,CH-CH2-NH); 2.84(2H,t,CH2-CH2-COO); 2.54(2H,t,CH2-CH2-COO); 1.44[6H,d,N-CH-(CH3)2]。MS(m/z):57(21%), 73(27%), 107(34%), 116(22%), 251(100%). 264(24%), 280(57%), 296(M+1-HCl)(21%)。FAB-MS(m/z):296(M++1-HCl,100%)。
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参考文献
1 刘泽培.国外药学合成药、生化药、制剂分册，1987，8(5)∶290.
2 Erhardt,Paul W.EP.1981∶0053434.
3 章思规.精细有机化学品技术手册(上).科学出版社，1991∶539.
4 Aldrich catalog handbook of fine chemicals.Aldrich,1996～1997∶935.
收稿日期：1998-07-27, http://www.100md.com
单位：无锡 214063 江苏省原子医学研究所，核医学国家重点实验室
关键词：超短效β-受体阻滞剂；艾司洛尔；合成
中国现代应用药学990613
摘要 目的：改进超短效β-受体阻滞剂盐酸艾司洛尔的合成方法。方法：该化合物以对羟基苯甲醛为原料，经缩合、还原、酯化、胺化、成盐等步骤制备而成。结果：产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱和快原子轰击质谱等确证。结论：此合成路线是完全可行的。
Synthesis of β-bolcking agent esmolol hydrochloride
Zou Pei(Zou P),Luo Shineng(Luo SN),Xie Minghao(Xie MH),et al
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(Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,State Key Laboratory of Nuclear Medicine,Wuxi 214063)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the synthetic method of ultra-short-acting β-adrenergic blocking agent esmolol hydrochloride.METHOD:Esmolol hydrochloride was synthesized by steps of condensation,reduction,esterification,amination,salifying from phydroxybenzaldehyde.RESULTS:The chemical structure of synthetic product was conformed by element analysis,IR,1HNMR,MS and FAB-MS.CONCLUSION:This synthetic route is practical.
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KEY WORDS β-adrenergic blocking agent,esmolol hydrochloride,synthesis
盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride),化学名(±)-3-{4-[2-羟基-(1-甲基乙胺基)丙氧基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐，是一种新的超短时作用的心肌β1-受体阻滞剂，主要用于室上性心律失常和急性心肌局部缺血症的治疗，对急性心肌梗塞、不稳型性心绞痛、术后高血压等症有明显的疗效。其药动学半衰期和作用持续期都很短，所以一般不会形成严重的毒副作用。一旦发生不良反应，停药后可立即消失[1]。文献[2]以对羟基苯丙酸(4)经甲酯化、O-环氧丙基化及异丙胺基化和成盐等四步合成1，总收率为16.9%。我们在参考文献[2]的基础上，以对羟基苯甲醛(2)为起始原料合成1。制备对羟基苯丙酸(4)，采用催化氢化法，依靠水合肼和碱反应，在反应液中均匀产生氢气，而不直接通入氢气，此操作在常压下进行，操作简便，收率达86.4%。O-环氧丙基化所得的3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯(6)不经减压蒸馏，直接与过量异丙胺进行下一步反应得7，成盐得1，收率为61.7%。1的总收率为21.2%(以对羟基苯甲醛计)。整个合成路线副反应少，操作易控制，原料易得。
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实验部分
Yanadimoto熔点仪；意大利1106型元素分析仪;Bruker-AM400型核磁共振仪;MAT-312型质谱仪;Varian MAT212型质谱仪。
对羟基苯丙烯酸(3)
合成方法参照文献[3]。
对痉基苯丙酸(4)
将对羟基苯丙烯酸(3)(40g,0.24mol)溶解于氢氧化钠水溶液(60g氢氧化钠溶于600ml水中)中，再加入W-2型Raney-Ni(3g),升温至85℃,搅拌下滴加水合肼(15g,0.47mol)。加毕，在85℃继续反应2h,过滤。滤液用盐酸调pH值至1。置于冰箱内，析出针状结晶，过滤，水洗，干燥得化合物(4)(35g,86.4%),mp 128～130℃(文献[4] mp129～131℃)。
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对羟基苯丙酸甲酯(5)
投入对羟基苯丙酸(17g,0.1mol)、甲醇(500ml)、浓硫酸(2ml)、3A分子筛，回流反应72h。减压抽去甲醇，残留液溶于100ml甲苯，用水3×100ml洗涤，甲苯层用无水硫酸镁干燥，再用活性碳处理后，减压蒸除溶剂后，得清亮油状物(5)(15g,80%)。
3-[4-(2,3-环氧丙氧基)苯基]丙酸甲酯(6)
以上油状物(5)(14.4g,0.08ml),环氧氯丙烷(31ml,0.4mol),碳酸钾(27.6g,0.2mol),丙酮(250ml),加热回流24h过滤，减压抽除溶剂。残留液溶于100ml甲苯，用1.0N氢氧化钠水溶液(100ml)洗涤后，再用水2×100ml洗涤。甲苯层经硫酸镁干燥后，除去溶剂，得油状物(6)(11g,58.3%)。
艾司洛尔盐酸盐(1)
, 百拇医药
化合物(6)(50g,0.21mol),异丙胺(100ml),甲醇(100ml),回流4h。减压抽去溶剂后，将油状物溶于甲醇(50ml),冰浴冷却下滴加饱和氯化氢乙醚溶液至pH值为2，静置8h后，过滤，用无水乙醚洗涤，经异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体(1),(42.9g,61.6%),mp 83～85℃(文献[2] mp 85～86℃)。元素分析C16H26NO4Cl,实测值(%):C57.78,H7.82,N4.06;计算值(%):C57.91,H7.90,N4.22。1HNMR(CDCl3)δ(ppm):7.04(4H,m,苯环); 4.60(1H,t,CH2-CH-OH); 4.05(2H,d,Ph-O-CH2-CH-OH); 3.63(3H,s,COOCH3); 3.43(1H,s,CH2-NH-CH);3.16(2H,d,CH-CH2-NH); 2.84(2H,t,CH2-CH2-COO); 2.54(2H,t,CH2-CH2-COO); 1.44[6H,d,N-CH-(CH3)2]。MS(m/z):57(21%), 73(27%), 107(34%), 116(22%), 251(100%). 264(24%), 280(57%), 296(M+1-HCl)(21%)。FAB-MS(m/z):296(M++1-HCl,100%)。
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参考文献
1 刘泽培.国外药学合成药、生化药、制剂分册，1987，8(5)∶290.
2 Erhardt,Paul W.EP.1981∶0053434.
3 章思规.精细有机化学品技术手册(上).科学出版社，1991∶539.
4 Aldrich catalog handbook of fine chemicals.Aldrich,1996～1997∶935.
收稿日期：1998-07-27, http://www.100md.com