环孢素A、硫唑嘌呤、泼尼松的联合应用
作者：汤建林 周世文
单位：(第三军医大学新桥医院临床药理基地 重庆630037)
关键词：
中国医院药学杂志981117 硫唑嘌呤(AZP)及其代谢产物如6-巯基嘌呤(6-MP)可以穿过细胞膜,改变核酸结构,抑制T细胞、B细胞转化,减弱免疫应答。该药曾是主要的免疫抑制剂,但近二十年逐步被更有效的免疫抑制剂环孢素A(CsA)所取代。1978年,Calne首次将环孢素应用于器官移植,并获得成功。后经大量临床药理研究证实,该药能选择性地作用于T淋巴细胞,减少白细胞介素Ⅱ的形成,已成为器官移植的首选药物。随着环孢素的广泛使用,其不良反应,特别是肾毒性,发病率高达50%～70%,引起普遍重视,加之昂贵的价格,使应用受到限制。为了减少CsA用量,降低毒副反应,同时又不影响治疗效果,临床上采用一种三联疗法,即环孢素A-硫唑嘌呤-泼尼松。其中泼尼松(Pred)也是应用广泛的一种免疫抑制剂,它能有效地抑制多种具有免疫活性因子的表达,其机理被认为是通过抑制核因子-KB(Neuclear factor kappa B,NF-KB)的活性来发挥其免疫抑制效果的[1]。此三种药物的相互作用,在联合使用时应注意的事项,已成为临床医生十分关注的问题。在此,通过对环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松相互作用的综述,便于临床用药时有所注意。
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1 药物动力学
大多学者认为,硫唑嘌呤可促使CsA血浓度升高。AZP具有肝毒性,一般认为通过其代谢产物6-MP在肝内蓄积,干扰特殊代谢引起组织脂肪变性或坏死。在肝功能损坏并有CsA浓度升高的患者中,有一半是AZP的肝毒性引起的。亦有文献报道,AZP可使CsA血浓度降低,但机制不详。CsA对AZP代谢的影响报道很少。本作者通过对9只正常大白兔分别单给AZP(20 mg.kg-1.d-1)和同时给AZP(20 mg.kg-1.d-1)+CsA(15 mg.kg-1.d-1),HPLC测定AZP和6-MP血浓度。研究结果显示,CsA可降低AZP和6-MP血浓度,但无统计学差异。Oest[2]等人报道,静脉滴注大剂量甲基氢化泼尼松,总量1.0～1.5 μg.L-1,CsA的血药浓度明显升高,22例患者平均从205 μg.L-1增至482 μg.L-1,其相互作用机制可能是竞争性抑制P450酶有关。但亦有相反报道,Ptachcinski等报道静脉滴注甲基氢化泼尼松(250 mg.d-1)不会改变CsA血药浓度。CsA、AZP对Pred的影响也有两种结论,Oest和Langhoff[3]等人认为CsA和AZP可抑制Pred的代谢,降低清除率。Duun等人对这一结论作了三种解释:(1) CsA引起肝中毒,可以降低肝脏代谢药物的能力;(2) CsA可能减少肝脏细胞色素P450酶的数量;(3) CsA可能竞争抑制P450酶代谢氢化泼尼松。Frey[4]等研究显示,CsA和AZP不影响Pred的代谢,认为个体差异和给药剂量不同是造成上述两种结论的主要原因之一,指出按每公斤体重给相同剂量药物是可比性的先决条件。此外,应将血药浓度监测延长至24 h,而非Langhoff的5 h。本作者采用自身对照法对9只正常大白兔进行实验研究,分别单给AZP(20 mg.kg-1)和AZP(20 mg.kg-1)+Pred(1.6 mg.kg-1),HPLC测定血AZP和6-MP浓度,结果显示Pred对AZP代谢无显著性影响。
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2 药效学
Slapak和Ferguson主张使用其他的免疫抑制剂以延迟使用CsA或减少CsA的剂量,使其毒性作用减小到最小程度。Slapak在同时使用AZP 1 mg*kg-1*d-1和Pred的情况下,迅速将CsA的剂量由12 mg*kg-1*d-1减至3 mg*kg-1*d-1。在术后1月,已减至3 mg*kg-1*d-1的小剂量仍能继续发挥免疫抑制作用。只使用1 mg*kg-1*d-1的硫唑嘌呤即能起作用的机理尚不清楚,因为该药的作用是竞争性抑制核苷酸合成DNA,是剂量依赖性的作用。Sqnittlet的动物实验也提示低于最适量的CsA和AZP有协同作用,机制不明。Slapak认为,AZP、CsA和皮质类固醇联合用药可减少肾毒性作用,降低费用,在发展中国家使用尤为适宜。Buren认为,泼尼松的协同作用能够减少CsA的剂量,所以是这一用药方案的一个重要组成部分。CsA和泼尼松联合用药能减少术前未输血、HLA不匹配、移植前透析不充分和免疫反应过强等危险因素的不利影响,使移植效果更好。心脏移植的动物模型也显示联合用药能大幅度延长移植器官功能且无明显不良反应[5]。但也有人认为,后期过低的使用CsA,有增加排斥反应的危险。国外资料[6]报道,心脏移植患者给予CsA,AZP,Pred后期排斥反应发生率升高。试验将328名患者分成三组:第一组(移植9/80～6/84)(n=75)接受AZP和Pred以及抑制成淋巴细胞球蛋白(ALG);第二组(移植9/80～6/84)(n=83)接受CsA和Pred;第三组(移植7/84～12/86)(n=170),接受ALG,AZP,CsA和应用Pred。1年以后,发生排斥反应率,1组为55%,2组、3组为35%;1年以上发作,1组6.5%,2组2.5%,3组9.5%,这种增高的后期排斥发生率与CsA的治疗和低剂量有关。这种联合用药对于免疫抑制治疗在移植后第一年有效,但若不能保证维持充足免疫抑制剂,这一联合方案可能会使移植后的排斥率升高。三联法的远期疗效尚有待进一步评价。
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3 肝、肾不良反应
CsA与AZP导致肝损害的机理不同,AZP肝毒性大于CsA,且为剂量依赖性,同时,CsA与AZP肝毒性有协同作用。肾移植术后药物性肝损害可能是由于CsA、AZP代谢过程中蓄积于肝脏所致。另有统计CsA肝毒性反应,占肾移植患者的11.11%(30/270例),发病时间多在术后30～90 d。主要临床表现:血浆胆红素升高,肝毒性反应与药物剂量、血药浓度有直接关系[7]。CsA的肾毒性比AZP大,AZP与CsA联用可减轻CsA的肾毒性反应。在CsA、AZP和Pred的三联疗法中,无论对移植物的短期或长期存活率均优于常规免疫抑制剂,CsA的最低维持剂量一般为4～8 mg*kg-1*d-1。在CsA+AZP+Pred三联法时,CsA用药维持量一般不低于4 mg*kg-1*d-1,个别患者维持剂量为1 mg*kg-1*d-1也未见排斥反应。但总的来看,CsA维持量不能太低。早期三联用药主要是避免及减轻肾中毒,将CsA减至极低量,甚至暂时停药,加用AZP或AZP+ALG等待肾中毒的减轻及逆转。在肾移植术后,应用CsA发生肾中毒的机会比较多,尤其对少尿及血肌酐值较高的病例,往往不易鉴别是排斥急性肾衰,还是CsA肾中毒,也影响了CsA的应用。而小剂量三种免疫抑制剂联合应用情况下,对移植肾功能的恢复无不良影响。
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4 其它不良反应
4.1 Svr-Hollander等研究表明,肾移植后使用CsA比给予AZP者心血管死亡率高8%,但也有学者认为,该数据缺乏统计学上的显著差别。
4.2 资料显示[8],16例(1组)肾移植者接受Pred+AZP,14例(2组)肾移植者用Pred+CsA对比发现:术后1年均下降,1组较2组稍明显。术后400 d,两组皮质醇值有交叉,2组下降,1组回升。其后差异加大,第1 000 d,差异明显,即2组保持较低值。随Pred减量,皮质醇值有所恢复,但合用CsA组恢复慢。故认为,长期给予CsA有引起肾上腺皮质功能低下的危险。
4.3 CsA、AZP合用可以使淋巴瘤发生率上升。资料[9]统计CsA+小剂量(10 mg*d-1)泼尼松时,淋巴瘤发生率为0.4%;若加用AZP,则淋巴瘤发生率上升为8.9%。另有报道[10],1例43岁患者肾移植后,口服CsA 225 mg,2次*d-1,隔日口服Pred 15 mg。1年后,患者在2次移植排斥发作前白细胞升高。用大剂量甲基氢化泼尼松治疗6周后,对HTLV-1试验阳性。停用CsA,改用化疗后,症状减轻。4个月后,白细胞计数及血清肌酐正常。
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4.4 还有报道称接受CsA的病人能诱发血栓形成[11]。
4.5 使用CsA组的痛风发生率明显高于AZP组[12]。
参考文献
1 Ray A.Glucocorticoids (letter).Science,1995,270:1103
2 Oest L,Klintmalm G,Ringden O.Mutual interaction between prednisolone and cyclosporine in renal transplant patients.Transplant Proc,1985,17:1252
3 Langhoff E,Madsen S,Hvidberg E.Inhibition of prednisolone metabolism by cyclosporine in kindey-transplanted patients.Transplantation,1985,39:107
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4 Frey FJ,Schnetzer A,Horber FF,et al.Transplantation,1987,4(43):494
5 Florian rinenberg,Alfred onigsrainer,Karl Lhotta,et al.Connersion from cyclosporin to azathioprine after kindey transplantation.The lancet,1995,345:1503
6 Wtenshall LE,Matas AJ,Canafax DM,et al.An increased incidence fate acute rejection prisodes in cadaver renal allograft recipints given azathioprine,cyclosporine and prednisone.Transplantation,1990,50:233
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7 马麟麟,张三海,吴国全等.环孢菌素致肝毒性反应的回顾性分析.Clin J Pharmarcoepidemiol,1994,3:2
8 大 可.环孢菌素可抑制肾上腺功能.医药信息论坛,1992,18(10):5
9 代福生,石友珍,姜俊勇.环孢素的不良反应.医药导报,1994,13:1
10 Noordei T.Cyclosporine bring out hyper-uricacidaemia and gout.N Engl J Med,1990,322:335
11 翁天庆.环孢素致微血管栓.医药信息论坛,1992,18(20):5
12 Houander AA,Van Saase JL,Kootte Am,et al.Beneficial effects of conversion from cyclosporine to azathioprine after kidney transplantion.Lancet,1995,345:610
(1997年7月10日收稿)
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单位：(第三军医大学新桥医院临床药理基地 重庆630037)
关键词：
中国医院药学杂志981117 硫唑嘌呤(AZP)及其代谢产物如6-巯基嘌呤(6-MP)可以穿过细胞膜,改变核酸结构,抑制T细胞、B细胞转化,减弱免疫应答。该药曾是主要的免疫抑制剂,但近二十年逐步被更有效的免疫抑制剂环孢素A(CsA)所取代。1978年,Calne首次将环孢素应用于器官移植,并获得成功。后经大量临床药理研究证实,该药能选择性地作用于T淋巴细胞,减少白细胞介素Ⅱ的形成,已成为器官移植的首选药物。随着环孢素的广泛使用,其不良反应,特别是肾毒性,发病率高达50%～70%,引起普遍重视,加之昂贵的价格,使应用受到限制。为了减少CsA用量,降低毒副反应,同时又不影响治疗效果,临床上采用一种三联疗法,即环孢素A-硫唑嘌呤-泼尼松。其中泼尼松(Pred)也是应用广泛的一种免疫抑制剂,它能有效地抑制多种具有免疫活性因子的表达,其机理被认为是通过抑制核因子-KB(Neuclear factor kappa B,NF-KB)的活性来发挥其免疫抑制效果的[1]。此三种药物的相互作用,在联合使用时应注意的事项,已成为临床医生十分关注的问题。在此,通过对环孢素、硫唑嘌呤、泼尼松相互作用的综述,便于临床用药时有所注意。
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1 药物动力学
大多学者认为,硫唑嘌呤可促使CsA血浓度升高。AZP具有肝毒性,一般认为通过其代谢产物6-MP在肝内蓄积,干扰特殊代谢引起组织脂肪变性或坏死。在肝功能损坏并有CsA浓度升高的患者中,有一半是AZP的肝毒性引起的。亦有文献报道,AZP可使CsA血浓度降低,但机制不详。CsA对AZP代谢的影响报道很少。本作者通过对9只正常大白兔分别单给AZP(20 mg.kg-1.d-1)和同时给AZP(20 mg.kg-1.d-1)+CsA(15 mg.kg-1.d-1),HPLC测定AZP和6-MP血浓度。研究结果显示,CsA可降低AZP和6-MP血浓度,但无统计学差异。Oest[2]等人报道,静脉滴注大剂量甲基氢化泼尼松,总量1.0～1.5 μg.L-1,CsA的血药浓度明显升高,22例患者平均从205 μg.L-1增至482 μg.L-1,其相互作用机制可能是竞争性抑制P450酶有关。但亦有相反报道,Ptachcinski等报道静脉滴注甲基氢化泼尼松(250 mg.d-1)不会改变CsA血药浓度。CsA、AZP对Pred的影响也有两种结论,Oest和Langhoff[3]等人认为CsA和AZP可抑制Pred的代谢,降低清除率。Duun等人对这一结论作了三种解释:(1) CsA引起肝中毒,可以降低肝脏代谢药物的能力;(2) CsA可能减少肝脏细胞色素P450酶的数量;(3) CsA可能竞争抑制P450酶代谢氢化泼尼松。Frey[4]等研究显示,CsA和AZP不影响Pred的代谢,认为个体差异和给药剂量不同是造成上述两种结论的主要原因之一,指出按每公斤体重给相同剂量药物是可比性的先决条件。此外,应将血药浓度监测延长至24 h,而非Langhoff的5 h。本作者采用自身对照法对9只正常大白兔进行实验研究,分别单给AZP(20 mg.kg-1)和AZP(20 mg.kg-1)+Pred(1.6 mg.kg-1),HPLC测定血AZP和6-MP浓度,结果显示Pred对AZP代谢无显著性影响。
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2 药效学
Slapak和Ferguson主张使用其他的免疫抑制剂以延迟使用CsA或减少CsA的剂量,使其毒性作用减小到最小程度。Slapak在同时使用AZP 1 mg*kg-1*d-1和Pred的情况下,迅速将CsA的剂量由12 mg*kg-1*d-1减至3 mg*kg-1*d-1。在术后1月,已减至3 mg*kg-1*d-1的小剂量仍能继续发挥免疫抑制作用。只使用1 mg*kg-1*d-1的硫唑嘌呤即能起作用的机理尚不清楚,因为该药的作用是竞争性抑制核苷酸合成DNA,是剂量依赖性的作用。Sqnittlet的动物实验也提示低于最适量的CsA和AZP有协同作用,机制不明。Slapak认为,AZP、CsA和皮质类固醇联合用药可减少肾毒性作用,降低费用,在发展中国家使用尤为适宜。Buren认为,泼尼松的协同作用能够减少CsA的剂量,所以是这一用药方案的一个重要组成部分。CsA和泼尼松联合用药能减少术前未输血、HLA不匹配、移植前透析不充分和免疫反应过强等危险因素的不利影响,使移植效果更好。心脏移植的动物模型也显示联合用药能大幅度延长移植器官功能且无明显不良反应[5]。但也有人认为,后期过低的使用CsA,有增加排斥反应的危险。国外资料[6]报道,心脏移植患者给予CsA,AZP,Pred后期排斥反应发生率升高。试验将328名患者分成三组:第一组(移植9/80～6/84)(n=75)接受AZP和Pred以及抑制成淋巴细胞球蛋白(ALG);第二组(移植9/80～6/84)(n=83)接受CsA和Pred;第三组(移植7/84～12/86)(n=170),接受ALG,AZP,CsA和应用Pred。1年以后,发生排斥反应率,1组为55%,2组、3组为35%;1年以上发作,1组6.5%,2组2.5%,3组9.5%,这种增高的后期排斥发生率与CsA的治疗和低剂量有关。这种联合用药对于免疫抑制治疗在移植后第一年有效,但若不能保证维持充足免疫抑制剂,这一联合方案可能会使移植后的排斥率升高。三联法的远期疗效尚有待进一步评价。
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3 肝、肾不良反应
CsA与AZP导致肝损害的机理不同,AZP肝毒性大于CsA,且为剂量依赖性,同时,CsA与AZP肝毒性有协同作用。肾移植术后药物性肝损害可能是由于CsA、AZP代谢过程中蓄积于肝脏所致。另有统计CsA肝毒性反应,占肾移植患者的11.11%(30/270例),发病时间多在术后30～90 d。主要临床表现:血浆胆红素升高,肝毒性反应与药物剂量、血药浓度有直接关系[7]。CsA的肾毒性比AZP大,AZP与CsA联用可减轻CsA的肾毒性反应。在CsA、AZP和Pred的三联疗法中,无论对移植物的短期或长期存活率均优于常规免疫抑制剂,CsA的最低维持剂量一般为4～8 mg*kg-1*d-1。在CsA+AZP+Pred三联法时,CsA用药维持量一般不低于4 mg*kg-1*d-1,个别患者维持剂量为1 mg*kg-1*d-1也未见排斥反应。但总的来看,CsA维持量不能太低。早期三联用药主要是避免及减轻肾中毒,将CsA减至极低量,甚至暂时停药,加用AZP或AZP+ALG等待肾中毒的减轻及逆转。在肾移植术后,应用CsA发生肾中毒的机会比较多,尤其对少尿及血肌酐值较高的病例,往往不易鉴别是排斥急性肾衰,还是CsA肾中毒,也影响了CsA的应用。而小剂量三种免疫抑制剂联合应用情况下,对移植肾功能的恢复无不良影响。
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4 其它不良反应
4.1 Svr-Hollander等研究表明,肾移植后使用CsA比给予AZP者心血管死亡率高8%,但也有学者认为,该数据缺乏统计学上的显著差别。
4.2 资料显示[8],16例(1组)肾移植者接受Pred+AZP,14例(2组)肾移植者用Pred+CsA对比发现:术后1年均下降,1组较2组稍明显。术后400 d,两组皮质醇值有交叉,2组下降,1组回升。其后差异加大,第1 000 d,差异明显,即2组保持较低值。随Pred减量,皮质醇值有所恢复,但合用CsA组恢复慢。故认为,长期给予CsA有引起肾上腺皮质功能低下的危险。
4.3 CsA、AZP合用可以使淋巴瘤发生率上升。资料[9]统计CsA+小剂量(10 mg*d-1)泼尼松时,淋巴瘤发生率为0.4%;若加用AZP,则淋巴瘤发生率上升为8.9%。另有报道[10],1例43岁患者肾移植后,口服CsA 225 mg,2次*d-1,隔日口服Pred 15 mg。1年后,患者在2次移植排斥发作前白细胞升高。用大剂量甲基氢化泼尼松治疗6周后,对HTLV-1试验阳性。停用CsA,改用化疗后,症状减轻。4个月后,白细胞计数及血清肌酐正常。
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4.4 还有报道称接受CsA的病人能诱发血栓形成[11]。
4.5 使用CsA组的痛风发生率明显高于AZP组[12]。
参考文献
1 Ray A.Glucocorticoids (letter).Science,1995,270:1103
2 Oest L,Klintmalm G,Ringden O.Mutual interaction between prednisolone and cyclosporine in renal transplant patients.Transplant Proc,1985,17:1252
3 Langhoff E,Madsen S,Hvidberg E.Inhibition of prednisolone metabolism by cyclosporine in kindey-transplanted patients.Transplantation,1985,39:107
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4 Frey FJ,Schnetzer A,Horber FF,et al.Transplantation,1987,4(43):494
5 Florian rinenberg,Alfred onigsrainer,Karl Lhotta,et al.Connersion from cyclosporin to azathioprine after kindey transplantation.The lancet,1995,345:1503
6 Wtenshall LE,Matas AJ,Canafax DM,et al.An increased incidence fate acute rejection prisodes in cadaver renal allograft recipints given azathioprine,cyclosporine and prednisone.Transplantation,1990,50:233
, 百拇医药
7 马麟麟,张三海,吴国全等.环孢菌素致肝毒性反应的回顾性分析.Clin J Pharmarcoepidemiol,1994,3:2
8 大 可.环孢菌素可抑制肾上腺功能.医药信息论坛,1992,18(10):5
9 代福生,石友珍,姜俊勇.环孢素的不良反应.医药导报,1994,13:1
10 Noordei T.Cyclosporine bring out hyper-uricacidaemia and gout.N Engl J Med,1990,322:335
11 翁天庆.环孢素致微血管栓.医药信息论坛,1992,18(20):5
12 Houander AA,Van Saase JL,Kootte Am,et al.Beneficial effects of conversion from cyclosporine to azathioprine after kidney transplantion.Lancet,1995,345:610
(1997年7月10日收稿)
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