进口和国产索他洛尔片剂的相对生物利用度研究

http://www.100md.com 2003年8月25日 《中国医院药学杂志》 1998年第11期

     作者：陈伟力 夏 琴 李雪宁 沈 熊 仇兴标

    单位：(上海医科大学附属中山医院 上海200032)

    关键词：索他洛尔；反相高效液相色谱；生物利用度

    中国医院药学杂志981102 摘要 目的:本文对进口和国产索他洛尔片剂在12名男性健康志愿者中的药物动力学和相对生物利用度进行了研究。方法:建立了一个检测血清中索他洛尔浓度的反相高效液相色谱-荧光检测法。结果:单剂量口服索他洛尔160 mg后的血药浓度数据用3P87药物动力学程序进行模型拟合,国产片剂AUC、C_max、T_max、T_1/2分别为16.2±3.6 h^.μg^.ml^-1,1.2±0.2 μg^.ml^-1,2.1±0.7 h,17.0±7.2 h;进口片剂AUC、C_max、T_max、T_1/2分别为15.9±3.5 h^.μg^.ml^-1,1.2±0.4 μg^.ml^-1,2.1±0.6 h,18.6±9.4 h。国产片剂的相对生物利用度为103.5%。结论:两种片剂的所有药动学参数经统计学(SPSS软件)处理差异均无显著性(P>0.05)。

    Bioavailablity of sotalol in healthy male volunteers

    Chen Weili,Xia Qing,Li Xuening,et al

    (Zhong Shan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200032)

    Aim:The bioavailablity of sotalol was studied in 12 healthy male volunteers after a single oral dose of 160 mg.Method:The serum level of sotalol was determined by high performance liquid chromatography with fluorescence detection.Rusults:The oral administration pharmacokinetic model was described as a twocompartment model.The pharmacokinetic parameters of sotalol(SASS) were:AUC 16.2±3.6 h^.μg^.ml^-1,C_max 1.2±0.2 h^.μg^.ml^-1,T_max 2.1±0.7 h,T_1/2 17.0±7.2 h.The pharmacokinetic parameters of sotalol(U.K.) were:AUC 15.9±3.5 h,C_max 1.2±0.4 h^.μg^.ml^-1,T_max 2.1±0.6 h,T_1/2 18.6±9.4 h.Conclusion:There were no significant differences in all pharmacokinetic parameters between sample and reference tablets(P>0.05).The test of bioequivalent in the two preparations is the same.

    Key words sotalol,HPLC,bioavailability

    索他洛尔(Sotalol,甲磺胺心定),一种新型的β受体阻滞剂,具有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药的性质,兼有延长复极作用,因而具有广谱的抗心律失常活性,可用来治疗室性和室上性心律失常。索他洛尔具有抗室性心律失常疗效高、在心梗后人群中应用不增加死亡率等优点。我们采用反相高效液相色谱-荧光法(HPLC)测定血清中索他洛尔的浓度,研究了进口和国产索他洛尔片剂的相对生物利用度,为国产索他洛尔的应用提供了药物动力学依据。

    1 药品与仪器

    1.1 药品 国产索他洛尔片由中美上海施贵宝制药有限公司(SASS)生产,每片80 mg,批号:9705081。进口索他洛尔片由百时美施贵宝英国制药有限公司(U.K.)生产,每片80 mg,批号:6L708。索他洛尔标准品由中美上海施贵宝制药有限公司提供,阿替洛尔(Atenolol内标)由上海第二制药厂提供。

    1.2 试剂 甲醇,乙腈(HPLC纯),三氯甲烷,异丙醇,磷酸,磷酸二氢钾(AR)。

    1.3 仪器与色谱条件 Waters HPLC仪:包括Waters 515泵,Waters 474荧光扫描检测器,Lcco-1色谱柱恒温仪,CTO-6A色谱柱箱,CDP-4S积分记录仪。色谱柱:Mackerey-Nagel分析柱4.5×250 mm及Alltech预柱2×30 mm,流速1 ml*min^-1,荧光激发波长235 nm,发射波长313 nm,增益100,衰减7。

    1.4 流动相及提取液 流动相:甲醇∶0.01 mol^.L^-1磷酸缓冲液(pH 4.0)(3.5∶96.5)。提取液:三氯甲烷∶异丙醇(4∶1,含内标0.1 mg^.L^-1)。

    2 实验方法

    2.1 血清样品处理 取含索他洛尔血清0.5 ml,加入5 ml提取液,混旋,离心,将下层有机相转移至尖底试管,在50 ℃水浴氮气流吹干。残留物用300 μl流动相溶解,取20 μl上清液进样。色谱图见图1。

    图 1 索他洛尔色谱图

    1.索他洛尔 2.内标

    2.2 标准曲线及检测限 人空白血清0.5 ml分别加入适量标准液,配成浓度为0.02,0.04,0.2,0.4,1.0,2.0,4.0,5.0 μg^.ml^-1的血清样品,按上述方法提取后HPLC测定。以索他洛尔浓度(X)对相应的索他洛尔与内标的峰面积比(Y)作线性回归,得回归方程为Y=-0.091 3+2.321 3X,r=0.999 5(n=8)。说明血药浓度在0.02～5.0 μg^.ml^-1范围内线性关系良好。检测限:0.01 μg^.ml^-1。

    2.3 日内及日间回收率和精密度 用空白血清0.5 ml,加入适量的索他洛尔标准液,配成高(2.0 μg^.ml^-1)、中(1.0 μg^.ml^-1)、低(0.2 μg^.ml^-1)三种浓度的标准血样,结果见表1。

    表1 血清索他洛尔日内及日间回收率和精密度(n=5) 时间

    加入量

    μg^.ml^-1±s

    μg^.ml^-1

    RSD

    %

    回收率

    %

    日内

    0.2

    0.20±0.01

    4.6

    100.9

    1

    0.99±0.02

    1.8

    99.2

    2

    2.0±0.1

    4.3

    101.9

    日间

    0.2

    0.20±0.01

    6.4

    101.6

    1

    1.00±0.03

    3.3

    100.3

    2

    2.0±0.1

    5.5

    99.5

    2.4 实验设计 12名男性健康志愿者,年龄:21.4±1.3岁,身高:175.3±6.1 cm,体重:68±8.2 kg,14 d内所作的筛选结果证实在病史、体检、临 床实验室检查和12导联心电图检查方面均在正常范围内。志愿者精神状态良好,生命体征检查均属正常。志愿者在受试前一月内未服用任何药物,受试期间不饮酒、咖啡和茶,不吸烟。志愿者受试前均被告知试验详情后签署知情同意书。受试者试验当天早、中餐统一进食标准餐。试验前隔夜禁食12 h,次日清晨服药,以200 ml温开水送服,药后3 h进食。给药前和给药后0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,6.0,8.0,12,24,36,48 h取静脉血3.5 ml。3 数据处理及参数拟合

    3.1 药动学参数 本实验所得血药浓度数据用3P87药物动力学程序进行模型拟合,以最佳模型(AIC最小)计算药物动力学参数,药物动力学参数见表2,药-时曲线见图2。

    图 2 索他洛尔在健康志愿者中的药-时曲线

    -●- U.K. -□- SASS

    3.2 统计分析 实验数据均用±s表示,药物动力学参数经SPSS/PC+3.1统计处理软件表 2 进口和国产索他洛尔片剂在健康志愿者中的药物动力学参数(±s) 样品

    A

    μg^.ml^-1

    α

    h^-1

    B

    μg^.ml^-1

    B

    h^-1

    K_a

    h^-1

    T_lag

    h

    V/F

    L

    T_1/2α

    h

    T_1/2β

    h

    K₂₁

    h^-1

    K₁₀

    h^-1

    K₁₂

    h^-1

    AUC

    h^.μg^.ml^-1

    Cl(s)

    L^.h^-1.kg^-1

    T_peak

    h

    C_max

    μg^.ml^-1

    T_1/2k_a

    h

    进

    口

    2.4

    ±1.3

    0.5

    ±0.4

    0.6

    ±0.3

    0.05

    ±0.02

    1.2

    ±0.5

    0.3

    ±0.2

    45.1

    ±18.1

    1.9

    ±0.8

    18.6

    ±9.4

    0.2

    ±0.2

    0.12

    ±0.04

    0.2

    ±0.2

    15.9

    ±3.5

    10.6

    ±2.5

    2.1

    ±0.6

    1.2

    ±0.4

    0.7

    ±0.3

    国

    产

    3.1

    ±2.1

    0.5

    ±0.3

    0.6

    ±0.3

    0.05

    ±0.02

    1.2

    ±0.4

    0.3

    ±0.2

    40.9

    ±12.4

    1.7

    ±0.8

    17.0

    ±7.2

    0.2

    ±0.1

    0.12

    ±0.03

    0.3

    ±0.3

    16.2

    ±36.6

    10.4

    ±2.4

    2.1

    ±0.7

    1.2

    ±0.2

    0.7

    ±0.3

    t

    1.010

    0.310

    0.530

    0.270

    0.150

    0.050

    0.398

    0.670

    0.490

    0.180

    0.000

    1.110

    0.200

    0.200

    0.400

    0.010

    0.270

    P

    0.334

    0.765

    0.609

    0.791

    0.884

    0.957

    0.223

    0.519

    0.631

    0.860

    1.000

    0.292

    0.844

    0.847

    0.698

    0.993

    0.794

    进行正态性检验,符合正态分布者应用t检验或方差分析进行各变量间的差异显著性检验,显著性标准为P<0.05。4 实验结果和讨论

    本研究所建立的改良测定血清索他洛尔的HPLC方法,较之文献报道的其它方法,具有提取步骤简便、经济、灵敏度高、重现性好、专一性强等优点。

    单剂量索他洛尔的血药浓度测定结果应用3P87程序进行房室模型拟合,进口和国产两种制剂索他洛尔的血浓度符合开放型二室模型。按开放型二室模型处理数据求出药物动力学参数。药动学参数见表2。两种片剂的吸收、分布、排泄过程基本相似。国产片剂与进口片剂的C_max分别为1.2±0.2 μg^.ml^-1与1.2±0.4 μg^.ml^-1,T_max分别为2.1±0.7 h与2.1±0.6 h;AUC分别为16.2±36.6 h^.μg^.ml^-1与15.9±3.5 h^.μg^.ml^-1。经Kolmogorov-Smirnov正态性检验,药物动力学各指标均符合正态分布,可直接进行方差分析。结果显示两种制剂间AUC、T_max和C_max差异均无显著性(P>0.05)。国产片剂的生物利用度为进口片剂的103.5±20.3%,即两种索他洛尔片剂具有生物等效性。

    ^*新疆独山子石化总厂职工医院

    参考文献

    1 Urech R,Chan L,Duffy P.High-performance liquid chromatographic assay of sotalol:improved procedure and investigation of peak broadening.J Chronatography,1990,534:271

    2 Le Coz F,Funck-Brentano,Poirier JM,et al.Prediction of sotalol-induced maximum steady-state QTc prolongation from single-dose administration on healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther,1992,52:417

    (1997年12月14日收稿)

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2003/08/25/55/913.htm