茶碱脉冲式控释片的研制
作者：杨正管 朱家壁* 刘锡钧
单位：(南京军区福州总医院 福州350001)
关键词：茶碱；均匀设计；脉冲控释片；稳定性
中国医院药学杂志981101 摘要 目的:探讨茶碱脉冲式控释片的处方组成和制备工艺。方法:以体外释药时滞和释药速率为指标,经拟水平均匀设计,计算机多元回归处理,筛选较佳处方。结果:体外释药时滞仅与处方组成有关而和释放介质无关。稳定性试验表明,研制的控释片在37 ℃、RH 75%的条件下保存三个月,其含量、释放特征、时滞、硬度、脆碎度均无明显变化。家兔体内初步试验提示有脉冲式释药峰。结论:体内外释药具有脉冲特点。
Study on the preperation of pulsate controlled-release tablets of theophylline
, http://www.100md.com
Yang Zhengguan,Zhu Jiabi,Liu Xijun
(Department of Pharmacology,Fuzhou General Hospital,Fuzhou 350001)
Aim:To preparing an orally applicable pulsate controlled-release drug delivery system in dry-coated tablet form using theophylline as the model drug.Method:The uniform design method was used to optimize the formulation of the outer shell.The equation of all factors in the formulation was obtained in the aid of computer calculation.Results:A good correlation was found between the observed lag time and estimated lag time from an equation deduced from the ratio of factors and the content of the outer shell.The tablets were stable under the condition of 37 ℃,RH 75%.Conclusion:The pulsed-release characteristics in vivo at rabbits,was observed.
, 百拇医药
Key words theophylline,uniform design,pulsate controlled-release tablet,stability
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状,发作有昼夜节律性。抗哮喘药物要求能适应发病的节律性特点,提供相应的节律性有效血药浓度[1]。目前的抗哮喘药物普通片需日服多次,血药浓度波动大,而夜间需要有效血浓度时又不易保证;缓释、控释制剂长时间维持稳态血浓度,不能满足哮喘节律性发作治疗的需要,且易产生耐受性,降低疗效;因哮喘多数在夜间、凌晨发作,此时应用气雾剂,既干扰病人睡眠又易吸入过量产生毒副作用。以上剂型都有程度不同的弊病。在时辰药理学、时辰药动学和时间治疗学理论指导下设计的脉冲式控释给药系统,可以在需要时提供有效血药浓度[2],国外已有大量有关脉冲式控释给药系统的研究报道,剂型包括片剂、胶囊剂、渗透泵和贴剂等[3.4],其特点是经过一定时滞后,药物从系统中迅速释放,血中出现脉冲式药物峰而达治疗目的。优点是可根据病人发病节律,提前服药,预防发病,药物不良反应小,不易产生耐受性,病人治疗的顺应性提高。
, http://www.100md.com
选茶碱作模型药物[5],研制其双层脉冲控释片。它包括两部分:一是外部由具疏水和亲水性高分子材料混合组成的具有一定时滞的干衣层,二是内含高效崩解剂和原料药的片心。
1 材料与仪器
卡波姆(Carbopol 1934,美国古立德公司);羧甲基淀粉钠(DST,台湾永日化学工业股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30,德国BASF公司);微晶纤维素(MC,上海化学试剂采购供应站);茶碱(上海市第十六制药厂);海藻酸钠(AN,东京化学株式会社);其它辅料和试剂皆为药用或分析纯。UV-752C型紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂);Perkin-elmer Lamda 2 UV/Vis Spectrometer(德国);单冲式压片机(上海第一制药机械厂);ZRS-4智能型溶出度测定仪(天津大学无线电厂);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);FA1004电子天平(上海天平仪器厂);高效液相色谱仪(日本岛津公司)。
, 百拇医药
2 方法和结果
2.1 片剂制备
2.1.1 处方组成 片心由茶碱100 mg,乳糖78 mg,羧甲基淀粉钠20 mg,聚氧乙烯二醇(PEG)6000 2 mg,外层由十八醇135 mg,海藻酸钠78 mg,卡波姆63 mg,微晶纤维素24 mg和微粉硅胶适量。
2.1.2 片心的制备 将处方量的茶碱、乳糖、羧甲基淀粉钠等原辅料过7号筛充分混匀,以5% PVP K30乙醇溶液作粘合剂制成软材,过1号筛制粒,置于干燥箱中于60 ℃干燥2 h。加入PEG 6000,过筛整粒,用6 mm的平头冲压成含茶碱100 mg的片心,通过考察片心在人工胃肠液中的释放情况,确定DST的含量以10%最佳。
2.1.3 脉冲控释片的制备 将处方量的十八醇、卡波姆、海藻酸钠、微晶纤维素等过6号筛混匀,用乙醇溶液作粘合剂制软材,过1号筛制粒,50 ℃干燥4 h。加入微粉硅胶,过筛整粒。称取0.15 g/份,先将一份置于模孔中,轻压,再将片心置于模孔中央;另一份颗粒覆盖其上,压成重约0.5 g,直径11 mm的片。
, http://www.100md.com
2.2 体外释药特征的确定
2.2.1 测定波长的选择 称取处方量的主药和辅料,分别用适量的人工胃(肠)液溶解,过滤。滤液分别以人工胃(肠)液为空白对照进行紫外扫描,茶碱在240～300 nm波长范围内有一单峰,在人工胃(肠)液中的最大吸收波长分别为271±1 nm(270±1 nm)。辅料在最大吸收波长处无吸收,不干扰测定。
2.2.2 标准曲线 精密称取茶碱10 mg,溶于蒸馏水中,稀释定容至100 ml,分别精密吸取2,4,6,8,10,12,14 ml置于100 ml容量瓶中,用人工胃(肠)液定容配制成系列浓度。并以人工胃(肠)液为空白,在λmax 271 nm处测定吸收值A,将A值对浓度C作线性回归,得方程:
人工胃液:A=5.31×10-2C+3.12×10-4 r=0.999 9(n=6)
, http://www.100md.com
人工肠液:A=5.61×10-2C+3.13×10-4 r=0.999 8(n=6)
线性范围:2.0～12 μg.ml-1
2.2.3 体外释药的测定 取900 ml人工胃液(或人工肠液)置入溶出杯中,预热至37±1 ℃,采用转篮法,转速调至100 r.min-1。取6片制成的茶碱脉冲式控释片分别置于转篮,先在人工胃液中释放2 h,然后转移至人工肠液中继续释放,每间隔一定时间吸取溶出液5 ml(同时补充等体积相同介质)。样品溶液用相同的溶出介质稀释后,过滤。滤液置于最大吸收波长处测定吸收值,计算累积释药量,观察片剂外层的崩散情况,在外层片衣崩散前后增加取样点,测定释药时滞。结果见图1。
, http://www.100md.com
图 1 茶碱脉冲控释片体外释药曲线
2.3 均匀设计筛选外层干衣组成比例 在大量的实验基础上,得到影响时滞的主要因素是辅料的组成、辅料加入的量,制备过程中的颗粒湿度、粒径大小、压力、片重差异等因素也不容忽视。实验中采用固定润湿剂的量、烘箱温度、干燥时间、片剂硬度的方法,使这些条件尽量一致。初步处方筛选表明:十八醇、海藻酸钠、卡波姆、微晶纤维素等按一定比例组合可得到较理想的外层干衣。据此,固定其它辅料用量,考察它们的影响。试验采用U9(94)表作均匀设计[6],考虑到影响因素的作用,将每个因素拟分三个水平,共九个实验,见表1。
表 1 均匀设计表和评分结果(百分含量%) 试验
序号
十八醇
, 百拇医药
X1
海藻酸钠
X2
卡波姆
X3
微晶纤维素
X4
时滞
评分
1
40
26
, http://www.100md.com
13
21
5.6
70
2
33
33
13
21
4.3
45
3
26
40
, http://www.100md.com
13
21
4.2
40
4
40
26
17
17
5.6
80
5
33
33
, 百拇医药
17
17
5.5
75
6
26
40
17
17
4.9
60
7
40
26
, 百拇医药
21
13
6.3
85
8
33
33
21
13
7.1
60
9
26
40
, 百拇医药
21
13
3.2
40
经用微机对均匀设计实验结果进行多元回归处理[7],得到多元回归方程如下:
Y=-47.11+3.32X1+0.42X3-8.84
(X1/X2)+0.02X4
F=32.74,F(4.4)0.05=6.39,r2=0.97,F>F(4.4)0.05,故F检验通过。
, 百拇医药
从方程可以看出,第一个因素是比较重要的影响因素,其次是第一个因素和第二个因素的比例,第三个因素的作用可以被其它影响所掩盖,根据处方设计的总和为一定值,第四个因素可以根据前三个因素确定。据回归方程进行实验结果预测,分别取第一个因素为45,第二个因素为26,第三个因素为21,第四个因素为8时,评分值最佳达到96。以预测最佳值的比例重复实验三次,结果与预测值基本一致。
2.4 pH、转速和外层干衣厚度对释药特征的影响 将制得的控释片置于转篮中,分别于pH 1.2,2.5,4.5,6.8,7.0,7.5的溶出介质中,及50,100,150,200 r*min-1的转速下,测定释放情况。结果表明,pH和转速对释药特征和完全释放没有明显影响,而外层干衣厚度影响较大,厚度越厚,时滞越长。
2.5 稳定性试验 将片剂按照上市包装,置于37 ℃、RH 75%条件下贮存三个月,测定片剂放置前后的硬度、脆碎度、外观、含量及释药特征的变化,结果见表2。
, 百拇医药
表 2 稳定性试验结果 批 号
硬度/kg
外观
变化
脆碎度/%
含量/%
时滞/h
前
后
前
后
前
后
, http://www.100md.com
前
后
950312
6～8
7～9
无
0.12
0.16
101.5
101.6
6.1
6.2
950315
, http://www.100md.com
7～8
7～8
无
0.15
0.17
99.4
98.5
6.0
6.0
950316
6～9
7～9
无
, 百拇医药
0.13
0.15
98.7
98.2
6.3
6.2
2.6 茶碱脉冲控释片的体内初试 取健康雄性家兔两只,体重2.5～5 kg,禁食14 h后,用200 ml的温水分别灌胃给予100 mg的茶碱脉冲控释片,于给药后0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7,8,10,12,14,16,24 h,自耳静脉取血,测定血中茶碱浓度。茶碱的测定方法参照文献[8],采用高效液相色谱法,层析柱为ODS柱,流动相醋酸-醋酸钠缓冲液∶甲醇(70∶30),pH为6.8,流速1.2 ml*min-1,检测波长254 nm,柱温30 ℃,内标物咖啡因。经方法学考察符合生物样品分析要求,其血浓曲线如图2所示。试验结果显示茶碱脉冲控释片在4～6 h时滞后于体内形成脉冲释药峰。
, 百拇医药
图 2 家兔服用茶碱脉冲控释片的体内药-时曲线
×:A受试者取样点 Δ:B受试者取样点
3 小结和讨论
3.1 本文采用干衣片的剂型,混合使用阻滞和溶胀性质的高分子材料制得茶碱脉冲控释片,经体外释放和家兔体内初步试验,结果皆形成脉冲式释药。应用均匀设计方法求得的干衣层组成因素关系方程,对设计不同时滞要求的脉冲控释片有一定的指导意义。此为单脉冲控释给药系统,亦可用作定时释放或定位释放,通过改变外层干衣的组成和厚度以达到不同的释药目的。
3.2 茶碱脉冲控释片药物释放的时滞体外大约是6 h,而体内开始产生有效药物浓度的时间约在4.5 h以后,原因可能是制备的控释片在体内释放时受到了其他因素的影响,使得体内的释放略快于体外的释放。但是体内有效药物浓度维持的时间在6 h左右,药物作用时间明显缩短,却能够发挥药物的有效预防作用。
, 百拇医药
3.3 体内实验的动物数尽管较少,但是可以初步推断体外的脉冲式释放,在体内也会产生脉冲式释药峰。当然,有关药物释放的时滞与材料的组成、比例和总量的数学关系及动物体内的结论是否和人体内的结果有相似性,有待进一步研究。
*中国药科大学中昆药剂研究所 南京210009*实验研究*
参考文献
1 Yoshita R,Sakai K,Okano T,et al.Pulsatile drug delivery systems using hydrogels.Adv Drug Del Rev,1993,11:85
2 何绍雄主编.时间药理学和时间治疗学.第1版.天津:天津科技出版社,1994:261
3 Pozzi F,Furlani P,Gazzaniga A,et al.The time clocksystem a new oral dosage form and complete release of drug after a predetermined lag time.J Controlled Release,1994,31:99
, http://www.100md.com
4 Bjorn Lemmer.Circardian rhythems and drug delivery.J Controlled Release,1991,16:63
5 江明性主编.药理学.第3版.北京:人民卫生出版社,1994:251
6 方开泰.均匀设计和均匀设计表.第1版.北京:科学出版社,1994:37
7 相秉仁主编.计算药学.第1版.北京:中国医药科技出版社,1990:87
8 黄仲义,钱基敏,仇益群等.高效液相色谱法测定茶碱血浓度.药学通报,1988,23(7):412
(1997年11月18日收稿), 百拇医药(杨正管 朱家壁* 刘锡钧)
单位：(南京军区福州总医院 福州350001)
关键词：茶碱；均匀设计；脉冲控释片；稳定性
中国医院药学杂志981101 摘要 目的:探讨茶碱脉冲式控释片的处方组成和制备工艺。方法:以体外释药时滞和释药速率为指标,经拟水平均匀设计,计算机多元回归处理,筛选较佳处方。结果:体外释药时滞仅与处方组成有关而和释放介质无关。稳定性试验表明,研制的控释片在37 ℃、RH 75%的条件下保存三个月,其含量、释放特征、时滞、硬度、脆碎度均无明显变化。家兔体内初步试验提示有脉冲式释药峰。结论:体内外释药具有脉冲特点。
Study on the preperation of pulsate controlled-release tablets of theophylline
, http://www.100md.com
Yang Zhengguan,Zhu Jiabi,Liu Xijun
(Department of Pharmacology,Fuzhou General Hospital,Fuzhou 350001)
Aim:To preparing an orally applicable pulsate controlled-release drug delivery system in dry-coated tablet form using theophylline as the model drug.Method:The uniform design method was used to optimize the formulation of the outer shell.The equation of all factors in the formulation was obtained in the aid of computer calculation.Results:A good correlation was found between the observed lag time and estimated lag time from an equation deduced from the ratio of factors and the content of the outer shell.The tablets were stable under the condition of 37 ℃,RH 75%.Conclusion:The pulsed-release characteristics in vivo at rabbits,was observed.
, 百拇医药
Key words theophylline,uniform design,pulsate controlled-release tablet,stability
哮喘是呼吸系统疾病的常见症状,发作有昼夜节律性。抗哮喘药物要求能适应发病的节律性特点,提供相应的节律性有效血药浓度[1]。目前的抗哮喘药物普通片需日服多次,血药浓度波动大,而夜间需要有效血浓度时又不易保证;缓释、控释制剂长时间维持稳态血浓度,不能满足哮喘节律性发作治疗的需要,且易产生耐受性,降低疗效;因哮喘多数在夜间、凌晨发作,此时应用气雾剂,既干扰病人睡眠又易吸入过量产生毒副作用。以上剂型都有程度不同的弊病。在时辰药理学、时辰药动学和时间治疗学理论指导下设计的脉冲式控释给药系统,可以在需要时提供有效血药浓度[2],国外已有大量有关脉冲式控释给药系统的研究报道,剂型包括片剂、胶囊剂、渗透泵和贴剂等[3.4],其特点是经过一定时滞后,药物从系统中迅速释放,血中出现脉冲式药物峰而达治疗目的。优点是可根据病人发病节律,提前服药,预防发病,药物不良反应小,不易产生耐受性,病人治疗的顺应性提高。
, http://www.100md.com
选茶碱作模型药物[5],研制其双层脉冲控释片。它包括两部分:一是外部由具疏水和亲水性高分子材料混合组成的具有一定时滞的干衣层,二是内含高效崩解剂和原料药的片心。
1 材料与仪器
卡波姆(Carbopol 1934,美国古立德公司);羧甲基淀粉钠(DST,台湾永日化学工业股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30,德国BASF公司);微晶纤维素(MC,上海化学试剂采购供应站);茶碱(上海市第十六制药厂);海藻酸钠(AN,东京化学株式会社);其它辅料和试剂皆为药用或分析纯。UV-752C型紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂);Perkin-elmer Lamda 2 UV/Vis Spectrometer(德国);单冲式压片机(上海第一制药机械厂);ZRS-4智能型溶出度测定仪(天津大学无线电厂);78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂);FA1004电子天平(上海天平仪器厂);高效液相色谱仪(日本岛津公司)。
, 百拇医药
2 方法和结果
2.1 片剂制备
2.1.1 处方组成 片心由茶碱100 mg,乳糖78 mg,羧甲基淀粉钠20 mg,聚氧乙烯二醇(PEG)6000 2 mg,外层由十八醇135 mg,海藻酸钠78 mg,卡波姆63 mg,微晶纤维素24 mg和微粉硅胶适量。
2.1.2 片心的制备 将处方量的茶碱、乳糖、羧甲基淀粉钠等原辅料过7号筛充分混匀,以5% PVP K30乙醇溶液作粘合剂制成软材,过1号筛制粒,置于干燥箱中于60 ℃干燥2 h。加入PEG 6000,过筛整粒,用6 mm的平头冲压成含茶碱100 mg的片心,通过考察片心在人工胃肠液中的释放情况,确定DST的含量以10%最佳。
2.1.3 脉冲控释片的制备 将处方量的十八醇、卡波姆、海藻酸钠、微晶纤维素等过6号筛混匀,用乙醇溶液作粘合剂制软材,过1号筛制粒,50 ℃干燥4 h。加入微粉硅胶,过筛整粒。称取0.15 g/份,先将一份置于模孔中,轻压,再将片心置于模孔中央;另一份颗粒覆盖其上,压成重约0.5 g,直径11 mm的片。
, http://www.100md.com
2.2 体外释药特征的确定
2.2.1 测定波长的选择 称取处方量的主药和辅料,分别用适量的人工胃(肠)液溶解,过滤。滤液分别以人工胃(肠)液为空白对照进行紫外扫描,茶碱在240～300 nm波长范围内有一单峰,在人工胃(肠)液中的最大吸收波长分别为271±1 nm(270±1 nm)。辅料在最大吸收波长处无吸收,不干扰测定。
2.2.2 标准曲线 精密称取茶碱10 mg,溶于蒸馏水中,稀释定容至100 ml,分别精密吸取2,4,6,8,10,12,14 ml置于100 ml容量瓶中,用人工胃(肠)液定容配制成系列浓度。并以人工胃(肠)液为空白,在λmax 271 nm处测定吸收值A,将A值对浓度C作线性回归,得方程:
人工胃液:A=5.31×10-2C+3.12×10-4 r=0.999 9(n=6)
, http://www.100md.com
人工肠液:A=5.61×10-2C+3.13×10-4 r=0.999 8(n=6)
线性范围:2.0～12 μg.ml-1
2.2.3 体外释药的测定 取900 ml人工胃液(或人工肠液)置入溶出杯中,预热至37±1 ℃,采用转篮法,转速调至100 r.min-1。取6片制成的茶碱脉冲式控释片分别置于转篮,先在人工胃液中释放2 h,然后转移至人工肠液中继续释放,每间隔一定时间吸取溶出液5 ml(同时补充等体积相同介质)。样品溶液用相同的溶出介质稀释后,过滤。滤液置于最大吸收波长处测定吸收值,计算累积释药量,观察片剂外层的崩散情况,在外层片衣崩散前后增加取样点,测定释药时滞。结果见图1。
, http://www.100md.com
图 1 茶碱脉冲控释片体外释药曲线
2.3 均匀设计筛选外层干衣组成比例 在大量的实验基础上,得到影响时滞的主要因素是辅料的组成、辅料加入的量,制备过程中的颗粒湿度、粒径大小、压力、片重差异等因素也不容忽视。实验中采用固定润湿剂的量、烘箱温度、干燥时间、片剂硬度的方法,使这些条件尽量一致。初步处方筛选表明:十八醇、海藻酸钠、卡波姆、微晶纤维素等按一定比例组合可得到较理想的外层干衣。据此,固定其它辅料用量,考察它们的影响。试验采用U9(94)表作均匀设计[6],考虑到影响因素的作用,将每个因素拟分三个水平,共九个实验,见表1。
表 1 均匀设计表和评分结果(百分含量%) 试验
序号
十八醇
, 百拇医药
X1
海藻酸钠
X2
卡波姆
X3
微晶纤维素
X4
时滞
评分
1
40
26
, http://www.100md.com
13
21
5.6
70
2
33
33
13
21
4.3
45
3
26
40
, http://www.100md.com
13
21
4.2
40
4
40
26
17
17
5.6
80
5
33
33
, 百拇医药
17
17
5.5
75
6
26
40
17
17
4.9
60
7
40
26
, 百拇医药
21
13
6.3
85
8
33
33
21
13
7.1
60
9
26
40
, 百拇医药
21
13
3.2
40
经用微机对均匀设计实验结果进行多元回归处理[7],得到多元回归方程如下:
Y=-47.11+3.32X1+0.42X3-8.84
(X1/X2)+0.02X4
F=32.74,F(4.4)0.05=6.39,r2=0.97,F>F(4.4)0.05,故F检验通过。
, 百拇医药
从方程可以看出,第一个因素是比较重要的影响因素,其次是第一个因素和第二个因素的比例,第三个因素的作用可以被其它影响所掩盖,根据处方设计的总和为一定值,第四个因素可以根据前三个因素确定。据回归方程进行实验结果预测,分别取第一个因素为45,第二个因素为26,第三个因素为21,第四个因素为8时,评分值最佳达到96。以预测最佳值的比例重复实验三次,结果与预测值基本一致。
2.4 pH、转速和外层干衣厚度对释药特征的影响 将制得的控释片置于转篮中,分别于pH 1.2,2.5,4.5,6.8,7.0,7.5的溶出介质中,及50,100,150,200 r*min-1的转速下,测定释放情况。结果表明,pH和转速对释药特征和完全释放没有明显影响,而外层干衣厚度影响较大,厚度越厚,时滞越长。
2.5 稳定性试验 将片剂按照上市包装,置于37 ℃、RH 75%条件下贮存三个月,测定片剂放置前后的硬度、脆碎度、外观、含量及释药特征的变化,结果见表2。
, 百拇医药
表 2 稳定性试验结果 批 号
硬度/kg
外观
变化
脆碎度/%
含量/%
时滞/h
前
后
前
后
前
后
, http://www.100md.com
前
后
950312
6～8
7～9
无
0.12
0.16
101.5
101.6
6.1
6.2
950315
, http://www.100md.com
7～8
7～8
无
0.15
0.17
99.4
98.5
6.0
6.0
950316
6～9
7～9
无
, 百拇医药
0.13
0.15
98.7
98.2
6.3
6.2
2.6 茶碱脉冲控释片的体内初试 取健康雄性家兔两只,体重2.5～5 kg,禁食14 h后,用200 ml的温水分别灌胃给予100 mg的茶碱脉冲控释片,于给药后0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7,8,10,12,14,16,24 h,自耳静脉取血,测定血中茶碱浓度。茶碱的测定方法参照文献[8],采用高效液相色谱法,层析柱为ODS柱,流动相醋酸-醋酸钠缓冲液∶甲醇(70∶30),pH为6.8,流速1.2 ml*min-1,检测波长254 nm,柱温30 ℃,内标物咖啡因。经方法学考察符合生物样品分析要求,其血浓曲线如图2所示。试验结果显示茶碱脉冲控释片在4～6 h时滞后于体内形成脉冲释药峰。
, 百拇医药
图 2 家兔服用茶碱脉冲控释片的体内药-时曲线
×:A受试者取样点 Δ:B受试者取样点
3 小结和讨论
3.1 本文采用干衣片的剂型,混合使用阻滞和溶胀性质的高分子材料制得茶碱脉冲控释片,经体外释放和家兔体内初步试验,结果皆形成脉冲式释药。应用均匀设计方法求得的干衣层组成因素关系方程,对设计不同时滞要求的脉冲控释片有一定的指导意义。此为单脉冲控释给药系统,亦可用作定时释放或定位释放,通过改变外层干衣的组成和厚度以达到不同的释药目的。
3.2 茶碱脉冲控释片药物释放的时滞体外大约是6 h,而体内开始产生有效药物浓度的时间约在4.5 h以后,原因可能是制备的控释片在体内释放时受到了其他因素的影响,使得体内的释放略快于体外的释放。但是体内有效药物浓度维持的时间在6 h左右,药物作用时间明显缩短,却能够发挥药物的有效预防作用。
, 百拇医药
3.3 体内实验的动物数尽管较少,但是可以初步推断体外的脉冲式释放,在体内也会产生脉冲式释药峰。当然,有关药物释放的时滞与材料的组成、比例和总量的数学关系及动物体内的结论是否和人体内的结果有相似性,有待进一步研究。
*中国药科大学中昆药剂研究所 南京210009*实验研究*
参考文献
1 Yoshita R,Sakai K,Okano T,et al.Pulsatile drug delivery systems using hydrogels.Adv Drug Del Rev,1993,11:85
2 何绍雄主编.时间药理学和时间治疗学.第1版.天津:天津科技出版社,1994:261
3 Pozzi F,Furlani P,Gazzaniga A,et al.The time clocksystem a new oral dosage form and complete release of drug after a predetermined lag time.J Controlled Release,1994,31:99
, http://www.100md.com
4 Bjorn Lemmer.Circardian rhythems and drug delivery.J Controlled Release,1991,16:63
5 江明性主编.药理学.第3版.北京:人民卫生出版社,1994:251
6 方开泰.均匀设计和均匀设计表.第1版.北京:科学出版社,1994:37
7 相秉仁主编.计算药学.第1版.北京:中国医药科技出版社,1990:87
8 黄仲义,钱基敏,仇益群等.高效液相色谱法测定茶碱血浓度.药学通报,1988,23(7):412
(1997年11月18日收稿), 百拇医药(杨正管 朱家壁* 刘锡钧)