鼻腔作为全身给药途径的研究
作者：崔景斌 奚念朱 蒋新国
单位：(上海医科大学生物药剂学研究室 上海200032)
关键词：安乃近；对乙酰氨基酚；鼻腔吸收
中国医院药学杂志981105 摘要 目的:以安乃近、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、吲哚美辛、吡罗昔康和普罗帕酮为模型药,进行药物的鼻腔吸收研究,完善和发展鼻腔吸收的系统研究方法。方法:采用V-C扩散池进行离体透膜试验;采用大鼠鼻腔循环装置进行在体内吸收试验;鼻腔全身吸收实验在志愿者体内进行,同时还采用示踪元素标记化合物法进行了药物的鼻腔吸收研究。此外,对药物的鼻粘膜纤毛毒性也进行了研究。结果:安乃近、对乙酰氨基酚鼻腔吸收良好,有望开发为鼻腔给药制剂;普罗帕酮鼻纤毛毒性较大,不适合鼻腔给药;另三种药物初步结果表明鼻腔吸收良好,值得进一步研究。结论:本文提出并采用的一系列研究方法适合作药物鼻腔吸收研究。
, http://www.100md.com Study on nasal cavity as drug systemic administration route
Cui Jingbin,Xi Nianzhu,Jiang Xinguo
(Division of Biopharmaceutics,Shanghai Medical University,200032)
Aim:Analgin,acetaminophen,diclofenac,indomethacin,piroxicam and propafenone were selected as model drugs to carry out drug nasal absorption study as well as to consummate and develope the systemic methodology of drug nasal absorption study.Method:V-C diffusion cell was used to make the in vitro nasal mucosa permeation test;a recirculation equippment through rat nasal cavity was used to do in situ nasal recirculation test,drug systemic nasal absorption test was done in volunteers,drug labelling and labelled drug nasal absorption and drug nasal cilitoxicity tests were also made in the study.Results:Analgin and acetaminophen were absorbed through nasal route easily and suitable to be developed as nasal preparations;propafenone was much cilitoxic and unsuitable to be administered nasally.Other three drugs permeated through nasal mucosa fairly easily in the preliminary test and deserve to be studied further.Conclusion:The series of methodology put forward in this paper is suitable for drug nasal absorption study.
, 百拇医药
Key words analgin,acetaminophen,nasal absorption
鼻腔给药,历来以治疗局部疾病为主,近来作为药物全身治疗,已越来越受到重视。对鼻腔给药近年研究情况已有报道[1～3]。鼻腔给药其吸收迅速完全,鼻粘膜下血管、淋巴管极其丰富;可避免药物对胃肠道的刺激及胃肠液中胃酸及消化酶对药物的破坏,鼻腔分泌液对药物的破坏作用很小;尚可避免肝脏的首过效应,且给药方便,尤对小儿、吞咽困难及昏迷的病人,鼻腔给药较口服更有优势。
尽管鼻腔吸收有许多优点,但国内、国外文献对这个领域的研究还不很完善或报道简单。为此,我们以六种药物,即解热镇痛药安乃近、对乙酰氨基酚,非甾体抗炎药双氯灭痛、吲哚美辛、吡罗昔康,抗心律失常药普罗帕酮为模型药,对本题进行了系统研究。
1 离体透膜实验
, http://www.100md.com 采用V-C扩散池,以羊鼻粘膜为实验标本,对前述的六种药物分别作了透膜实验,得到了在该实验条件下的各药物的渗透系数Pm(permeability coefficient),同时观察了去氧胆酸钠、胆酸钠、依地酸钙钠(EDTA)对部分药物的透膜促进作用。结果表明:除双氯灭痛(Pm=2.75×10-3 cm.min-1)外,其它五种药物均有较好的透膜性。安乃近、对乙酰氨基酚居中,吡罗昔康的透膜性最好,Pm=7.37×10-3 cm.min-1,值最大。透膜促进剂的作用结果表明:去氧胆酸钠对吡罗昔康、EDTA对对乙酰氨基酚有促进透膜作用。
2 药物131I标记及标记药物体外透膜实验
采用131I对对乙酰氨基酚、吲哚美辛进行标记,仍采用V-C扩散池及羊鼻粘膜对标记后的对乙酰氨基酚和吲哚美辛进行透膜实验研究。结果表明:对乙酰氨基酚与吲哚美辛标记前后透膜性质无明显变化。
, 百拇医药
3 药物对鼻纤毛毒性实验
以蟾蜍上腭和大鼠鼻粘膜为材料,以生理盐水、麻黄碱为阴性对照品,普萘洛尔、去氧胆酸钠为阳性对照品,采用离体法、电镜法评价了安乃近、对乙酰氨基酚、普罗帕酮对纤毛运动的影响。并进行了在体法研究药物对纤毛活性影响,克服了离体法无法进行观察混悬型及粘稠性药物对纤毛活性影响的缺点。并用离体法及电镜法证实,安乃近及对乙酰氨基酚对纤毛的毒性很小,普罗帕酮毒性较大。
4 大鼠鼻腔在体循环实验
将药液通过麻醉状态下的大鼠鼻腔循环,循环液体积5 ml流速为2.5 ml.min-1,定时在循环液中取样测定其中药物残留量以计算药物在大鼠鼻腔的吸收速度。吸收速度常数K分别为:5.26×10-3 min-1,5.48×10-3 min-1。普罗帕酮吸收速度最快,K为1.34×10-3 min-1,可能与其对鼻粘膜的损伤作用有关,该实验结果与离体透膜实验结果相吻合。
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5 志愿者鼻腔吸收实验
5.1 131I标记药物志愿者鼻腔吸收研究 将用131I标记后的对乙酰氨基酚、吲哚美辛生理盐水溶液滴入健康志愿者鼻腔,体外用γ-照相机对滴入鼻腔局部的放射性药物进行监测30 min。其间每1 min或0.5 min拍摄照片,并将不同时间局部放射性强度对时间作图,计算局部药物消除半衰期。计算结果分析,得出对乙酰氨基酚半衰期为15.32 min,吲哚美辛半衰期约为15 min,30 min残留率分别为25.74%,25.01%。并证实了鼻内不同部位的吸收速度是不同的,滴入鼻前庭的对乙酰氨基酚的半衰期为22 min,清除明显慢于滴入鼻腔内部的药物。
5.2 对乙酰氨基酚鼻腔滴剂人体内药物动力学及生物利用度研究 选健康志愿者8人,交叉给予鼻腔滴剂及口服片剂各100 mg,得主要药物动力学参数见表1。通过表1可看出滴剂吸收速度略快于片剂,滴剂相对片剂的生物利用度为121.57%,高于片剂。
, 百拇医药
表 1 对乙酰氨基酚鼻腔滴剂(A)及口服片剂(B)人体内主要药动学参数(n=8) 剂
型
Cm
μg.ml-1
Tm
h
T1/2ka
h
T1/2ke
h
AUC
, http://www.100md.com
μg.h.ml-1
相对生物
利用度
A/B/%
A
1.3±
0.2
0.6±
0.5
0.1±
0.2
2.8±
, http://www.100md.com
0.4
5.9±
1.1
121.6
(T1/2较正)
B
1.1±
0.3
0.9±
0.5
0.2±
0.2
2.9±
, 百拇医药
0.6
5.2±
0.8
5.3 安乃近鼻腔滴剂人体内药物动力学及生物利用度研究 选健康志愿者8人,交叉给予安乃近鼻腔滴剂,肌内注射剂各250 mg,得主要药动学参数,见表2。表 2 安乃近鼻腔滴剂(A)及肌肉注射剂(B)人体内主要动力学参数(n=8) 剂
型
Cm
μg.ml-1
Tm
h
, http://www.100md.com
T1/2ka
h
T1/2ke
h
AUC
μg.h.ml-1
相对生物
利用度
A/B/%
A
5.0±
0.8
, 百拇医药
1.2±
0.4
0.3±
0.2
3.4±
0.9
31.4±
10.2
118.0
(T1/2较正)
B
5.0±
0.4
, 百拇医药
0.5±
0.3
0.1±
0.1
3.4±
1.2
27.8±
10.7
另选健康志愿者6人,交叉给予鼻腔滴剂及口服片剂,得主要药动学参数见表3。结果表明:滴剂相对注射剂、片剂的生物利用度分别为117.95%,99.59%,属生物等效,吸收速度较注射剂慢,但明显快于片剂。表 3 安乃近鼻腔滴剂(A)及口服片剂(B)人体内主要动力学参数(n=8) 剂
型
, 百拇医药
Cm
μg.ml-1
Tm
h
T1/2ka
h
T1/2ke
h
AUC
μg.h.ml-1
相对生物
, 百拇医药
利用度
A/B/%
A
5.2±
0.8
1.2±
0.1
0.3±
0.1
3.6±
1.0
34.0±
10.4
, 百拇医药
99.6
(T1/2较正)
B
4.9±
0.7
1.5±
0.1
0.5±
0.2
3.8±
1.5
36.6±
13.3
, http://www.100md.com
6 讨论
安乃近、对乙酰氨基酚经各项研究表明,鼻腔吸收良好,有望开发为鼻腔给药制剂。其它四种药物除普罗帕酮纤毛毒性较大,不适合鼻腔给药外,其余三种药物初步结果表明鼻腔吸收良好,值得进一步研究。
参考文献
1 于宝成,杜 青.鼻腔给药的体内生物利用度.中国药学杂志,1990,25(3):131
2 陆根其.鼻腔内给药.中国医院药学杂志,1990,10(6):252
3 张萍萍,冯昭明.鼻腔给药近年研究进展.广州医药,1994,2:141
(1997年3月25日收稿), http://www.100md.com
单位：(上海医科大学生物药剂学研究室 上海200032)
关键词：安乃近；对乙酰氨基酚；鼻腔吸收
中国医院药学杂志981105 摘要 目的:以安乃近、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、吲哚美辛、吡罗昔康和普罗帕酮为模型药,进行药物的鼻腔吸收研究,完善和发展鼻腔吸收的系统研究方法。方法:采用V-C扩散池进行离体透膜试验;采用大鼠鼻腔循环装置进行在体内吸收试验;鼻腔全身吸收实验在志愿者体内进行,同时还采用示踪元素标记化合物法进行了药物的鼻腔吸收研究。此外,对药物的鼻粘膜纤毛毒性也进行了研究。结果:安乃近、对乙酰氨基酚鼻腔吸收良好,有望开发为鼻腔给药制剂;普罗帕酮鼻纤毛毒性较大,不适合鼻腔给药;另三种药物初步结果表明鼻腔吸收良好,值得进一步研究。结论:本文提出并采用的一系列研究方法适合作药物鼻腔吸收研究。
, http://www.100md.com Study on nasal cavity as drug systemic administration route
Cui Jingbin,Xi Nianzhu,Jiang Xinguo
(Division of Biopharmaceutics,Shanghai Medical University,200032)
Aim:Analgin,acetaminophen,diclofenac,indomethacin,piroxicam and propafenone were selected as model drugs to carry out drug nasal absorption study as well as to consummate and develope the systemic methodology of drug nasal absorption study.Method:V-C diffusion cell was used to make the in vitro nasal mucosa permeation test;a recirculation equippment through rat nasal cavity was used to do in situ nasal recirculation test,drug systemic nasal absorption test was done in volunteers,drug labelling and labelled drug nasal absorption and drug nasal cilitoxicity tests were also made in the study.Results:Analgin and acetaminophen were absorbed through nasal route easily and suitable to be developed as nasal preparations;propafenone was much cilitoxic and unsuitable to be administered nasally.Other three drugs permeated through nasal mucosa fairly easily in the preliminary test and deserve to be studied further.Conclusion:The series of methodology put forward in this paper is suitable for drug nasal absorption study.
, 百拇医药
Key words analgin,acetaminophen,nasal absorption
鼻腔给药,历来以治疗局部疾病为主,近来作为药物全身治疗,已越来越受到重视。对鼻腔给药近年研究情况已有报道[1～3]。鼻腔给药其吸收迅速完全,鼻粘膜下血管、淋巴管极其丰富;可避免药物对胃肠道的刺激及胃肠液中胃酸及消化酶对药物的破坏,鼻腔分泌液对药物的破坏作用很小;尚可避免肝脏的首过效应,且给药方便,尤对小儿、吞咽困难及昏迷的病人,鼻腔给药较口服更有优势。
尽管鼻腔吸收有许多优点,但国内、国外文献对这个领域的研究还不很完善或报道简单。为此,我们以六种药物,即解热镇痛药安乃近、对乙酰氨基酚,非甾体抗炎药双氯灭痛、吲哚美辛、吡罗昔康,抗心律失常药普罗帕酮为模型药,对本题进行了系统研究。
1 离体透膜实验
, http://www.100md.com 采用V-C扩散池,以羊鼻粘膜为实验标本,对前述的六种药物分别作了透膜实验,得到了在该实验条件下的各药物的渗透系数Pm(permeability coefficient),同时观察了去氧胆酸钠、胆酸钠、依地酸钙钠(EDTA)对部分药物的透膜促进作用。结果表明:除双氯灭痛(Pm=2.75×10-3 cm.min-1)外,其它五种药物均有较好的透膜性。安乃近、对乙酰氨基酚居中,吡罗昔康的透膜性最好,Pm=7.37×10-3 cm.min-1,值最大。透膜促进剂的作用结果表明:去氧胆酸钠对吡罗昔康、EDTA对对乙酰氨基酚有促进透膜作用。
2 药物131I标记及标记药物体外透膜实验
采用131I对对乙酰氨基酚、吲哚美辛进行标记,仍采用V-C扩散池及羊鼻粘膜对标记后的对乙酰氨基酚和吲哚美辛进行透膜实验研究。结果表明:对乙酰氨基酚与吲哚美辛标记前后透膜性质无明显变化。
, 百拇医药
3 药物对鼻纤毛毒性实验
以蟾蜍上腭和大鼠鼻粘膜为材料,以生理盐水、麻黄碱为阴性对照品,普萘洛尔、去氧胆酸钠为阳性对照品,采用离体法、电镜法评价了安乃近、对乙酰氨基酚、普罗帕酮对纤毛运动的影响。并进行了在体法研究药物对纤毛活性影响,克服了离体法无法进行观察混悬型及粘稠性药物对纤毛活性影响的缺点。并用离体法及电镜法证实,安乃近及对乙酰氨基酚对纤毛的毒性很小,普罗帕酮毒性较大。
4 大鼠鼻腔在体循环实验
将药液通过麻醉状态下的大鼠鼻腔循环,循环液体积5 ml流速为2.5 ml.min-1,定时在循环液中取样测定其中药物残留量以计算药物在大鼠鼻腔的吸收速度。吸收速度常数K分别为:5.26×10-3 min-1,5.48×10-3 min-1。普罗帕酮吸收速度最快,K为1.34×10-3 min-1,可能与其对鼻粘膜的损伤作用有关,该实验结果与离体透膜实验结果相吻合。
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5 志愿者鼻腔吸收实验
5.1 131I标记药物志愿者鼻腔吸收研究 将用131I标记后的对乙酰氨基酚、吲哚美辛生理盐水溶液滴入健康志愿者鼻腔,体外用γ-照相机对滴入鼻腔局部的放射性药物进行监测30 min。其间每1 min或0.5 min拍摄照片,并将不同时间局部放射性强度对时间作图,计算局部药物消除半衰期。计算结果分析,得出对乙酰氨基酚半衰期为15.32 min,吲哚美辛半衰期约为15 min,30 min残留率分别为25.74%,25.01%。并证实了鼻内不同部位的吸收速度是不同的,滴入鼻前庭的对乙酰氨基酚的半衰期为22 min,清除明显慢于滴入鼻腔内部的药物。
5.2 对乙酰氨基酚鼻腔滴剂人体内药物动力学及生物利用度研究 选健康志愿者8人,交叉给予鼻腔滴剂及口服片剂各100 mg,得主要药物动力学参数见表1。通过表1可看出滴剂吸收速度略快于片剂,滴剂相对片剂的生物利用度为121.57%,高于片剂。
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表 1 对乙酰氨基酚鼻腔滴剂(A)及口服片剂(B)人体内主要药动学参数(n=8) 剂
型
Cm
μg.ml-1
Tm
h
T1/2ka
h
T1/2ke
h
AUC
, http://www.100md.com
μg.h.ml-1
相对生物
利用度
A/B/%
A
1.3±
0.2
0.6±
0.5
0.1±
0.2
2.8±
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0.4
5.9±
1.1
121.6
(T1/2较正)
B
1.1±
0.3
0.9±
0.5
0.2±
0.2
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0.6
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5.3 安乃近鼻腔滴剂人体内药物动力学及生物利用度研究 选健康志愿者8人,交叉给予安乃近鼻腔滴剂,肌内注射剂各250 mg,得主要药动学参数,见表2。表 2 安乃近鼻腔滴剂(A)及肌肉注射剂(B)人体内主要动力学参数(n=8) 剂
型
Cm
μg.ml-1
Tm
h
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T1/2ka
h
T1/2ke
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AUC
μg.h.ml-1
相对生物
利用度
A/B/%
A
5.0±
0.8
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1.2±
0.4
0.3±
0.2
3.4±
0.9
31.4±
10.2
118.0
(T1/2较正)
B
5.0±
0.4
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0.5±
0.3
0.1±
0.1
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27.8±
10.7
另选健康志愿者6人,交叉给予鼻腔滴剂及口服片剂,得主要药动学参数见表3。结果表明:滴剂相对注射剂、片剂的生物利用度分别为117.95%,99.59%,属生物等效,吸收速度较注射剂慢,但明显快于片剂。表 3 安乃近鼻腔滴剂(A)及口服片剂(B)人体内主要动力学参数(n=8) 剂
型
, 百拇医药
Cm
μg.ml-1
Tm
h
T1/2ka
h
T1/2ke
h
AUC
μg.h.ml-1
相对生物
, 百拇医药
利用度
A/B/%
A
5.2±
0.8
1.2±
0.1
0.3±
0.1
3.6±
1.0
34.0±
10.4
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99.6
(T1/2较正)
B
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0.7
1.5±
0.1
0.5±
0.2
3.8±
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6 讨论
安乃近、对乙酰氨基酚经各项研究表明,鼻腔吸收良好,有望开发为鼻腔给药制剂。其它四种药物除普罗帕酮纤毛毒性较大,不适合鼻腔给药外,其余三种药物初步结果表明鼻腔吸收良好,值得进一步研究。
参考文献
1 于宝成,杜 青.鼻腔给药的体内生物利用度.中国药学杂志,1990,25(3):131
2 陆根其.鼻腔内给药.中国医院药学杂志,1990,10(6):252
3 张萍萍,冯昭明.鼻腔给药近年研究进展.广州医药,1994,2:141
(1997年3月25日收稿), http://www.100md.com