精神分裂症氯氮平剂量与血药浓度相关分析
作者：程富德 高树坤
单位：(北京市安定医院 北京100088)
关键词：氯氮平；去甲基氯氮平；药物动力学；精神分裂症
中国医院药学杂志981104 摘要 目的:精神分裂症氯氮平服药剂量与血药浓度的相关分析。方法:615人次确诊为精神分裂症氯氮平治疗患者,按给药量分组,与氯氮平及其去甲基氯氮平的血药浓度进行回顾性统计分析。结果:氯氮平剂量与浓度作曲线成四个线段;各线段内给药量与血药浓度的相关系数远大于整体相关系数。结论:曲线说明其血药浓度与给药剂量虽然呈正相关,但各个线段有着更深刻的意义。氯氮平与去甲基氯氮平血药浓度稳态时,晚服药后次日晨分别不宜超过350 ng,200 ng。
Study on the relation between clozapine dosage and serum concentration of schizophrenia patients
, 百拇医药
Cheng Fude,Gao Shukun
(Beijing Anding Hospital,Beijing 100088)
Aim:To study the relation between dosage and serum concentration of clozapine.Method:615 schizophrenia patients received clozapine treatment were divided into different groups according to their drug dosage,a retrospective statistical analysis for the serum concentration of clozapine and norclozapine was made.Results:The carve between drug dosage and serum concentration of the two substances contained four line segments.The correlative coefficient for each line segment was much biger than the integral coefficient.Conclusion:The serum concentration was positive related to the drug dosage,and each line segment was of significance.It is better to keep the serum concentration of clozapine and norlozapine not more than 350 ng and 200 ng respectively the next day morning the concentration of the two substance had been in stable state.
, 百拇医药
Key words clozapine,norclozapine,pharmacokinetics,schizophrenia
近年来对氯氮平药物动力学的研究较多,多认为属一室模型[1,2],而且血中氯氮平及其代谢产物去甲基氯氮平均与给药量呈正相关。我们在工作中发现,有时同一病人给药量数倍增加时其血药浓度提高并不多,减量甚至停药后反而升高,与用吸收一室模型参数[1]计算的值比较,差距较大。大多数氯氮平浓度高于去甲基氯氮平浓度,也有的后者高于前者。故我们对1997年上半年血药浓度测定值进行了全面的统计分析,探讨精神分裂症患者服用氯氮平剂量与血中氯氮平和去甲基氯氮平浓度的关系。
1 资料来源与方法
1.1 入组标准及病例选择 确诊为精神分裂症患者,年龄18～50岁,无任何躯体疾病,采血前3 d内无大量输液、无腹泄呕吐、无配伍使用影响氯氮平血药浓度测定的药物。给药方法为多剂量每日午、晚各一次。采血时间为每一剂量用药在一周以上者次日晨8时。男性300例,女性315例。
, 百拇医药
1.2 研究方法
1.2.1 氯氮平、去甲基氯氮平血药浓度测定采用我院临床药理研究室建立的HPLC测定法[3]。
1.2.2 在联想586计算机上,用foxpro计算机语言,以《卫生统计学》[4]中频数表加权计算法、标准差等计算法为依据,编制计算机程序,将所选病案中氯氮平和去甲基氯氮平血药浓度测定结果输入,用该程序进行统计。按给药量分组,每一剂量组测定次数为频数,将频数小于16的删除。取其频数较高者进行统计,最后用windows excel程序,以序数为横列,以给药量(mg)、血中氯氮平和去甲基氯氮平浓度(ng.L-1)制表(见表1)并绘制成曲线图(见图1)。
表 1 氯氮平给药量、血药浓度和显效率 序
数
, 百拇医药
给药
量
mg
氯氮平
ng.ml-1
去甲基
氯氮平
ng.ml-1
标准
差11
标准
差22
, 百拇医药
频
数
显效
率
%
1
100
191.864
101.082
150.98
71.06
25
28.00
, 百拇医药
2
150
204.703
103.297
207.30
86.04
16
18.75
3
200
219.035
117.225
142.64
, http://www.100md.com
72.03
54
20.37
4
250
277.521
153.008
181.63
84.11
41
31.71
5
300
, 百拇医药
324.597
167.774
169.97
76.55
96
18.75
6
350
387.674
200.330
210.35
78.22
74
, http://www.100md.com
12.16
7
400
396.064
198.815
268.19
112.82
103
12.62
8
450
407.718
219.511
, http://www.100md.com
284.83
109.80
46
6.52
9
500
572.860
286.222
430.79
182.20
57
14.04
注:1标准差1=氯氮平,2标准差2=去甲基氯氮平。
, http://www.100md.com
图 1 615人次氯氮平给药量与血药浓度曲线
× 给药量 Δ 氯氮平浓度 ◇ 去甲基氯氮平浓度
2 结果
统计615人次,除给药量150 mg的为16人次外,其他均大于30人次,符合统计学要求。氯氮平给药量与氯氮平及去甲基氯氮平的血药浓度呈正相关。相关系数分别为0.370 1,0.437 6;去甲基氯氮平与给药量之间的线性关系较为密切。查相关系数界值表2者P值均小于0.01。经统计处理后,其各组给药量与浓度的相关系数:氯氮平=0.958,去甲基氯氮平=0.969。各组给药量的平均浓度及其标准差等数据见表1,标准差与血药浓度的分数平均值:氯氮平为0.700,去甲基氯氮平为0.583。
对表中300 mg以下和350 mg以上两组分别加和制成表(见表2),用SYSTAT软件包对显效率进行卡方检验[5],用X2=70.767,P<0.01,差异非常显著。
, 百拇医药
表 2 氯氮平给药量与显效率比较 分 组
显效
非显效
合计
显效率/%
100～300 mg
118
114
232
50.68
350～500 mg
45
, 百拇医药 235
280
16.19
合计
163
349
512
31.83
从图1和表1中进一步可以看到由9个血药浓度点组成的曲线明显地分成四个线段:第一线段给药量100～200 mg,血药浓度上升极为缓慢;第二线段给药量200～350 mg,血药浓度上升很快,尤其是氯氮平浓度几乎同给药量上升平行而略高、去甲基氯氮平浓度上升比给药量上升缓慢,在这一线段内给药量与两种血药浓度的关系最为密切;第三线段给药量在350～450 mg范围内,这一线段内氯氮平与去甲基氯氮平几乎平行地以极缓慢的速度上升;第四线段给药量在450 mg以上,在这一线段内血液中两种浓度均呈直线上升趋势。在各线段内给药量与血药浓度的相关系数,按线段序数,氯氮平、去甲基氯氮平分别为:(1) 0.999,0.922;(2) 0.998,0.989;(3) 0.996,0.832;(4) 第四线段仅两点无统计意义。如此分段以后,显然氯氮平在各线段的相关系数成为最大,几乎接近1,但是它在剂量的直线上有较大的上下折射现象,各线段上升斜率分别是0.272,1.106,0.2,3.30。因此笔者认为,图1中氯氮平血药浓度曲线的各线段,隐含着一定的意义,所以将这一现象定义为氯氮平血药浓度的“折射”现象,并将线段称做“相限”。3 讨论
, 百拇医药
从结果看,氯氮平给药量与氯氮平及其代谢产物的血药浓度均呈显著性相关。但是就氯氮平本身而言,统计结果的整体相关系数与各线段的相关系数比较有很大差异。
关于氯氮平二房室模型在司天梅等的综述中已有论及[6],但文章认为是首过效应。我们认为氯氮平血药浓度的四个相限,即折射现象,它说明了在体内的分布规律,在体内分布随吸收类型[1]的不同和血药浓度范围大小而有不同的室型。第一相可认为是初分布相,或叫做一级分布相,随着用量的增加血药浓度增加较慢,曲线上升斜率为0.272,原因很可能是药物随浓度的上升不断向其他组织分布的原故。当这一分布达到初步相对饱和时,产生逆分布以达到动态平衡,因此药物向其他组织分布的量相对减少,故血药浓度随用量的增加而很快升高,曲线发生正折射现象,斜率上升为1.106。当血药浓度达到一个更高阈值时,可能冲破机体的某一屏障,向另一组织结构分布或者说向第二室分布,而且这一组织结构或这一室对氯氮平有更大的存储容积,所以在这一相限内,血中氯氮平浓度随用量增加上升明显减慢,其曲线发生负折射,上升斜率突然降低到0.200。其代谢产物去甲基氯氮平,基本与氯氮平保持平行状态。第四相限曲线又出现正折射,斜率突跃为3.30,可认为是氯氮平在第二室分布饱和后产生逆分布所造成的,这也可能正是我院有时临床减量或停药后血药浓度出现反跳的原因。
, 百拇医药
氯氮平的这一多相曲线现象(折射现象)可用顾牛范研究报道的75 mg,100 mg单剂量给药测定数据[1]做图(图略),得到初步证实,血药浓度越高,多相性越强。另外还可以看出“双峰”现象[7]。这种“双峰”现象与前述血药浓度“反跳”和逆分布推理相符合。但是当对8例受试者的血药浓度取平均值时,其各自的特征完全消失,成为一房室模型曲线。
根据上述讨论可以认为:
1 氯氮平药物代谢动力学模型可能随吸收类型和用量范围大小而有区别,一般认为为一室模型均建立在较小剂量(100 mg左右)[1]的基础上,或方法不同,如顾氏[1]未分吸收类型处理,李氏[2]取血时间间隔较长,尤其首次取血是在服药后2 h,此时快吸收型患者血药浓度已经下降[1],所以,用这些药动学参数很难在实践中较准确地计算出需要值。
, 百拇医药
2 氯氮平血药浓度稳态时晚8时服药,次日晨8时取血不宜超过350 ng,去甲基氯氮平浓度不宜超过200 ng。同时通过曲线认为,血药浓度超过这一范围时发生负折射,大量药物向其他组织扩散(分布)。提示:此时增加给药量并不能增加临床显效率。
3 通过血药浓度标准差和给药量与血药浓度之间的相关系数认为,测定血中去甲基氯氮平有一定的意义,因为它波动较小,尤其在相限折射点,有重要的参考价值,能代表其体内药物总量。另外,从本文统计分析的标准差较大这一现象可以看出,血药浓度与给药量之间的个体差异非常大,最大与最小之间有2倍之多,有报道个体差异达5倍以上者[2],故个体化给药显得十分必要。
参考文献
1 顾牛范,殷金龙,张 冲等.氯氮平的药物动力学及其临床应用.中华神经精神科杂志,1988,21(5):259
, 百拇医药 2 李焕德,阎小华,赵靖平等.氯氮平药代动力学、药效学及副作用关系的临床研究.中国药学杂志,1993,28(7):419
3 翟屹民,秦英绂,徐敏杰等.高效液相色谱法测定血清中氯氮平及N-去甲基氯氮平浓度.中国医院药学杂志,1997,17(9)增刊:10
4 四川医学院主编.卫生统计学.北京:人民卫生出版社,1983,11:4
5 马斌荣,俞建明主编.SYSTAT医学统计例解.北京工业大学出版社,1990,8:42
6 司天梅,舒 良.氯氮平的药代动力学及血药浓度与疗效的关系.中国临床药理学杂志,1996,12(3):178
7 Lin SK,Chang WH,Chung MC,et al.Disposition of clozapine and desmethylcl ozapine in schizophrenic patients.J Clin Pharmacol,1994,34:316
(1998年1月4日收稿), 百拇医药
单位：(北京市安定医院 北京100088)
关键词：氯氮平；去甲基氯氮平；药物动力学；精神分裂症
中国医院药学杂志981104 摘要 目的:精神分裂症氯氮平服药剂量与血药浓度的相关分析。方法:615人次确诊为精神分裂症氯氮平治疗患者,按给药量分组,与氯氮平及其去甲基氯氮平的血药浓度进行回顾性统计分析。结果:氯氮平剂量与浓度作曲线成四个线段;各线段内给药量与血药浓度的相关系数远大于整体相关系数。结论:曲线说明其血药浓度与给药剂量虽然呈正相关,但各个线段有着更深刻的意义。氯氮平与去甲基氯氮平血药浓度稳态时,晚服药后次日晨分别不宜超过350 ng,200 ng。
Study on the relation between clozapine dosage and serum concentration of schizophrenia patients
, 百拇医药
Cheng Fude,Gao Shukun
(Beijing Anding Hospital,Beijing 100088)
Aim:To study the relation between dosage and serum concentration of clozapine.Method:615 schizophrenia patients received clozapine treatment were divided into different groups according to their drug dosage,a retrospective statistical analysis for the serum concentration of clozapine and norclozapine was made.Results:The carve between drug dosage and serum concentration of the two substances contained four line segments.The correlative coefficient for each line segment was much biger than the integral coefficient.Conclusion:The serum concentration was positive related to the drug dosage,and each line segment was of significance.It is better to keep the serum concentration of clozapine and norlozapine not more than 350 ng and 200 ng respectively the next day morning the concentration of the two substance had been in stable state.
, 百拇医药
Key words clozapine,norclozapine,pharmacokinetics,schizophrenia
近年来对氯氮平药物动力学的研究较多,多认为属一室模型[1,2],而且血中氯氮平及其代谢产物去甲基氯氮平均与给药量呈正相关。我们在工作中发现,有时同一病人给药量数倍增加时其血药浓度提高并不多,减量甚至停药后反而升高,与用吸收一室模型参数[1]计算的值比较,差距较大。大多数氯氮平浓度高于去甲基氯氮平浓度,也有的后者高于前者。故我们对1997年上半年血药浓度测定值进行了全面的统计分析,探讨精神分裂症患者服用氯氮平剂量与血中氯氮平和去甲基氯氮平浓度的关系。
1 资料来源与方法
1.1 入组标准及病例选择 确诊为精神分裂症患者,年龄18～50岁,无任何躯体疾病,采血前3 d内无大量输液、无腹泄呕吐、无配伍使用影响氯氮平血药浓度测定的药物。给药方法为多剂量每日午、晚各一次。采血时间为每一剂量用药在一周以上者次日晨8时。男性300例,女性315例。
, 百拇医药
1.2 研究方法
1.2.1 氯氮平、去甲基氯氮平血药浓度测定采用我院临床药理研究室建立的HPLC测定法[3]。
1.2.2 在联想586计算机上,用foxpro计算机语言,以《卫生统计学》[4]中频数表加权计算法、标准差等计算法为依据,编制计算机程序,将所选病案中氯氮平和去甲基氯氮平血药浓度测定结果输入,用该程序进行统计。按给药量分组,每一剂量组测定次数为频数,将频数小于16的删除。取其频数较高者进行统计,最后用windows excel程序,以序数为横列,以给药量(mg)、血中氯氮平和去甲基氯氮平浓度(ng.L-1)制表(见表1)并绘制成曲线图(见图1)。
表 1 氯氮平给药量、血药浓度和显效率 序
数
, 百拇医药
给药
量
mg
氯氮平
ng.ml-1
去甲基
氯氮平
ng.ml-1
标准
差11
标准
差22
, 百拇医药
频
数
显效
率
%
1
100
191.864
101.082
150.98
71.06
25
28.00
, 百拇医药
2
150
204.703
103.297
207.30
86.04
16
18.75
3
200
219.035
117.225
142.64
, http://www.100md.com
72.03
54
20.37
4
250
277.521
153.008
181.63
84.11
41
31.71
5
300
, 百拇医药
324.597
167.774
169.97
76.55
96
18.75
6
350
387.674
200.330
210.35
78.22
74
, http://www.100md.com
12.16
7
400
396.064
198.815
268.19
112.82
103
12.62
8
450
407.718
219.511
, http://www.100md.com
284.83
109.80
46
6.52
9
500
572.860
286.222
430.79
182.20
57
14.04
注:1标准差1=氯氮平,2标准差2=去甲基氯氮平。
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图 1 615人次氯氮平给药量与血药浓度曲线
× 给药量 Δ 氯氮平浓度 ◇ 去甲基氯氮平浓度
2 结果
统计615人次,除给药量150 mg的为16人次外,其他均大于30人次,符合统计学要求。氯氮平给药量与氯氮平及去甲基氯氮平的血药浓度呈正相关。相关系数分别为0.370 1,0.437 6;去甲基氯氮平与给药量之间的线性关系较为密切。查相关系数界值表2者P值均小于0.01。经统计处理后,其各组给药量与浓度的相关系数:氯氮平=0.958,去甲基氯氮平=0.969。各组给药量的平均浓度及其标准差等数据见表1,标准差与血药浓度的分数平均值:氯氮平为0.700,去甲基氯氮平为0.583。
对表中300 mg以下和350 mg以上两组分别加和制成表(见表2),用SYSTAT软件包对显效率进行卡方检验[5],用X2=70.767,P<0.01,差异非常显著。
, 百拇医药
表 2 氯氮平给药量与显效率比较 分 组
显效
非显效
合计
显效率/%
100～300 mg
118
114
232
50.68
350～500 mg
45
, 百拇医药 235
280
16.19
合计
163
349
512
31.83
从图1和表1中进一步可以看到由9个血药浓度点组成的曲线明显地分成四个线段:第一线段给药量100～200 mg,血药浓度上升极为缓慢;第二线段给药量200～350 mg,血药浓度上升很快,尤其是氯氮平浓度几乎同给药量上升平行而略高、去甲基氯氮平浓度上升比给药量上升缓慢,在这一线段内给药量与两种血药浓度的关系最为密切;第三线段给药量在350～450 mg范围内,这一线段内氯氮平与去甲基氯氮平几乎平行地以极缓慢的速度上升;第四线段给药量在450 mg以上,在这一线段内血液中两种浓度均呈直线上升趋势。在各线段内给药量与血药浓度的相关系数,按线段序数,氯氮平、去甲基氯氮平分别为:(1) 0.999,0.922;(2) 0.998,0.989;(3) 0.996,0.832;(4) 第四线段仅两点无统计意义。如此分段以后,显然氯氮平在各线段的相关系数成为最大,几乎接近1,但是它在剂量的直线上有较大的上下折射现象,各线段上升斜率分别是0.272,1.106,0.2,3.30。因此笔者认为,图1中氯氮平血药浓度曲线的各线段,隐含着一定的意义,所以将这一现象定义为氯氮平血药浓度的“折射”现象,并将线段称做“相限”。3 讨论
, 百拇医药
从结果看,氯氮平给药量与氯氮平及其代谢产物的血药浓度均呈显著性相关。但是就氯氮平本身而言,统计结果的整体相关系数与各线段的相关系数比较有很大差异。
关于氯氮平二房室模型在司天梅等的综述中已有论及[6],但文章认为是首过效应。我们认为氯氮平血药浓度的四个相限,即折射现象,它说明了在体内的分布规律,在体内分布随吸收类型[1]的不同和血药浓度范围大小而有不同的室型。第一相可认为是初分布相,或叫做一级分布相,随着用量的增加血药浓度增加较慢,曲线上升斜率为0.272,原因很可能是药物随浓度的上升不断向其他组织分布的原故。当这一分布达到初步相对饱和时,产生逆分布以达到动态平衡,因此药物向其他组织分布的量相对减少,故血药浓度随用量的增加而很快升高,曲线发生正折射现象,斜率上升为1.106。当血药浓度达到一个更高阈值时,可能冲破机体的某一屏障,向另一组织结构分布或者说向第二室分布,而且这一组织结构或这一室对氯氮平有更大的存储容积,所以在这一相限内,血中氯氮平浓度随用量增加上升明显减慢,其曲线发生负折射,上升斜率突然降低到0.200。其代谢产物去甲基氯氮平,基本与氯氮平保持平行状态。第四相限曲线又出现正折射,斜率突跃为3.30,可认为是氯氮平在第二室分布饱和后产生逆分布所造成的,这也可能正是我院有时临床减量或停药后血药浓度出现反跳的原因。
, 百拇医药
氯氮平的这一多相曲线现象(折射现象)可用顾牛范研究报道的75 mg,100 mg单剂量给药测定数据[1]做图(图略),得到初步证实,血药浓度越高,多相性越强。另外还可以看出“双峰”现象[7]。这种“双峰”现象与前述血药浓度“反跳”和逆分布推理相符合。但是当对8例受试者的血药浓度取平均值时,其各自的特征完全消失,成为一房室模型曲线。
根据上述讨论可以认为:
1 氯氮平药物代谢动力学模型可能随吸收类型和用量范围大小而有区别,一般认为为一室模型均建立在较小剂量(100 mg左右)[1]的基础上,或方法不同,如顾氏[1]未分吸收类型处理,李氏[2]取血时间间隔较长,尤其首次取血是在服药后2 h,此时快吸收型患者血药浓度已经下降[1],所以,用这些药动学参数很难在实践中较准确地计算出需要值。
, 百拇医药
2 氯氮平血药浓度稳态时晚8时服药,次日晨8时取血不宜超过350 ng,去甲基氯氮平浓度不宜超过200 ng。同时通过曲线认为,血药浓度超过这一范围时发生负折射,大量药物向其他组织扩散(分布)。提示:此时增加给药量并不能增加临床显效率。
3 通过血药浓度标准差和给药量与血药浓度之间的相关系数认为,测定血中去甲基氯氮平有一定的意义,因为它波动较小,尤其在相限折射点,有重要的参考价值,能代表其体内药物总量。另外,从本文统计分析的标准差较大这一现象可以看出,血药浓度与给药量之间的个体差异非常大,最大与最小之间有2倍之多,有报道个体差异达5倍以上者[2],故个体化给药显得十分必要。
参考文献
1 顾牛范,殷金龙,张 冲等.氯氮平的药物动力学及其临床应用.中华神经精神科杂志,1988,21(5):259
, 百拇医药 2 李焕德,阎小华,赵靖平等.氯氮平药代动力学、药效学及副作用关系的临床研究.中国药学杂志,1993,28(7):419
3 翟屹民,秦英绂,徐敏杰等.高效液相色谱法测定血清中氯氮平及N-去甲基氯氮平浓度.中国医院药学杂志,1997,17(9)增刊:10
4 四川医学院主编.卫生统计学.北京:人民卫生出版社,1983,11:4
5 马斌荣,俞建明主编.SYSTAT医学统计例解.北京工业大学出版社,1990,8:42
6 司天梅,舒 良.氯氮平的药代动力学及血药浓度与疗效的关系.中国临床药理学杂志,1996,12(3):178
7 Lin SK,Chang WH,Chung MC,et al.Disposition of clozapine and desmethylcl ozapine in schizophrenic patients.J Clin Pharmacol,1994,34:316
(1998年1月4日收稿), 百拇医药