藻类抗肿瘤活性物质的研究
作者：徐年军 范晓 韩丽君 严小军 曾呈奎
单位：徐年军 范晓 韩丽君 严小军 曾呈奎(中国科学院海洋研究所，青岛 266071)
关键词：抗肿瘤活性，藻类，活性筛选，活性化合物
中国海洋药物000610 摘 要 本文综述了近10年来国内外报道的26种微藻和34种大型藻的抗肿瘤活性以及相应活性化合物的结构，对其中较重要者的作用机理作了较详细的介绍，并就我国藻类抗肿瘤活性的研究现状及发展提出了建设性意见。
在天然药物研究中抗肿瘤活性一直是最为重要的研究领域，从藻类中发现这类活性物质占有重要的地位，因为藻类多变的生活环境和原始的进化地位使其拥有许多结构新颖的活性物质。国外对其研究始于50年代发现巨大鞘丝藻的脂溶性提取物具有抗白血病活性，从而激起了对藻类抗肿瘤活性研究的兴趣。从黑海藻中发现许多有抗肿瘤潜力的藻种，有钝形凹顶藻(Laurencia obtusa)、网地藻(Dictyota dichotoma)、囊叶藻(Cystoseira crinita Cystoseira barbata)、石莼(Ulva rigida)、缘管浒苔(Enteromorpha linza)、刚毛藻 (Cladphora sp.)、前沟藻(Amphidinium)、小球藻(Chlorella pyrenoidosa)、鳍藻(Dinophisis)、裸甲藻(Gymnodinium、Gyrodinium)、原甲藻(Prorocentrum)、颤藻(Oscillatoria)、螺旋藻(Spirulina)等[1]。Guven等列出了14种绿藻、23种褐藻、23种蓝藻和7种红藻具有抗肿瘤活性[2]。80年代初美日科学家开始系统的筛选蓝藻及其他藻类的抗肿瘤活性，发现了许多新的活性化合物，如从蓝藻中提取的Scytophycin B已进入临床阶段；从松香藻中分离的Halomon目前也已进入临床前药理评估阶段。其他从藻类中分离出来抗肿瘤物质如Cryptophycin等已完全清楚了其作用机理及药理效应；Malyngamide等已清楚了结构，完成了毒理实验，正在进行深入的研究。
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随着天然药物研究的深入，藻类作为一种重要的生物资源越来越受到重视。由于藻类的可再生性，是一种取之不尽的药源物质。现代生物技术的应用，基本上解决了药源藻类的养殖问题，为藻类抗肿瘤物质的研究提供了充足的材料和可能性。现代分离分析技术的提高和高通量筛选技术的应用，使藻类抗肿瘤活性物质研究得以飞速发展。本文拟对藻类抗肿瘤物质的活性筛选和活性化合物研究进展作一综述。
1 微藻抗肿瘤物质的活性筛选及结构分析
微藻主要包括蓝藻、甲藻、金藻和少数绿藻。由于其分布地域广、个体变异大、种类繁多、适应多变的环境等特点，从中发现抗肿瘤物质的机率较大，目前已经从中发现了很多重要的活性化合物。同时由于生物反应器、细胞培养、生物工程等技术的应用，微藻抗肿瘤研究在近年得到很大的发展。
夏威夷大学的Patterson等从1981年开始，从大约400种1500株蓝藻的脂溶性和水溶性提取物中筛选生物活性物质，发现大约7%的提取物具有抑制人鼻咽癌KB细胞系增殖的活性，从中分离了一些结构独特、具有抗肿瘤活性的物质[3]。Patterson等发现5个藻种的7个样品的提取物对小鼠P388淋巴白血病的T/C值大于150%，它们是多变鱼腥藻(Anabaena variabilis)的二氯甲烷溶液；巨大鞘丝藻(Lyngbya majuscula)的水溶液、已烷溶液、乙酸乙酯提取液；念珠藻(Nostoc muscorum J. A. G.)的水提取物；颤藻(Oscillatoria sp.)的水溶液以及裙带菜(Undaria pinnatifida Sur.)的30%乙醇提取物。颤藻(Oscillatoria sp.)的水溶液和n-丁醇提取液还能有效的抑制Ehrlich腹水瘤。
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从定鞭金藻类提取的毒素Prymnesin对艾氏腹水瘤细胞具有细胞毒活性。前沟藻(Amphidinium sp.)产生的大环内酯类物质Amphidinolide A，具有体外抗肿瘤活性；Amphidinolide B对小鼠L1210和KB细胞的IC50为0.14μg.L-1和4.2μg.L-1。从另一种前沟藻中分离出Amphidinolide B和一种新的具有细胞毒活性的Amphidinolide D.
伪枝藻科(Scytonemataceae)和真枝藻科(Stigonemataceae)的许多种类的提取物具有抗肿瘤作用[3、4]。伪枝藻(Scytonema pseudohofmanni)产生的多肽类大环内酯化合物Scytophycin B(图1)
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Fig 1 Scytophycin B
对人类鼻咽癌KB细胞、大鼠腹膜内的P388淋巴白血病细胞和Lewis肺癌细胞具有较强的细胞毒活性。Scytophycin是一种有效的微管解聚剂，它通过阻止P球蛋白的形成有效地抑制肿瘤细胞的增殖[5]。筒孢藻(Cylindrospernum sp.)的某些藻株也能产生Scytophycin B、Scytophycin E等，其对KB细胞的IC50＝2～10mg.L-1[6]。
从奇异伪枝藻(S.mirabile)和单枝歧藻(Tolypothrix conglutinata var.)中提取的Tolytoxin具有与Scytophycin B类似的活性。在NCI的比较生物试验中显示很强的选择性抗肿瘤活性。Tolytoxin能有效地干扰机体的微丝形成，导致真核细胞无法形成细胞生长所需要的收缩环，其对各种人体肿瘤细胞系的IC50为0.52～8nmol.L-1[7]。
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从奇异伪枝藻(S.mirabile BY-8-1)藻株中分离出38种生物活性物质，分为4类不同结构的化合物：大环内酯化合物3种；异氰类化合物6种(mirablene isonitriles A-F)，它们对KB细胞的细胞毒剂量为1～10mg.L-1；亚胺类化合物5种(mirabimides A-E)，它们对KB细胞的细胞毒剂量为5～10mg.L-1,以及大约24种修饰多肽，如Tantazole B，它们对KB细胞的细胞毒剂量为0.01～10mg.L-1。从伪枝藻(S. burmanicum)和眼点伪枝藻(S. ocellatum)中也发现多种伪枝藻类的毒素[4]。
Fig 2 Malyngamide D
, 百拇医药 Malyngamide D(图2)是巨大鞘丝藻(L.majuscula)的次级代谢物，对KB细胞有细胞毒活性，其IC50<30mg.g-1。从一种巨大鞘丝藻(L. majuscula)中分离出两种新型的免疫抑制肽Microcolins A、B，在体外有明显的抗小鼠P388白血病细胞活性，其IC50＝0.4mg.L-1。从巨大鞘丝藻的深水变种中分离的鞘丝藻毒素A(Lyngbyatoxin A)，对小鼠P388白血病细胞有抑制作用。从巨大鞘丝藻中还发现Lyngbyastatin 2、Lyngbyatoxins B、Lyngbyatoxins C等具有生物活性的物质[8]，去溴海兔毒素(Debromoaplysiatoxin)的真正来源也是巨大鞘丝藻，此毒素对P388白血病有一定效果[9]。
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Fig 3 Hormothamnione A
Hormothamnione A(图3)是从海洋蓝藻Chrysophaeum taylori中提取的，它对P388淋巴白细胞和HL-60早幼粒白血病细胞都有细胞毒作用，其IC50分别是4.6μg.L-1和0.1μg.L-1[9]。从Chrysophaeum taylori还分离出一种新的细胞毒活性的6-Desmethoxyhor-moth-amnione。从一种金藻中也分离出了Hormothamnione A，并具有同样的活性。
Fig 4 Cryptophycins
Cryptophycins(图4)是从念珠藻(Nostoc sp. strain GSV 224)中提取的多肽，对小鼠异种移植的乳癌、卵巢癌、克隆癌、胰腺癌具有强的活性，其作用机理是通过引起微丝的解聚作用而阻碍细胞周期的G2 /M期。从念珠藻(Nostoc sp.)体内分离出7个Cryptophycins,其中Cryptophcycinl具有主要的细胞毒活性，它拥有一氯L-O-甲基酪氨酸单元。Cryptophycin 2～7有较弱的活性。体内研究表明天然的Cryptophycins1和半合成的Cryptophycins 8对许多移植瘤包括多药物抗性(Multidrug Resistance,MDR)细胞系具有活性，并且有较好的水溶性和治疗效果，而MDR是影响肿瘤化疗效果的一个非常重要的因素，它预示Cryptophycins很有可能成为临床药物[10、11]
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Fig 5 Okadaic acid
大田软海绵酸Okadaic acid(图5)在5μg.g-1的浓度能抑制80%的KB细胞的生长。它最初是从海绵Halichondria odadai中分离出来的，后来证明是海洋原甲藻(Prorocentrum lima)的次级分泌物，并且可以通过人工培养原甲藻来提取。Okadaic acid是也一个肿瘤促进剂，还能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，以及体外抑制蛋白质磷酸酶-1和蛋白质磷酸酶-2A。Haystead 进一步证明Okadaic acid能在完整的细胞内迅速刺激蛋白质磷酸化，其行为在各种代谢过程中类似蛋白质磷酸酶抑制剂[12、13]。
文献报道螺旋藻也有抗瘤的作用，螺旋藻浓度为100μg.L-1时对肿瘤细胞系Bcap-37和HeLa细胞有抑制和致死作用，同样条件下对正常2BS细胞无影响[14]。其他具有抗肿瘤活性的物质及微藻类名称见表1。
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表1 微藻中的抗肿瘤活性成分
Table 1 Antitumor activity materials in microalgae 藻种
活性物质
生物活性
文献来源
Oscillatoria
Nostoc
Scytonema
Cylindrospermum Nostoc
Scytonema, Tolypothrix sp
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Tolypothrix
Plectonema;Scytonema;
Tolypothrix
Tolypothrix
Hormothamnion
enteromorphoides
Hormidium. enteromorphoides
Phormidium sp.
Westiellopsis prolifica
Chorella vugari
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Chlorella vugari
Acutiphycins
Indolocarbazoles
Mirablene Isonitriles
Paracyclophanes
Scytophycins
Toyocamycin-5-alpha-D-
glucopyranose;
Toyocamycin
Tubercidin
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Tubercidin-5-alpha-D-
glucopyranose
hormothamnin A
特殊多肽
甲醇提取物
Westiellamide
耐高温的球蛋白
单半乳糖基二酰基
细胞毒活性
细胞毒活性
KB细胞
细胞毒活性
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细胞毒和抗真菌
细胞毒活性
细胞毒活性
细胞毒活性
P388、HL60、抗微生物活性
细胞毒活性
抗淋巴白血病，Ehrlich腹水瘤
KB细胞LoVo细胞
抗肿瘤
抗肿瘤发生
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Hambley,1992
Matsueda,1988
Morimoto,1995
2 大型藻抗肿瘤物质的活性筛选及结构分析
大型藻主要包括红藻、褐藻和绿藻。大型藻在自然界分布较广，种类繁多，同时由于其个体较大，有些种类已经人工养殖，容易取得足够的样品，是水生生物中最重要的再生资源，因此也吸引了越来越多的研究者。
Harada等对日本沿海的306种海藻的1446个样品的体外抗肿瘤活性进行了检测和筛选，发现93种褐藻中的36种、151种红藻中的30种、51种绿藻中的4种具有对小鼠淋巴白血病的细胞毒活性，其中有10种有选择性杀灭癌细胞的作用，有4种对L1210细胞有很强毒性，而对正常细胞活性较小。其中拟刚毛藻(Cladophoropsis vaucherinaformis)的甲醇提取物对L1210细胞有最强的选择性抑制作用，对86%的正常细胞的细胞毒性不明显，实验还证明甲醇提取物只对L1210和P388起作用。其起作用的浓度为50～100μ.L-1，在50μ.L-1时L1210细胞被完全抑制而正常细胞NIH-3T3不受影响，此活性成分可能是小分子[15]。
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殷丽明等(1988)对青岛沿海常见海藻抗肿瘤活性研究发现：红藻门的海萝(Gloipeliis furcata)、海头红(Plocamium telfairiae)、蜈蚣藻(Grateloupia filicina)、江蓠(Gracilaria vervucosa)、软骨藻(Chondria sp.)的水提取组分在体外抑瘤试验中对瘤细胞有直接抑制作用，其中海头红能有效地抑制S180和HeLa细胞。绿藻门的刺松藻(Codium fragile)在美兰法试验中对S180细胞有抑制作用[16]。
Mizukoshi发现29种海藻的水溶性组分具有很强的药学活性，3种提取物对小鼠皮下移植的B16黑色素瘤有抑制作用，1种提取物Amphiroa aberrans有高达77.4%的抑制率。展枝马尾藻(Sargassum patens)、马尾藻(S. micracanthum)、石花菜(Gelidium amansii)、胶皮藻(Gloiophloea okamurai)和海萝(G. furcata)均能诱导抗肿瘤因子的形成[17]。
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海头红(Plocamium hamatum)中分离出一系列多卤化单贴化合物，其中复合物6具有中度细胞毒活性，复合物4具有中度的抗结核病和细胞毒活性[18]。从乳节藻(Galaxaura marginata)中分离出7个甾醇类化合物，其中3个是第1次分离出来的天然产物，并对多种肿瘤细胞有很强的细胞毒性[19]。从凹顶藻(L.majuscula)中分离出7种新的倍半萜，其中过氧化物Majapolene A在NCl筛选中具有对HL60细胞系的中度细胞毒活性[20]。
Halomon(图6)是从松香藻(Portieria hornemannii)中提取的多卤化单贴化合物，从不同产地的P.hornemannii中已发现Halomo类似物10多个。其对肿瘤具有选择性活性，如对黑色素瘤、P388和L1210的IC50仅为脑肿瘤、肾肿瘤和克隆肿瘤的0.001。药理研究表明该化合物具有独特的作用机制，参与小鼠及人的肝细胞色素P450酶的代谢，而且对通常不敏感的癌细胞系具有选择性活性[21]。它是Boyd小组于1992年首次分离的抗肿瘤成分，目前已进入临床前药理评估阶段[22、23]
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Fig 6 Halomon
褐藻中的主要抗肿瘤成分为褐藻聚糖。鼠尾藻(S.thunbergii)的多聚糖组分GIV-A(α25D＝127)，在20mg.kg-1.d-1)的剂量时在体内对Ehrlich腹水瘤的有选择性抑制活性。GIV-A可能含L-岩藻聚糖，它是以一种所谓网状内皮系统激活剂而起作用的，能加强巨嗜细胞的吞噬作用和化学发光作用。这表明岩藻聚糖的抗肿瘤作用可能和加强机体免疫作用相关的[24]。裂叶马尾藻(S.siliquastrum)的水提物对小鼠S180腹水瘤和实体瘤具有抑制活性。铜藻(S.horneri)、马尾藻(S.tortile),半叶马尾藻(S.hemiphyllum)的多糖组分、糖蛋白组分和低分子成分在体内对S180和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。鼠尾藻(S.thunbergii)的水提物对S180实体瘤的抑瘤率为31.5%[16]。
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微劳马尾藻(Sargassum fulvellum)中提取的褐藻酸钠能抑制移植的小鼠S180肉瘤细胞。Yamamoto(1985)发现含有低含量硫酸酯的褐藻酸钠能抑制由1，2-二甲肼诱变引起的大鼠小肠癌的发生[25]。日本可食性褐藻聚糖能有效的抑制L1210白血病细胞和小鼠S180肉瘤细胞的生长。从褐藻(Ascophyllum nodosum)提取的低分子量的褐藻糖胶对CL39成纤维细胞和腺癌克隆株Colo320DM的抑制率分别为85%和50%，其活性浓度分别为10μg.L-1和100μg.L-1。
Mayer等(1987)对Argentina南海岸海藻进行了药物筛选，证明巨藻(Macrocystis pyrifera)的甲醇粗提物对小鼠的快速生长的P388淋巴白细胞和Ehrlich癌细胞系有抗肿瘤活性，并对小鼠P388细胞和人KB细胞有细胞毒活性。但分离纯化后的褐藻聚糖、褐藻酸钠和昆布多糖都不具有抗肿瘤活性[26]。
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Numata等(1991)对21种大型海藻特定组分的细胞毒实验研究表明，马尾藻(S.tortile的甲醇提取物的氯仿组分对培养的P388淋巴白血病细胞有较大的活性。其中含有二羟马尾藻醌(Dihydroxysargaquinone)和马尾藻萜醇(Sargatriol)，前者是主要的细胞毒成分，后者也具有中度的活性，鼠尾藻(S. thunbergii)甲醇提取物的氯仿组分也具有较高的活性[27]。新西兰褐藻(Landsburgia quercifolia)分离出的脱氧拉帕醇(Dexylapachol)有抗真菌和抗肿瘤作用，其对P388白血病细胞的IC50为0.6μg.L-1。从Landsburgia quercifolia中还提取出其他化合物，如2-(3-甲基-2-丁烯基)-2，3-环氧-1，4-萘醌4，4-二甲基缩酮等，能转化为脱氧拉帕醇的2，3-环氧化物，同样具有抗P388白血病细胞的功能[28]。
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Xenicane是网地藻产生的结构独特的含有中度环形的二萜化合物，它含有一类由环壬烷骨架组成的复合物，是其他天然产物中所没有的。从网地藻Dictyota dichotoma中分离出的4种新的Xenicane:4-acetoxydictyolact-
one;dictyotalide A;dictyotalide B和nordictyotalide,对B16小鼠黑素瘤细胞都有体外抑瘤活性，其IC50分别为1.57mg.L-1;2.57mg.L-1;0.58mg.L-1;1.58mg.L-1。从另一种网地藻中分离得到的Dolabellane-3的16-二烯衍生物对KB肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。从厚缘藻(Dilophus lighlatus)中分离出一种新的Xenicane类型的二萜Dilopholide和4种已知的萜类化合物，5种复合物对哺乳细胞瘤：KB、P388、人肺癌细胞(NSCLC-N6)、表达多种抗药性基因的小鼠白血病(P388/DOX)都具有细胞毒活性[29]。
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松藻(C.pngniformis)的多糖组分、糖蛋白和低分子成分在体内对S180和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。刺松藻(C.fragrile)和紫菜(Porphyra yezoensis)的蛋白质多糖组分对S180肉瘤细胞有抗肿瘤和免疫抑制作用。松藻和紫菜在浓度分别为50mg.kg-1和50mg.kg-1时对实体瘤的抑制率为53.0%和17.35%。杉叶蕨藻(Caulerpa taxifolia)主要代谢物倍半萜Caulerpenyne对KB细胞和成纤维细胞具有细胞毒活性，Caulerpenyne对8种人类起源的肿瘤细胞系具有生长抑制作用，其中对一种克隆直肠癌最敏感，其IC50为6.1～7.7mmol.L-1[30]。
3 结语
我国幅员辽阔，藻类资源丰富，利用藻类生产抗肿瘤物质很有潜力。据NCI的研究报道，3.5%的海洋植物有抗肿瘤或细胞毒活性，有的既有抗肿瘤活性亦具有抗病毒和免疫调节作用。随着新疾病的发现，人们必将加大海洋药物研究的力度，去开发新的结构特异的新药[31]。目前国内藻类抗肿瘤的报道相对较少，主要有中国医学科学院药物研究所谭锐等从大团扇藻(Padina crassa Yamada)中分离得到的一种岩藻甾醇，经氧化还原制备得γα-羟基岩藻甾醇对人早幼粒白血病细胞HL60有很强的分化诱导活性，能使实体瘤和白血病细胞分化为近似正常细胞[32]。中山大学苏镜娱等从南海耳壳藻(Peyssonnelia caulifera)中分离的高单萜的酯Caulilide对艾氏腹水瘤及S180肿瘤细胞的IC50分别为2.4g.L-1和0.5g.L-1[33]。中科院海洋所秦松等将抗肿瘤的别藻兰蛋白基因转到大肠杆菌中，运用微生物发酵技术高效表达，取得了很好的效果[34]。为迎头赶上世界先进水平，有效的开发利用我国丰富的藻类资源，我们应着手从以下三个方面发展：(1) 大力开发藻类抗肿瘤资源。目前我国利用高通量筛选技术进行抗肿瘤的筛选较少，为了更有效地利用充足的藻类资源，实现海洋及陆地藻类资源的有效利用，实现优中选优，更快更好地研制出有益于人民健康的药物。我们应该系统收集中国沿海及淡水藻类并进行抗肿瘤筛选，建立中国藻类药物资源种质库，同时运用现代化的分离纯化技术和高通量的筛选技术进行有针对性的研究。(2) 任何药物的有效研究开发都与其来源的充分性有关的，抗肿瘤药物的研究也必须充分考虑到原料问题，所以抗肿瘤药物研究应该与藻类生物工程相结合。一方面运用细胞工程、生物反应器等技术解决含抗肿瘤物质藻类的培养问题，另一方面设法运用基因工程在其它生物体内高效表达抗肿瘤物质。(3) 加强国际合作，积极引进国外先进技术，加强基础研究，发现具有自主知识产权的先导化合物，同时以最快的速度开发新的产品，如抗肿瘤中成药的开发。
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(收稿日期：2000-06-10), 百拇医药
单位：徐年军 范晓 韩丽君 严小军 曾呈奎(中国科学院海洋研究所，青岛 266071)
关键词：抗肿瘤活性，藻类，活性筛选，活性化合物
中国海洋药物000610 摘 要 本文综述了近10年来国内外报道的26种微藻和34种大型藻的抗肿瘤活性以及相应活性化合物的结构，对其中较重要者的作用机理作了较详细的介绍，并就我国藻类抗肿瘤活性的研究现状及发展提出了建设性意见。
在天然药物研究中抗肿瘤活性一直是最为重要的研究领域，从藻类中发现这类活性物质占有重要的地位，因为藻类多变的生活环境和原始的进化地位使其拥有许多结构新颖的活性物质。国外对其研究始于50年代发现巨大鞘丝藻的脂溶性提取物具有抗白血病活性，从而激起了对藻类抗肿瘤活性研究的兴趣。从黑海藻中发现许多有抗肿瘤潜力的藻种，有钝形凹顶藻(Laurencia obtusa)、网地藻(Dictyota dichotoma)、囊叶藻(Cystoseira crinita Cystoseira barbata)、石莼(Ulva rigida)、缘管浒苔(Enteromorpha linza)、刚毛藻 (Cladphora sp.)、前沟藻(Amphidinium)、小球藻(Chlorella pyrenoidosa)、鳍藻(Dinophisis)、裸甲藻(Gymnodinium、Gyrodinium)、原甲藻(Prorocentrum)、颤藻(Oscillatoria)、螺旋藻(Spirulina)等[1]。Guven等列出了14种绿藻、23种褐藻、23种蓝藻和7种红藻具有抗肿瘤活性[2]。80年代初美日科学家开始系统的筛选蓝藻及其他藻类的抗肿瘤活性，发现了许多新的活性化合物，如从蓝藻中提取的Scytophycin B已进入临床阶段；从松香藻中分离的Halomon目前也已进入临床前药理评估阶段。其他从藻类中分离出来抗肿瘤物质如Cryptophycin等已完全清楚了其作用机理及药理效应；Malyngamide等已清楚了结构，完成了毒理实验，正在进行深入的研究。
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随着天然药物研究的深入，藻类作为一种重要的生物资源越来越受到重视。由于藻类的可再生性，是一种取之不尽的药源物质。现代生物技术的应用，基本上解决了药源藻类的养殖问题，为藻类抗肿瘤物质的研究提供了充足的材料和可能性。现代分离分析技术的提高和高通量筛选技术的应用，使藻类抗肿瘤活性物质研究得以飞速发展。本文拟对藻类抗肿瘤物质的活性筛选和活性化合物研究进展作一综述。
1 微藻抗肿瘤物质的活性筛选及结构分析
微藻主要包括蓝藻、甲藻、金藻和少数绿藻。由于其分布地域广、个体变异大、种类繁多、适应多变的环境等特点，从中发现抗肿瘤物质的机率较大，目前已经从中发现了很多重要的活性化合物。同时由于生物反应器、细胞培养、生物工程等技术的应用，微藻抗肿瘤研究在近年得到很大的发展。
夏威夷大学的Patterson等从1981年开始，从大约400种1500株蓝藻的脂溶性和水溶性提取物中筛选生物活性物质，发现大约7%的提取物具有抑制人鼻咽癌KB细胞系增殖的活性，从中分离了一些结构独特、具有抗肿瘤活性的物质[3]。Patterson等发现5个藻种的7个样品的提取物对小鼠P388淋巴白血病的T/C值大于150%，它们是多变鱼腥藻(Anabaena variabilis)的二氯甲烷溶液；巨大鞘丝藻(Lyngbya majuscula)的水溶液、已烷溶液、乙酸乙酯提取液；念珠藻(Nostoc muscorum J. A. G.)的水提取物；颤藻(Oscillatoria sp.)的水溶液以及裙带菜(Undaria pinnatifida Sur.)的30%乙醇提取物。颤藻(Oscillatoria sp.)的水溶液和n-丁醇提取液还能有效的抑制Ehrlich腹水瘤。
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从定鞭金藻类提取的毒素Prymnesin对艾氏腹水瘤细胞具有细胞毒活性。前沟藻(Amphidinium sp.)产生的大环内酯类物质Amphidinolide A，具有体外抗肿瘤活性；Amphidinolide B对小鼠L1210和KB细胞的IC50为0.14μg.L-1和4.2μg.L-1。从另一种前沟藻中分离出Amphidinolide B和一种新的具有细胞毒活性的Amphidinolide D.
伪枝藻科(Scytonemataceae)和真枝藻科(Stigonemataceae)的许多种类的提取物具有抗肿瘤作用[3、4]。伪枝藻(Scytonema pseudohofmanni)产生的多肽类大环内酯化合物Scytophycin B(图1)
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Fig 1 Scytophycin B
对人类鼻咽癌KB细胞、大鼠腹膜内的P388淋巴白血病细胞和Lewis肺癌细胞具有较强的细胞毒活性。Scytophycin是一种有效的微管解聚剂，它通过阻止P球蛋白的形成有效地抑制肿瘤细胞的增殖[5]。筒孢藻(Cylindrospernum sp.)的某些藻株也能产生Scytophycin B、Scytophycin E等，其对KB细胞的IC50＝2～10mg.L-1[6]。
从奇异伪枝藻(S.mirabile)和单枝歧藻(Tolypothrix conglutinata var.)中提取的Tolytoxin具有与Scytophycin B类似的活性。在NCI的比较生物试验中显示很强的选择性抗肿瘤活性。Tolytoxin能有效地干扰机体的微丝形成，导致真核细胞无法形成细胞生长所需要的收缩环，其对各种人体肿瘤细胞系的IC50为0.52～8nmol.L-1[7]。
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从奇异伪枝藻(S.mirabile BY-8-1)藻株中分离出38种生物活性物质，分为4类不同结构的化合物：大环内酯化合物3种；异氰类化合物6种(mirablene isonitriles A-F)，它们对KB细胞的细胞毒剂量为1～10mg.L-1；亚胺类化合物5种(mirabimides A-E)，它们对KB细胞的细胞毒剂量为5～10mg.L-1,以及大约24种修饰多肽，如Tantazole B，它们对KB细胞的细胞毒剂量为0.01～10mg.L-1。从伪枝藻(S. burmanicum)和眼点伪枝藻(S. ocellatum)中也发现多种伪枝藻类的毒素[4]。
Fig 2 Malyngamide D
, 百拇医药 Malyngamide D(图2)是巨大鞘丝藻(L.majuscula)的次级代谢物，对KB细胞有细胞毒活性，其IC50<30mg.g-1。从一种巨大鞘丝藻(L. majuscula)中分离出两种新型的免疫抑制肽Microcolins A、B，在体外有明显的抗小鼠P388白血病细胞活性，其IC50＝0.4mg.L-1。从巨大鞘丝藻的深水变种中分离的鞘丝藻毒素A(Lyngbyatoxin A)，对小鼠P388白血病细胞有抑制作用。从巨大鞘丝藻中还发现Lyngbyastatin 2、Lyngbyatoxins B、Lyngbyatoxins C等具有生物活性的物质[8]，去溴海兔毒素(Debromoaplysiatoxin)的真正来源也是巨大鞘丝藻，此毒素对P388白血病有一定效果[9]。
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Fig 3 Hormothamnione A
Hormothamnione A(图3)是从海洋蓝藻Chrysophaeum taylori中提取的，它对P388淋巴白细胞和HL-60早幼粒白血病细胞都有细胞毒作用，其IC50分别是4.6μg.L-1和0.1μg.L-1[9]。从Chrysophaeum taylori还分离出一种新的细胞毒活性的6-Desmethoxyhor-moth-amnione。从一种金藻中也分离出了Hormothamnione A，并具有同样的活性。
Fig 4 Cryptophycins
Cryptophycins(图4)是从念珠藻(Nostoc sp. strain GSV 224)中提取的多肽，对小鼠异种移植的乳癌、卵巢癌、克隆癌、胰腺癌具有强的活性，其作用机理是通过引起微丝的解聚作用而阻碍细胞周期的G2 /M期。从念珠藻(Nostoc sp.)体内分离出7个Cryptophycins,其中Cryptophcycinl具有主要的细胞毒活性，它拥有一氯L-O-甲基酪氨酸单元。Cryptophycin 2～7有较弱的活性。体内研究表明天然的Cryptophycins1和半合成的Cryptophycins 8对许多移植瘤包括多药物抗性(Multidrug Resistance,MDR)细胞系具有活性，并且有较好的水溶性和治疗效果，而MDR是影响肿瘤化疗效果的一个非常重要的因素，它预示Cryptophycins很有可能成为临床药物[10、11]
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Fig 5 Okadaic acid
大田软海绵酸Okadaic acid(图5)在5μg.g-1的浓度能抑制80%的KB细胞的生长。它最初是从海绵Halichondria odadai中分离出来的，后来证明是海洋原甲藻(Prorocentrum lima)的次级分泌物，并且可以通过人工培养原甲藻来提取。Okadaic acid是也一个肿瘤促进剂，还能抑制由钙激活的磷脂依赖的蛋白激酶，以及体外抑制蛋白质磷酸酶-1和蛋白质磷酸酶-2A。Haystead 进一步证明Okadaic acid能在完整的细胞内迅速刺激蛋白质磷酸化，其行为在各种代谢过程中类似蛋白质磷酸酶抑制剂[12、13]。
文献报道螺旋藻也有抗瘤的作用，螺旋藻浓度为100μg.L-1时对肿瘤细胞系Bcap-37和HeLa细胞有抑制和致死作用，同样条件下对正常2BS细胞无影响[14]。其他具有抗肿瘤活性的物质及微藻类名称见表1。
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表1 微藻中的抗肿瘤活性成分
Table 1 Antitumor activity materials in microalgae 藻种
活性物质
生物活性
文献来源
Oscillatoria
Nostoc
Scytonema
Cylindrospermum Nostoc
Scytonema, Tolypothrix sp
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Tolypothrix
Plectonema;Scytonema;
Tolypothrix
Tolypothrix
Hormothamnion
enteromorphoides
Hormidium. enteromorphoides
Phormidium sp.
Westiellopsis prolifica
Chorella vugari
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Chlorella vugari
Acutiphycins
Indolocarbazoles
Mirablene Isonitriles
Paracyclophanes
Scytophycins
Toyocamycin-5-alpha-D-
glucopyranose;
Toyocamycin
Tubercidin
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Tubercidin-5-alpha-D-
glucopyranose
hormothamnin A
特殊多肽
甲醇提取物
Westiellamide
耐高温的球蛋白
单半乳糖基二酰基
细胞毒活性
细胞毒活性
KB细胞
细胞毒活性
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细胞毒和抗真菌
细胞毒活性
细胞毒活性
细胞毒活性
P388、HL60、抗微生物活性
细胞毒活性
抗淋巴白血病，Ehrlich腹水瘤
KB细胞LoVo细胞
抗肿瘤
抗肿瘤发生
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Matsueda,1988
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2 大型藻抗肿瘤物质的活性筛选及结构分析
大型藻主要包括红藻、褐藻和绿藻。大型藻在自然界分布较广，种类繁多，同时由于其个体较大，有些种类已经人工养殖，容易取得足够的样品，是水生生物中最重要的再生资源，因此也吸引了越来越多的研究者。
Harada等对日本沿海的306种海藻的1446个样品的体外抗肿瘤活性进行了检测和筛选，发现93种褐藻中的36种、151种红藻中的30种、51种绿藻中的4种具有对小鼠淋巴白血病的细胞毒活性，其中有10种有选择性杀灭癌细胞的作用，有4种对L1210细胞有很强毒性，而对正常细胞活性较小。其中拟刚毛藻(Cladophoropsis vaucherinaformis)的甲醇提取物对L1210细胞有最强的选择性抑制作用，对86%的正常细胞的细胞毒性不明显，实验还证明甲醇提取物只对L1210和P388起作用。其起作用的浓度为50～100μ.L-1，在50μ.L-1时L1210细胞被完全抑制而正常细胞NIH-3T3不受影响，此活性成分可能是小分子[15]。
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殷丽明等(1988)对青岛沿海常见海藻抗肿瘤活性研究发现：红藻门的海萝(Gloipeliis furcata)、海头红(Plocamium telfairiae)、蜈蚣藻(Grateloupia filicina)、江蓠(Gracilaria vervucosa)、软骨藻(Chondria sp.)的水提取组分在体外抑瘤试验中对瘤细胞有直接抑制作用，其中海头红能有效地抑制S180和HeLa细胞。绿藻门的刺松藻(Codium fragile)在美兰法试验中对S180细胞有抑制作用[16]。
Mizukoshi发现29种海藻的水溶性组分具有很强的药学活性，3种提取物对小鼠皮下移植的B16黑色素瘤有抑制作用，1种提取物Amphiroa aberrans有高达77.4%的抑制率。展枝马尾藻(Sargassum patens)、马尾藻(S. micracanthum)、石花菜(Gelidium amansii)、胶皮藻(Gloiophloea okamurai)和海萝(G. furcata)均能诱导抗肿瘤因子的形成[17]。
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海头红(Plocamium hamatum)中分离出一系列多卤化单贴化合物，其中复合物6具有中度细胞毒活性，复合物4具有中度的抗结核病和细胞毒活性[18]。从乳节藻(Galaxaura marginata)中分离出7个甾醇类化合物，其中3个是第1次分离出来的天然产物，并对多种肿瘤细胞有很强的细胞毒性[19]。从凹顶藻(L.majuscula)中分离出7种新的倍半萜，其中过氧化物Majapolene A在NCl筛选中具有对HL60细胞系的中度细胞毒活性[20]。
Halomon(图6)是从松香藻(Portieria hornemannii)中提取的多卤化单贴化合物，从不同产地的P.hornemannii中已发现Halomo类似物10多个。其对肿瘤具有选择性活性，如对黑色素瘤、P388和L1210的IC50仅为脑肿瘤、肾肿瘤和克隆肿瘤的0.001。药理研究表明该化合物具有独特的作用机制，参与小鼠及人的肝细胞色素P450酶的代谢，而且对通常不敏感的癌细胞系具有选择性活性[21]。它是Boyd小组于1992年首次分离的抗肿瘤成分，目前已进入临床前药理评估阶段[22、23]
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Fig 6 Halomon
褐藻中的主要抗肿瘤成分为褐藻聚糖。鼠尾藻(S.thunbergii)的多聚糖组分GIV-A(α25D＝127)，在20mg.kg-1.d-1)的剂量时在体内对Ehrlich腹水瘤的有选择性抑制活性。GIV-A可能含L-岩藻聚糖，它是以一种所谓网状内皮系统激活剂而起作用的，能加强巨嗜细胞的吞噬作用和化学发光作用。这表明岩藻聚糖的抗肿瘤作用可能和加强机体免疫作用相关的[24]。裂叶马尾藻(S.siliquastrum)的水提物对小鼠S180腹水瘤和实体瘤具有抑制活性。铜藻(S.horneri)、马尾藻(S.tortile),半叶马尾藻(S.hemiphyllum)的多糖组分、糖蛋白组分和低分子成分在体内对S180和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。鼠尾藻(S.thunbergii)的水提物对S180实体瘤的抑瘤率为31.5%[16]。
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微劳马尾藻(Sargassum fulvellum)中提取的褐藻酸钠能抑制移植的小鼠S180肉瘤细胞。Yamamoto(1985)发现含有低含量硫酸酯的褐藻酸钠能抑制由1，2-二甲肼诱变引起的大鼠小肠癌的发生[25]。日本可食性褐藻聚糖能有效的抑制L1210白血病细胞和小鼠S180肉瘤细胞的生长。从褐藻(Ascophyllum nodosum)提取的低分子量的褐藻糖胶对CL39成纤维细胞和腺癌克隆株Colo320DM的抑制率分别为85%和50%，其活性浓度分别为10μg.L-1和100μg.L-1。
Mayer等(1987)对Argentina南海岸海藻进行了药物筛选，证明巨藻(Macrocystis pyrifera)的甲醇粗提物对小鼠的快速生长的P388淋巴白细胞和Ehrlich癌细胞系有抗肿瘤活性，并对小鼠P388细胞和人KB细胞有细胞毒活性。但分离纯化后的褐藻聚糖、褐藻酸钠和昆布多糖都不具有抗肿瘤活性[26]。
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Numata等(1991)对21种大型海藻特定组分的细胞毒实验研究表明，马尾藻(S.tortile的甲醇提取物的氯仿组分对培养的P388淋巴白血病细胞有较大的活性。其中含有二羟马尾藻醌(Dihydroxysargaquinone)和马尾藻萜醇(Sargatriol)，前者是主要的细胞毒成分，后者也具有中度的活性，鼠尾藻(S. thunbergii)甲醇提取物的氯仿组分也具有较高的活性[27]。新西兰褐藻(Landsburgia quercifolia)分离出的脱氧拉帕醇(Dexylapachol)有抗真菌和抗肿瘤作用，其对P388白血病细胞的IC50为0.6μg.L-1。从Landsburgia quercifolia中还提取出其他化合物，如2-(3-甲基-2-丁烯基)-2，3-环氧-1，4-萘醌4，4-二甲基缩酮等，能转化为脱氧拉帕醇的2，3-环氧化物，同样具有抗P388白血病细胞的功能[28]。
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Xenicane是网地藻产生的结构独特的含有中度环形的二萜化合物，它含有一类由环壬烷骨架组成的复合物，是其他天然产物中所没有的。从网地藻Dictyota dichotoma中分离出的4种新的Xenicane:4-acetoxydictyolact-
one;dictyotalide A;dictyotalide B和nordictyotalide,对B16小鼠黑素瘤细胞都有体外抑瘤活性，其IC50分别为1.57mg.L-1;2.57mg.L-1;0.58mg.L-1;1.58mg.L-1。从另一种网地藻中分离得到的Dolabellane-3的16-二烯衍生物对KB肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。从厚缘藻(Dilophus lighlatus)中分离出一种新的Xenicane类型的二萜Dilopholide和4种已知的萜类化合物，5种复合物对哺乳细胞瘤：KB、P388、人肺癌细胞(NSCLC-N6)、表达多种抗药性基因的小鼠白血病(P388/DOX)都具有细胞毒活性[29]。
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松藻(C.pngniformis)的多糖组分、糖蛋白和低分子成分在体内对S180和Ehrlich腹水瘤都有抑瘤活性。刺松藻(C.fragrile)和紫菜(Porphyra yezoensis)的蛋白质多糖组分对S180肉瘤细胞有抗肿瘤和免疫抑制作用。松藻和紫菜在浓度分别为50mg.kg-1和50mg.kg-1时对实体瘤的抑制率为53.0%和17.35%。杉叶蕨藻(Caulerpa taxifolia)主要代谢物倍半萜Caulerpenyne对KB细胞和成纤维细胞具有细胞毒活性，Caulerpenyne对8种人类起源的肿瘤细胞系具有生长抑制作用，其中对一种克隆直肠癌最敏感，其IC50为6.1～7.7mmol.L-1[30]。
3 结语
我国幅员辽阔，藻类资源丰富，利用藻类生产抗肿瘤物质很有潜力。据NCI的研究报道，3.5%的海洋植物有抗肿瘤或细胞毒活性，有的既有抗肿瘤活性亦具有抗病毒和免疫调节作用。随着新疾病的发现，人们必将加大海洋药物研究的力度，去开发新的结构特异的新药[31]。目前国内藻类抗肿瘤的报道相对较少，主要有中国医学科学院药物研究所谭锐等从大团扇藻(Padina crassa Yamada)中分离得到的一种岩藻甾醇，经氧化还原制备得γα-羟基岩藻甾醇对人早幼粒白血病细胞HL60有很强的分化诱导活性，能使实体瘤和白血病细胞分化为近似正常细胞[32]。中山大学苏镜娱等从南海耳壳藻(Peyssonnelia caulifera)中分离的高单萜的酯Caulilide对艾氏腹水瘤及S180肿瘤细胞的IC50分别为2.4g.L-1和0.5g.L-1[33]。中科院海洋所秦松等将抗肿瘤的别藻兰蛋白基因转到大肠杆菌中，运用微生物发酵技术高效表达，取得了很好的效果[34]。为迎头赶上世界先进水平，有效的开发利用我国丰富的藻类资源，我们应着手从以下三个方面发展：(1) 大力开发藻类抗肿瘤资源。目前我国利用高通量筛选技术进行抗肿瘤的筛选较少，为了更有效地利用充足的藻类资源，实现海洋及陆地藻类资源的有效利用，实现优中选优，更快更好地研制出有益于人民健康的药物。我们应该系统收集中国沿海及淡水藻类并进行抗肿瘤筛选，建立中国藻类药物资源种质库，同时运用现代化的分离纯化技术和高通量的筛选技术进行有针对性的研究。(2) 任何药物的有效研究开发都与其来源的充分性有关的，抗肿瘤药物的研究也必须充分考虑到原料问题，所以抗肿瘤药物研究应该与藻类生物工程相结合。一方面运用细胞工程、生物反应器等技术解决含抗肿瘤物质藻类的培养问题，另一方面设法运用基因工程在其它生物体内高效表达抗肿瘤物质。(3) 加强国际合作，积极引进国外先进技术，加强基础研究，发现具有自主知识产权的先导化合物，同时以最快的速度开发新的产品，如抗肿瘤中成药的开发。
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(收稿日期：2000-06-10), 百拇医药