鱼肝油酸钠的应用与探讨
作者：仇波 王建中
单位：仇波 王建中(上海恒寿堂药业有限公司，上海 201419)
关键词：鱼肝油酸钠，硬化药 ，止血药，抗肿瘤，抗生育
中国海洋药物000614 摘 要 本文回顾了鱼肝油酸钠的历史，综述了鱼肝油酸钠作为硬化 药和止血药的作用机制和临床应用，以及作为计划生育药物的研究和应用。并探讨了在抗肿 瘤、抗生育等医学领域进一步的应用。
SODIUM MORRHUATE:APPLICATION AND EXPLORATION
Qiu Bo，Wang Jianzhong
(R & D Department, Heng Shou Tang Pharm.Co.Ltd. Shanghai 201419)
, http://www.100md.com
ABSTRACT This paper reviewed the history of Sodium Morrhaute ,summarized the action mechanism and clinical use of Sodium Morrhuate as sclerosant and hemostyptic, and described the research and application of Sodium M orrhuate as the drug for birth control. The further applications for antitumorig enesis and antifertility in the medical field were also discussed.
KEY WORDS Sodium Morrhuate, Sclerosant, Hemostyptic, Antitumorigenesis, Antifertility
, 百拇医药
鱼肝油酸钠(Sodium Morrhuate)是我国[1]与美国目前都广泛使用的一种海洋药物 。作为硬化药，鱼肝油酸钠早年主要是用于下肢静脉曲张的治疗以及血管瘤、内痔的 治疗等。随着医学技术(器械和方法)的进步，鱼肝油酸钠作为一种行之有效的老药，在医学 研究和临床应用日益广泛。
1995年版中国药典将鱼肝油酸钠作为 硬化药和止血药而收载。
1 鱼肝油酸钠概况
1.1 鱼肝油酸钠历史
1888年， Cautier等叙述了鱼肝油酸(Morrhuic acid, C9H13NO3),这是一种含氮的单羧酸 ，也是鱼肝油酸钠最早的概念[2]。现代鱼肝油酸钠是在1918年由Rogers提出的， 建议在结核病的治疗时注射3%的鳕鱼肝油脂肪酸钠盐溶液到患者的静脉里去，鱼肝油酸钠仅 作为不饱和脂肪酸的钠盐而认识。1930年，英国的Higgins等报告了鱼肝油酸钠作为硬化剂 的使用，并得到了医学界的公认。1934年以鳕鱼肝油为原料制备的5%的鱼肝油酸钠溶液作为 硬化剂被美国药典收载。
, 百拇医药
对鱼肝油酸钠最普遍的异议是该溶液没有一个标准这个事实，不同的原料和生产工艺使其性 质和同一性变化很大。早期鱼肝油酸钠应用的最大疑虑是可能引起过敏性休克，含氮脂肪酸 的去除解除了这一问题。进一步的研究发现含有少量饱和脂肪酸钠盐的鱼肝油酸钠是理想的 硬化剂。
我国在40～50年代已在血管瘤、内痔及曲张静脉的治疗中使用鱼肝油酸钠。1954年，国产鱼 肝油酸钠试制成功并开始临床试用，这是用鳐鱼肝油制备的鱼肝油酸钠。稍后国内相继发表 了用国产鱼肝油酸钠临床应用取得良好疗效的报告。1963年版中国药典收载了鱼肝油酸钠。
1.2 鱼肝油酸钠作为硬化药的作用机制
利用化学药物注入血管内，血管周围、囊肿腔及体腔内，由于化学性炎症而产生血管内膜、 囊肿内膜、浆膜之破坏而相互粘连，借以闭塞管腔，或产生组织纤维化，以达到治疗目的， 医学上称为硬化药。鱼肝油酸钠的硬化机制除上述机制外，还和它在血液上的作用联系在一 起。鱼肝油酸钠中的不饱和脂肪酸钠盐是主要作用成分。
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1.3 鱼肝油酸钠作为止血药的作用机制
鱼肝油酸钠用于止血，是其新用途研究中的一个发现，已广泛用于体表、体腔、脏器的渗血 性出血及手术创面出血的止血上。其止血的作用机制是：(1)鱼肝油酸钠诱导血小板凝集。 (2)鱼肝油酸钠能激活内源凝血系统。(3)鱼肝油酸钠阻断了微循环。(4)鱼肝油酸钠病灶 基底部注射止血与硬化压迫治疗(Sclero-Pressure Therapy)机制有关 。
鱼肝油酸钠的止血机制不同于肾上腺素等的血管收缩剂，也不简单地类同于明胶 海绵等的血小板凝集剂。
1.4 鱼肝油酸钠的安全性
鱼肝油酸钠是鱼肝油中各种脂肪酸的钠盐混合物，有关EPA和DHA的代谢与医学应用，已有详 尽讨论。
在鱼肝油酸钠用于计划生育的研究中，遗传安全性是首选的课题。Ames试验[3]和 姐妹染色体互换率、染色体畸变率以及微核率试验从DNA的点突变水平与染色体水平上作出 了安全的评价。实验和临床都表明，局部肌肉或组织注射鱼肝油酸钠可引起无菌性炎症，组织有变性、坏死 ，并造成注射部位的纤维化。但若用量过大，则可因注射部位的无菌性炎症、坏死组织过多 而造成溃烂。
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在海绵状血管瘤治疗时，由于无法阻止被注射静脉的血液流动，鱼肝油酸钠难以滞留在局部 ，故一次注射剂量须小于血容量的0.2%，分阶段注射才是安全的[4]，这是因 为鱼肝油酸钠中含有的油酸和相对较少的亚油酸钠盐，静脉输注会导致实验性肺的损伤，在 临床会影响肺的血液动力学，促成呼吸困难，可能发生急性呼吸衰竭；而花生四烯酸则升高 肺部的血管阻力，加强症状[5、6]。
2 鱼肝油酸钠作为硬化药的应用
2.1 鱼肝油酸钠在静脉曲张治疗上的应用
这是鱼肝油酸钠的经典使用。临床下肢静脉曲张(目前 已少见)和食道静脉曲张是主要病种。de Lorimier AA报道了鱼肝油酸钠对静脉畸变的硬化 疗法[7]。Jutabha R报道了鱼肝油酸钠用于内窥镜注射硬化治疗犬的胃的静脉 曲张[8]。食道静脉曲张治疗见作为止血药的应用。
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2.2 鱼肝油酸钠治疗内痔
早期报告甚多，典型病例报告：对内痔病人注射量最少0.2～0.3mL，最多不超过1mL。Ⅲ 期内痔和重度脱肛的病人进行治疗，仅极少数需2次注射。内痔的自觉症状全部消失，其剂 量，Ⅱ期内痔4～6mL、Ⅲ期内痔6～10mL、严重环状痔和脱肛，总剂量可达12mL。
2.3 鱼肝油酸钠治疗血管瘤
血管瘤的主要危害是影响面容、出血和功能障碍。戴策安关于用鱼肝油酸钠治疗血管瘤的经典报告(70例、97个瘤)指出了中小型海绵状血管瘤 ，用鱼肝油酸钠注射，疗效可达100%，并认为注射治疗的成功程度，决定于注射的方法，Le wis报告了2个比较突出的病例[9]，即以注射鱼肝油酸钠治愈丛状血管瘤1例 和用鱼肝油酸钠治疗大范围的弥散性血管瘤，1次注射鱼肝油酸钠10mL，总剂量高达212.5 mL，而无并发症。
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鱼肝油酸钠可以大大帮助外科手术的简化，使瘤肿与正常组织界限清楚，减少切除正常组织 ，并减少流血。一般采用的注射方法有4种：(1)注射入血管腔内。(2)注射到血管瘤近基 底部的组织内。(3)抽出一些血液后再注射药液入血管腔内。(4)缓慢注射药液入血管腔 ，然后抽出血和药液，又注入管腔，反复数次。具体按血管瘤的临床情况，机动应用。
如鱼肝油酸钠局部注射过多，可发生2种情况：(1)血管瘤表浅者，瘤壁组织可穿破成溃疡或 瘤区组织坏死。(2)瘤周围组织较厚者，若注射过多，瘤中心也可发生坏死。此种瘤，外 层为厚纤维壁，中 心是坏死呈腔，虽然其中无血液；瘤体也较前缩小，但难全部消退、最后成纤维瘤样。
Morgan等报告了鱼肝油酸钠在口腔血管瘤治疗上的应用[10]，认为口腔血管瘤用 鱼肝油酸钠硬化的好处是廉价和简便，病人不需住院并且出血很少。但是大的血管瘤不能完 全消退，但它们的尺寸被缩小，以至于外科治疗较为容易。
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2.4 鱼肝油酸钠在囊肿治疗上的应用。
囊肿的治疗， 除了手术治疗外，只有注射硬化剂，主要是鱼肝油酸钠治疗。
鞘膜积液是泌尿科常见疾病。注射鱼肝油酸钠到鞘膜内后，由于鱼肝油酸钠 而发生刺激症状，促使鞘膜面炎症而愈合。加入普鲁卡因后不会降低鱼肝油酸钠的治疗效果 ，但可消除疼痛，一般第1次注射后往往不能完全使鞘膜积液消失，须2～4次后才能达到目 的。在注射鱼肝油酸钠5d后阴囊局部炎症现象逐渐消失，10d后鞘膜发生增厚及愈合 。对鼻前庭囊肿鱼肝油酸钠治疗亦有良好的效果。
2.5 鱼肝油酸钠作为硬化剂的其它用途。
作为硬化剂，鱼肝油酸钠还用于下颌腺的治疗、三叉神经痛的治疗、前列腺肥大的治疗、 精索静脉曲张的治疗、以及肾脏囊肿、甲状腺囊肿的治疗和胸膜粘合(气胸)的治疗等。
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3 鱼肝油酸钠作为止血药的应用
3.1 消化道出血症患治疗上的应用[11]
门静脉高压症并发食管曲张静脉破裂出血的治疗一直是医学技术上的一个难题，临床死亡率 很高。我国自1982年开始用纤维光束内窥镜注射鱼肝油酸钠于食管静脉腔内及粘膜下以控制 治疗门静脉高压并发食管曲张静脉的破裂出血，对未发生过上消化道出血的患者亦可根据条 件开展前瞻性的治疗。
鱼肝油酸钠的疗效与国外加压素及气囊填塞法比较，急症止血率为66.0%，再 出血发生率为17.5%，死亡率为9.4%，均显著优于加压素及气囊填塞疗法。由于急症止血 以1d成功为最低限，故疗效突出。而且随访中相当部分病人肝功能改善。鱼肝油酸钠与国 外硬化剂1% Aethoxysclerol疗法比较，急症止血率虽然低一些，但再出血率和死亡率均显 著低于国外组。鱼肝油酸钠疗效肯定，副作用少，可反复多次使用，是目前国内治疗消化 道出血疾患的有效方法，对重度食道静脉曲张经数次在食道静脉腔内及粘膜下注射鱼 肝油 酸钠作预防性治疗，可使曲张完全消失。
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新型的辅助内窥镜的超声(EUS)色多普勒代替传统临床应用的带结扎法，可安全、有效地治 疗食管静脉曲张和静脉穿孔并可有效除去硬块。EUS硬化疗法是使用导管注射器针和鱼肝油 酸钠直接注入穿孔的脉管，直到血液流动完全地被阻碍。
3.2 胸外科手术止血[12]
鱼肝油酸钠用于胸科手术时的止血，胸部手术创面(皮肤、肌肉、骨床等)止血，术后胸腔及 创面均无感染。临床还发现对局部感染的胸壁创口不仅能止血而且有助于伤口愈合，对持续 痰血的病人而一般止血效果不佳者，鱼肝油酸钠喷雾入气管也 能止血。
3.3 用于妇科止血
临床晚期宫颈癌、宫颈息肉及粘膜下子宫肌瘤出血是妇科常见出血疾患，用鱼肝油酸钠止血 ，方便、止血快。特别是在肿瘤基底部注射止血，临床不仅未见扩散，而且有助于进一步的 治 疗[13]。对于产科浸渍鱼肝油酸钠的纱布局部压迫剖腹产时的腹壁切口或顺产时 的全阴侧切，能明显减少出血量。
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3.4 用于耳鼻喉科止血
鱼肝油酸钠治疗耳鼻喉科的9种出血疾患有效率达98.9%，鱼肝油酸钠用于鼻腔手术后止血 最为成功。其意义不仅在于确实的止血效果，更在于它的开创性[14]。鼻息肉手 术后纱条填塞是该科常规，填紧纱条容易顶伤鼻粘膜，病人呼吸不畅，胀痛难受，抽纱条时 不免又要出血。临床试验55例双侧鼻息肉手术患者一侧用浸渍鱼肝油酸钠的纱条敷贴，另一 侧以常观方法对照，两侧差异明显。用鱼肝油酸钠纱条敷贴止血：鼻腔保持通气，粘膜无损 伤，止血率高，曾是一项重要革新。
对鼻衄等常见的耳鼻喉科出血症[15]，用1%丁卡因表面麻醉后，将鱼肝油酸钠注 射在出血点粘膜下。如需重复注射，间隔1～2周。大部分1次注射后即可治愈。对血小板减 少引起的鼻腔弥漫性渗血，高血压引起的小血管破裂搏动性出血，也可用鱼肝油纱条敷贴或 注射止血。
3.5 用于牙科止血
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鱼肝油酸钠 对牙龈出血、脓肿切开后出血及活检出血等非拔牙口腔出血症，有效率为100%。鱼肝油 酸钠牙科应用的缺点是有较重的鱼腥味。
鱼肝油酸钠用于止血兼有消炎和促进伤口愈合的作用。这和鱼肝油酸钠的杀菌作用以及EPA 的代谢有关[16]。
4 鱼肝油酸钠在控制生育上的应用
干扰精子或卵子的输送，以控制生育是计划生育的主要措施之一。以结扎术为例，国外已 有100多年历史，但若在输精(卵)管内注入鱼肝油酸钠以封闭管腔 去阻断精子或卵子的排放是有诱惑力的设想。
4.1 鱼肝油酸钠在输卵管绝育术上的应用
在1947年后期，Dieckmann已经使用初创的Madlener的方法和注射鱼肝油酸钠相结合，在130 例病人身上使用(每侧输卵管注射5%的鱼肝油酸钠1mL)，随访2年以上，全部成功。这和同 一时期单用Madlener技术的失败率为4.1%比较，鱼肝油酸钠的功效是显著的。1951年7月～ 1953年7月，另一组88人用Madlener的结扎法结合注射鱼肝油酸钠到结扎的输卵管，随防 观察，未见怀孕例。
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4.2 鱼肝油酸钠在附睾管节育术上的应用
1965年，吴阶平等首创注射鱼肝油酸钠到兔或人附睾阻断精子 的排放得到了 初步的，但却是肯定的结果以来，引起了国内计划生育研究者的广泛重视。 而后，花玉玲等报道了注射鱼肝油酸钠到成熟雄兔的附睾尾部对生育能力 及 组织反应的观察，发现兔附睾尾部注射0.1～0.2mL的鱼肝油酸钠，24h后局部阴囊肿胀， 附睾尾部比正常肿大约1倍。附睾尾部开始时组织坏死，最终纤维化。由于附睾硬化、精子 过路被阻断、兔精液中精子消失。
4.3 鱼肝油酸钠用于输精管粘堵的试验
70年代国内对输精管穿刺技术的突破和输精管粘堵剂的广泛应用，使鱼肝油酸钠有新的应用 途径。
以鱼肝油酸钠作输精管腔内注射，封闭管腔，达到控制生育的目的，是80年代的主 要研究[17]，对临床 志愿者人施行、鱼肝油酸钠栓剂注射，3年后随访，均未致孕。
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4.4 经输精管向附睾方向注射鱼肝油酸钠的研究[18]
动物实验：将5%鱼肝油酸钠对成年雄性家兔、成年雄性犬、成年雄性恒猴作经输精管向附睾 尾部注射，结果家兔术后3d附睾即出现无精子、少精子或个别活精子；睾丸有中重度损害 ，起效起。犬、恒猴效果较差，但注射1次引起的抗生育效应持续时间长，无不良反应，间 质细胞正常。睾丸附睾出现免疫反应，有免疫复合物沉积。血睾屏障正常[19]。
临床应用[19]：对1061例已婚多子女有生育能力的成年男性，行经皮穿刺或直视 下穿刺输精管手术，将鱼肝油酸钠经输精管向附睾注射，术后2周复查精液，在129例中， 无精者99例，结果表明起效快，即使有精子者，精子的活力和活动率均较差，精子爬高试验 术前术后有明显差异。在1061例中随机调查了术后7个月到2年零4个月的1019例的生育情况 ，复孕率为1.68%。近10年的随访表明，抗生育效果是可靠的。
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安全性评价：本方法与输精管结扎或粘堵术相比，并发症发病率仅为0.21%，明显低于结扎 (4.17%)与粘堵(4.62%)。精浆果糖含量、酸性磷酸酶活性均无变化。不影响性腺功能，性 功能无变化。精子抗原体液免疫中血清抗精子抗体较输精管结扎为低。
机制探讨：鱼肝油酸钠有很强的体外杀精作用，将其注入输精管后，会使输精管和附睾内 贮存的精子溶解破坏，引起精子头部膨胀，尾部卷曲以及精子抗原的释放；鱼肝油酸钠又能 直接影响附睾上皮的结构和功能，使附睾上皮纤毛略变短，附睾功能受损，附睾上皮中性γ -糖苷酶和肉毒碱产生减少，从而导致精子的功能成熟障碍；另外，血附睾屏障的受损使 精子抗原与机体免疫系统接触，引起免疫反应，局部淋巴细胞和巨噬细胞增多，血清中出现 抗精抗体。局部免疫反应可能是较长抗生育时效的重要原因。这为进一步经输精管向附睾方 向注射小剂量鱼肝油酸钠达到输精管“通而不孕”的避孕要求提供了可能性[20] 。
4.5 鱼肝油酸钠的杀精子作用
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鱼肝油酸钠系由20余种脂肪酸的钠盐组成，研究表明[21]，脂肪酸钠盐的杀精 子作用与不饱和度 有关，不饱和度越高，杀精子作用越强。DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)、AA( 二十碳四烯酸)的钠盐都有较强的杀精子作用。鱼肝油酸钠杀精子的有效浓度为0.1%。此外 ，鱼肝油酸钠对精子的获能、精子和卵子的受精能力也有影响[22]。
鱼肝油酸(鱼肝油酸钠的前体脂肪酸)亦有相似的杀精子作用。临床研究结果表明避孕效果 达95.2%[23]。
鱼肝油酸钠或鱼肝油酸对淋病病毒或梅毒均有很强抑制作用。而鱼肝油酸钠的浓度为5g* L-1时，对乳酸杆菌的生长繁殖无抑制作用，提示了鱼肝油酸钠有潜在的新用途 。
5 鱼肝油酸钠的其它应用研究
, 百拇医药 5.1 局部抗肿瘤作用
在鱼肝油酸钠用于止血的研究中，曾对子宫颈癌、阴道癌出血症，采用在出血病灶的基底 部视出血部位大小，注射鱼肝油酸钠1～8mL，术后病理切片检查，发现注射部位有较多灶性 坏死，多数血管内有血栓形成，并伴有白细胞浸润，坏死组织周围有较多毛细血管增生。15 例宫颈癌患者在出血病灶的基底部注射鱼肝油酸钠，经观察，未发现有肿瘤扩散，且对菜型 病 灶能使之较快地脱落，消失。这提示了鱼肝油酸钠局部抗瘤应用的可能性。
用鱼肝油酸钠向肿瘤组织中心内部注射，是局部抗肿瘤的新途径，顺铂(顺二氨二氯铂)作 为一种非特异性抑制肿瘤细胞分裂周期药物，已广泛用于临床。但由于对肿瘤缺乏选择性以 及药物毒性较高，临床应用受到很大限制，但和鱼肝油酸钠合用，利用协同作用，是新的探 索[24]。
动物实验研究表明[25]，鱼肝油酸钠可使用肿瘤组织局部发生无菌性炎症坏 死，粒细胞增多。而大量巨噬细胞的出现，从另一方面说明了鱼肝油酸钠对肿瘤的杀伤作用 。其机理为：(1)对局部的肿瘤细胞起到了杀伤作用。(2)鱼肝油酸钠被肿瘤细胞吞噬后， 破坏了肿瘤细胞的内环境，使肿瘤细胞不能生长繁殖以至坏死。(3)鱼肝油酸钠可破坏肿 瘤组织血管，从而使肿瘤的血液供应发生障碍，使肿瘤细胞营养不良，生长缓慢，并发生坏 死。
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在临床应用方面，鱼肝油酸钠局部注射治疗肿瘤有潜在的应用前景。
5.2 在骨科的应用
人类或其它哺乳动物的骨折、骨断裂或骨不连合(nonunion)能通过鱼肝油酸钠的应用而加速 愈合，是极富想像力的研究 Thiele[26]将鱼肝油酸钠注入马的棺材骨(coffin bone )的断裂处，无需托架和悬吊，并且没有疼痛，在极短的时间内，马即能活动脚并极少量负 重。10d后再次注射，直至完全愈合。笔者认为这对老年人的骨折治疗与愈合有进一步研究 与应用的可能。
作为已知的可减少羟脯氨酸含量和减缓骨胶原成熟的药物，鱼肝油酸钠可提供一种试验模型 ，用以研究骨胶原的新陈代谢及牙的生长。
此外，鱼肝油酸钠近年亦被尝试用于类风湿病，如关节内治疗[27]和光动力学治 疗的辅助剂，光动力的疗法的优点在于克服了原来的关节内窥镜滑膜切除术只是用于大关节 和激光滑膜切除术须消耗较长的时间。
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结束语
作为一种有60多年应用历史的海洋药物，鱼肝油酸钠的应用随着人们认识的深入而不断拓 展，独特的作用机制使它具有众多的潜在用途，如改变剂型或佐以其它药物，将在伤口的愈 合、性病的防治、肿瘤的局部治疗和老年骨折的治疗上有许多新的研究课题。
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(收稿日期：2000-08-13), 百拇医药
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对鱼肝油酸钠最普遍的异议是该溶液没有一个标准这个事实，不同的原料和生产工艺使其性 质和同一性变化很大。早期鱼肝油酸钠应用的最大疑虑是可能引起过敏性休克，含氮脂肪酸 的去除解除了这一问题。进一步的研究发现含有少量饱和脂肪酸钠盐的鱼肝油酸钠是理想的 硬化剂。
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1.2 鱼肝油酸钠作为硬化药的作用机制
利用化学药物注入血管内，血管周围、囊肿腔及体腔内，由于化学性炎症而产生血管内膜、 囊肿内膜、浆膜之破坏而相互粘连，借以闭塞管腔，或产生组织纤维化，以达到治疗目的， 医学上称为硬化药。鱼肝油酸钠的硬化机制除上述机制外，还和它在血液上的作用联系在一 起。鱼肝油酸钠中的不饱和脂肪酸钠盐是主要作用成分。
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1.3 鱼肝油酸钠作为止血药的作用机制
鱼肝油酸钠用于止血，是其新用途研究中的一个发现，已广泛用于体表、体腔、脏器的渗血 性出血及手术创面出血的止血上。其止血的作用机制是：(1)鱼肝油酸钠诱导血小板凝集。 (2)鱼肝油酸钠能激活内源凝血系统。(3)鱼肝油酸钠阻断了微循环。(4)鱼肝油酸钠病灶 基底部注射止血与硬化压迫治疗(Sclero-Pressure Therapy)机制有关 。
鱼肝油酸钠的止血机制不同于肾上腺素等的血管收缩剂，也不简单地类同于明胶 海绵等的血小板凝集剂。
1.4 鱼肝油酸钠的安全性
鱼肝油酸钠是鱼肝油中各种脂肪酸的钠盐混合物，有关EPA和DHA的代谢与医学应用，已有详 尽讨论。
在鱼肝油酸钠用于计划生育的研究中，遗传安全性是首选的课题。Ames试验[3]和 姐妹染色体互换率、染色体畸变率以及微核率试验从DNA的点突变水平与染色体水平上作出 了安全的评价。实验和临床都表明，局部肌肉或组织注射鱼肝油酸钠可引起无菌性炎症，组织有变性、坏死 ，并造成注射部位的纤维化。但若用量过大，则可因注射部位的无菌性炎症、坏死组织过多 而造成溃烂。
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在海绵状血管瘤治疗时，由于无法阻止被注射静脉的血液流动，鱼肝油酸钠难以滞留在局部 ，故一次注射剂量须小于血容量的0.2%，分阶段注射才是安全的[4]，这是因 为鱼肝油酸钠中含有的油酸和相对较少的亚油酸钠盐，静脉输注会导致实验性肺的损伤，在 临床会影响肺的血液动力学，促成呼吸困难，可能发生急性呼吸衰竭；而花生四烯酸则升高 肺部的血管阻力，加强症状[5、6]。
2 鱼肝油酸钠作为硬化药的应用
2.1 鱼肝油酸钠在静脉曲张治疗上的应用
这是鱼肝油酸钠的经典使用。临床下肢静脉曲张(目前 已少见)和食道静脉曲张是主要病种。de Lorimier AA报道了鱼肝油酸钠对静脉畸变的硬化 疗法[7]。Jutabha R报道了鱼肝油酸钠用于内窥镜注射硬化治疗犬的胃的静脉 曲张[8]。食道静脉曲张治疗见作为止血药的应用。
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2.2 鱼肝油酸钠治疗内痔
早期报告甚多，典型病例报告：对内痔病人注射量最少0.2～0.3mL，最多不超过1mL。Ⅲ 期内痔和重度脱肛的病人进行治疗，仅极少数需2次注射。内痔的自觉症状全部消失，其剂 量，Ⅱ期内痔4～6mL、Ⅲ期内痔6～10mL、严重环状痔和脱肛，总剂量可达12mL。
2.3 鱼肝油酸钠治疗血管瘤
血管瘤的主要危害是影响面容、出血和功能障碍。戴策安关于用鱼肝油酸钠治疗血管瘤的经典报告(70例、97个瘤)指出了中小型海绵状血管瘤 ，用鱼肝油酸钠注射，疗效可达100%，并认为注射治疗的成功程度，决定于注射的方法，Le wis报告了2个比较突出的病例[9]，即以注射鱼肝油酸钠治愈丛状血管瘤1例 和用鱼肝油酸钠治疗大范围的弥散性血管瘤，1次注射鱼肝油酸钠10mL，总剂量高达212.5 mL，而无并发症。
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鱼肝油酸钠可以大大帮助外科手术的简化，使瘤肿与正常组织界限清楚，减少切除正常组织 ，并减少流血。一般采用的注射方法有4种：(1)注射入血管腔内。(2)注射到血管瘤近基 底部的组织内。(3)抽出一些血液后再注射药液入血管腔内。(4)缓慢注射药液入血管腔 ，然后抽出血和药液，又注入管腔，反复数次。具体按血管瘤的临床情况，机动应用。
如鱼肝油酸钠局部注射过多，可发生2种情况：(1)血管瘤表浅者，瘤壁组织可穿破成溃疡或 瘤区组织坏死。(2)瘤周围组织较厚者，若注射过多，瘤中心也可发生坏死。此种瘤，外 层为厚纤维壁，中 心是坏死呈腔，虽然其中无血液；瘤体也较前缩小，但难全部消退、最后成纤维瘤样。
Morgan等报告了鱼肝油酸钠在口腔血管瘤治疗上的应用[10]，认为口腔血管瘤用 鱼肝油酸钠硬化的好处是廉价和简便，病人不需住院并且出血很少。但是大的血管瘤不能完 全消退，但它们的尺寸被缩小，以至于外科治疗较为容易。
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2.4 鱼肝油酸钠在囊肿治疗上的应用。
囊肿的治疗， 除了手术治疗外，只有注射硬化剂，主要是鱼肝油酸钠治疗。
鞘膜积液是泌尿科常见疾病。注射鱼肝油酸钠到鞘膜内后，由于鱼肝油酸钠 而发生刺激症状，促使鞘膜面炎症而愈合。加入普鲁卡因后不会降低鱼肝油酸钠的治疗效果 ，但可消除疼痛，一般第1次注射后往往不能完全使鞘膜积液消失，须2～4次后才能达到目 的。在注射鱼肝油酸钠5d后阴囊局部炎症现象逐渐消失，10d后鞘膜发生增厚及愈合 。对鼻前庭囊肿鱼肝油酸钠治疗亦有良好的效果。
2.5 鱼肝油酸钠作为硬化剂的其它用途。
作为硬化剂，鱼肝油酸钠还用于下颌腺的治疗、三叉神经痛的治疗、前列腺肥大的治疗、 精索静脉曲张的治疗、以及肾脏囊肿、甲状腺囊肿的治疗和胸膜粘合(气胸)的治疗等。
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3 鱼肝油酸钠作为止血药的应用
3.1 消化道出血症患治疗上的应用[11]
门静脉高压症并发食管曲张静脉破裂出血的治疗一直是医学技术上的一个难题，临床死亡率 很高。我国自1982年开始用纤维光束内窥镜注射鱼肝油酸钠于食管静脉腔内及粘膜下以控制 治疗门静脉高压并发食管曲张静脉的破裂出血，对未发生过上消化道出血的患者亦可根据条 件开展前瞻性的治疗。
鱼肝油酸钠的疗效与国外加压素及气囊填塞法比较，急症止血率为66.0%，再 出血发生率为17.5%，死亡率为9.4%，均显著优于加压素及气囊填塞疗法。由于急症止血 以1d成功为最低限，故疗效突出。而且随访中相当部分病人肝功能改善。鱼肝油酸钠与国 外硬化剂1% Aethoxysclerol疗法比较，急症止血率虽然低一些，但再出血率和死亡率均显 著低于国外组。鱼肝油酸钠疗效肯定，副作用少，可反复多次使用，是目前国内治疗消化 道出血疾患的有效方法，对重度食道静脉曲张经数次在食道静脉腔内及粘膜下注射鱼 肝油 酸钠作预防性治疗，可使曲张完全消失。
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新型的辅助内窥镜的超声(EUS)色多普勒代替传统临床应用的带结扎法，可安全、有效地治 疗食管静脉曲张和静脉穿孔并可有效除去硬块。EUS硬化疗法是使用导管注射器针和鱼肝油 酸钠直接注入穿孔的脉管，直到血液流动完全地被阻碍。
3.2 胸外科手术止血[12]
鱼肝油酸钠用于胸科手术时的止血，胸部手术创面(皮肤、肌肉、骨床等)止血，术后胸腔及 创面均无感染。临床还发现对局部感染的胸壁创口不仅能止血而且有助于伤口愈合，对持续 痰血的病人而一般止血效果不佳者，鱼肝油酸钠喷雾入气管也 能止血。
3.3 用于妇科止血
临床晚期宫颈癌、宫颈息肉及粘膜下子宫肌瘤出血是妇科常见出血疾患，用鱼肝油酸钠止血 ，方便、止血快。特别是在肿瘤基底部注射止血，临床不仅未见扩散，而且有助于进一步的 治 疗[13]。对于产科浸渍鱼肝油酸钠的纱布局部压迫剖腹产时的腹壁切口或顺产时 的全阴侧切，能明显减少出血量。
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3.4 用于耳鼻喉科止血
鱼肝油酸钠治疗耳鼻喉科的9种出血疾患有效率达98.9%，鱼肝油酸钠用于鼻腔手术后止血 最为成功。其意义不仅在于确实的止血效果，更在于它的开创性[14]。鼻息肉手 术后纱条填塞是该科常规，填紧纱条容易顶伤鼻粘膜，病人呼吸不畅，胀痛难受，抽纱条时 不免又要出血。临床试验55例双侧鼻息肉手术患者一侧用浸渍鱼肝油酸钠的纱条敷贴，另一 侧以常观方法对照，两侧差异明显。用鱼肝油酸钠纱条敷贴止血：鼻腔保持通气，粘膜无损 伤，止血率高，曾是一项重要革新。
对鼻衄等常见的耳鼻喉科出血症[15]，用1%丁卡因表面麻醉后，将鱼肝油酸钠注 射在出血点粘膜下。如需重复注射，间隔1～2周。大部分1次注射后即可治愈。对血小板减 少引起的鼻腔弥漫性渗血，高血压引起的小血管破裂搏动性出血，也可用鱼肝油纱条敷贴或 注射止血。
3.5 用于牙科止血
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鱼肝油酸钠 对牙龈出血、脓肿切开后出血及活检出血等非拔牙口腔出血症，有效率为100%。鱼肝油 酸钠牙科应用的缺点是有较重的鱼腥味。
鱼肝油酸钠用于止血兼有消炎和促进伤口愈合的作用。这和鱼肝油酸钠的杀菌作用以及EPA 的代谢有关[16]。
4 鱼肝油酸钠在控制生育上的应用
干扰精子或卵子的输送，以控制生育是计划生育的主要措施之一。以结扎术为例，国外已 有100多年历史，但若在输精(卵)管内注入鱼肝油酸钠以封闭管腔 去阻断精子或卵子的排放是有诱惑力的设想。
4.1 鱼肝油酸钠在输卵管绝育术上的应用
在1947年后期，Dieckmann已经使用初创的Madlener的方法和注射鱼肝油酸钠相结合，在130 例病人身上使用(每侧输卵管注射5%的鱼肝油酸钠1mL)，随访2年以上，全部成功。这和同 一时期单用Madlener技术的失败率为4.1%比较，鱼肝油酸钠的功效是显著的。1951年7月～ 1953年7月，另一组88人用Madlener的结扎法结合注射鱼肝油酸钠到结扎的输卵管，随防 观察，未见怀孕例。
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4.2 鱼肝油酸钠在附睾管节育术上的应用
1965年，吴阶平等首创注射鱼肝油酸钠到兔或人附睾阻断精子 的排放得到了 初步的，但却是肯定的结果以来，引起了国内计划生育研究者的广泛重视。 而后，花玉玲等报道了注射鱼肝油酸钠到成熟雄兔的附睾尾部对生育能力 及 组织反应的观察，发现兔附睾尾部注射0.1～0.2mL的鱼肝油酸钠，24h后局部阴囊肿胀， 附睾尾部比正常肿大约1倍。附睾尾部开始时组织坏死，最终纤维化。由于附睾硬化、精子 过路被阻断、兔精液中精子消失。
4.3 鱼肝油酸钠用于输精管粘堵的试验
70年代国内对输精管穿刺技术的突破和输精管粘堵剂的广泛应用，使鱼肝油酸钠有新的应用 途径。
以鱼肝油酸钠作输精管腔内注射，封闭管腔，达到控制生育的目的，是80年代的主 要研究[17]，对临床 志愿者人施行、鱼肝油酸钠栓剂注射，3年后随访，均未致孕。
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4.4 经输精管向附睾方向注射鱼肝油酸钠的研究[18]
动物实验：将5%鱼肝油酸钠对成年雄性家兔、成年雄性犬、成年雄性恒猴作经输精管向附睾 尾部注射，结果家兔术后3d附睾即出现无精子、少精子或个别活精子；睾丸有中重度损害 ，起效起。犬、恒猴效果较差，但注射1次引起的抗生育效应持续时间长，无不良反应，间 质细胞正常。睾丸附睾出现免疫反应，有免疫复合物沉积。血睾屏障正常[19]。
临床应用[19]：对1061例已婚多子女有生育能力的成年男性，行经皮穿刺或直视 下穿刺输精管手术，将鱼肝油酸钠经输精管向附睾注射，术后2周复查精液，在129例中， 无精者99例，结果表明起效快，即使有精子者，精子的活力和活动率均较差，精子爬高试验 术前术后有明显差异。在1061例中随机调查了术后7个月到2年零4个月的1019例的生育情况 ，复孕率为1.68%。近10年的随访表明，抗生育效果是可靠的。
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安全性评价：本方法与输精管结扎或粘堵术相比，并发症发病率仅为0.21%，明显低于结扎 (4.17%)与粘堵(4.62%)。精浆果糖含量、酸性磷酸酶活性均无变化。不影响性腺功能，性 功能无变化。精子抗原体液免疫中血清抗精子抗体较输精管结扎为低。
机制探讨：鱼肝油酸钠有很强的体外杀精作用，将其注入输精管后，会使输精管和附睾内 贮存的精子溶解破坏，引起精子头部膨胀，尾部卷曲以及精子抗原的释放；鱼肝油酸钠又能 直接影响附睾上皮的结构和功能，使附睾上皮纤毛略变短，附睾功能受损，附睾上皮中性γ -糖苷酶和肉毒碱产生减少，从而导致精子的功能成熟障碍；另外，血附睾屏障的受损使 精子抗原与机体免疫系统接触，引起免疫反应，局部淋巴细胞和巨噬细胞增多，血清中出现 抗精抗体。局部免疫反应可能是较长抗生育时效的重要原因。这为进一步经输精管向附睾方 向注射小剂量鱼肝油酸钠达到输精管“通而不孕”的避孕要求提供了可能性[20] 。
4.5 鱼肝油酸钠的杀精子作用
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鱼肝油酸钠系由20余种脂肪酸的钠盐组成，研究表明[21]，脂肪酸钠盐的杀精 子作用与不饱和度 有关，不饱和度越高，杀精子作用越强。DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)、AA( 二十碳四烯酸)的钠盐都有较强的杀精子作用。鱼肝油酸钠杀精子的有效浓度为0.1%。此外 ，鱼肝油酸钠对精子的获能、精子和卵子的受精能力也有影响[22]。
鱼肝油酸(鱼肝油酸钠的前体脂肪酸)亦有相似的杀精子作用。临床研究结果表明避孕效果 达95.2%[23]。
鱼肝油酸钠或鱼肝油酸对淋病病毒或梅毒均有很强抑制作用。而鱼肝油酸钠的浓度为5g* L-1时，对乳酸杆菌的生长繁殖无抑制作用，提示了鱼肝油酸钠有潜在的新用途 。
5 鱼肝油酸钠的其它应用研究
, 百拇医药 5.1 局部抗肿瘤作用
在鱼肝油酸钠用于止血的研究中，曾对子宫颈癌、阴道癌出血症，采用在出血病灶的基底 部视出血部位大小，注射鱼肝油酸钠1～8mL，术后病理切片检查，发现注射部位有较多灶性 坏死，多数血管内有血栓形成，并伴有白细胞浸润，坏死组织周围有较多毛细血管增生。15 例宫颈癌患者在出血病灶的基底部注射鱼肝油酸钠，经观察，未发现有肿瘤扩散，且对菜型 病 灶能使之较快地脱落，消失。这提示了鱼肝油酸钠局部抗瘤应用的可能性。
用鱼肝油酸钠向肿瘤组织中心内部注射，是局部抗肿瘤的新途径，顺铂(顺二氨二氯铂)作 为一种非特异性抑制肿瘤细胞分裂周期药物，已广泛用于临床。但由于对肿瘤缺乏选择性以 及药物毒性较高，临床应用受到很大限制，但和鱼肝油酸钠合用，利用协同作用，是新的探 索[24]。
动物实验研究表明[25]，鱼肝油酸钠可使用肿瘤组织局部发生无菌性炎症坏 死，粒细胞增多。而大量巨噬细胞的出现，从另一方面说明了鱼肝油酸钠对肿瘤的杀伤作用 。其机理为：(1)对局部的肿瘤细胞起到了杀伤作用。(2)鱼肝油酸钠被肿瘤细胞吞噬后， 破坏了肿瘤细胞的内环境，使肿瘤细胞不能生长繁殖以至坏死。(3)鱼肝油酸钠可破坏肿 瘤组织血管，从而使肿瘤的血液供应发生障碍，使肿瘤细胞营养不良，生长缓慢，并发生坏 死。
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在临床应用方面，鱼肝油酸钠局部注射治疗肿瘤有潜在的应用前景。
5.2 在骨科的应用
人类或其它哺乳动物的骨折、骨断裂或骨不连合(nonunion)能通过鱼肝油酸钠的应用而加速 愈合，是极富想像力的研究 Thiele[26]将鱼肝油酸钠注入马的棺材骨(coffin bone )的断裂处，无需托架和悬吊，并且没有疼痛，在极短的时间内，马即能活动脚并极少量负 重。10d后再次注射，直至完全愈合。笔者认为这对老年人的骨折治疗与愈合有进一步研究 与应用的可能。
作为已知的可减少羟脯氨酸含量和减缓骨胶原成熟的药物，鱼肝油酸钠可提供一种试验模型 ，用以研究骨胶原的新陈代谢及牙的生长。
此外，鱼肝油酸钠近年亦被尝试用于类风湿病，如关节内治疗[27]和光动力学治 疗的辅助剂，光动力的疗法的优点在于克服了原来的关节内窥镜滑膜切除术只是用于大关节 和激光滑膜切除术须消耗较长的时间。
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结束语
作为一种有60多年应用历史的海洋药物，鱼肝油酸钠的应用随着人们认识的深入而不断拓 展，独特的作用机制使它具有众多的潜在用途，如改变剂型或佐以其它药物，将在伤口的愈 合、性病的防治、肿瘤的局部治疗和老年骨折的治疗上有许多新的研究课题。
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