维生素K与骨健康
作者：陈连元 郭荣荣 张利
单位：陈连元(山西医科大学第一医院 030001)；郭荣荣(山西医科大学第一医院 030001)；张利(山西医科大学第一医院 030001)
关键词：
山西医药杂志000402
维生素K是30年代初由Dam等首先发现，多年来，人们一直认为其生理功能是维持机体正常凝血。直到1975年，国外学者Pettifor等〔1〕首次提出维生素K参与人体骨代谢的假说。近年来，随着骨中维生素K依赖性蛋白的发现和深入研究，逐步认识到维生素K对于维持骨健康具有十分重要的意义。
1 维生素K的营养学
维生素K是一种脂溶性维生素，人体需要的维生素K分为两类：①维生素K1，是食物中含有的植物源性维生素K，主要存于在绿色植物中；②维生素K2(MK-n)，是一组甲基萘醌类复合物，由肠道菌群合成，包括MK-6，MK-7，MK-8等[2]，它和脂溶性维生素不同点是，体内贮存的维生素K很快被排出，因此易于造成缺乏。
, http://www.100md.com
维生素K的经典作用是维持机体正常的凝血功能。维生素K缺乏症通常指Ⅱ因子缺乏，被限定为维生素K敏感的低凝血酶原血症，临床上用凝血酶原时间来测定，但是此种试验并不敏感。Suttie认为相当一部分人群维生素K摄入不足，称之为维生素K亚临床缺乏，传统的维生素K缺乏症仅见于维生素K严重缺乏者。
除了参与凝血之外，许多蛋白质的生理活性均需要维生素K参与。20多年来，已经从骨、软骨、肾、动脉粥样硬化斑块、大量软组织中分离出维生素K依赖性蛋白质[3]。以往维生素K的RDA(营养素供给量标准)定为1 μg.kg-1.d-1(NRC1989年)，已不能满足机体的需要，因此维生素K的需要量也日益引起人们的关注。
2 维生素K向骨组织转运
骨骼脂肪贮存着一些维生素K[4]，以供给骨细胞利用。但是维生素K基本上是通过血液循环传输到骨组织。维生素K具有高度亲脂性，在血液中专门与脂蛋白结合。用放射性元素标记的维生素K，口服后经小肠吸收入血，血液中维生素K存在于乳糜微粒中，而且以与乳糜微粒相同的速度被清除[5]，这种模式与乳糜微粒及其残余物是血中维生素K主要运载物的设想一致。动物实验表明，几乎所有的肠源性脂蛋白在1 h内被肝、脾、骨髓从循环中清除。肠源性脂蛋白优先到达这三种组织的原因是很明显的，因大多数组织和血流之间被内皮细胞及其他细胞层所分离，而肝、脾、骨髓和血流之间有直接道路，因此能首先获得脂蛋白。骨髓是清除乳糜微粒及其残余体的重要部位[6]，在骨髓细胞中，基质和间充质干细胞能结合肠源性脂蛋白，它们是形成骨细胞所必需的前体细胞，某些特定的刺激使这些前体细胞转移到骨吸收位点，活化了骨表面，并形成骨样组织。这些细胞携带着所有数量的维生素K，包括从循环中吸收和原存于骨髓中的。维生素K从循环向骨中转运的最后一个步骤可能是前体骨细胞从骨髓向骨骼转移。
, 百拇医药
维生素K从循环血流向骨形成细胞转运的准确模式，对于我们理解维生素K对骨健康的作用具有重要意义。
3 维生素K和骨蛋白
维生素K的功能是作为酶的辅助因子催化某些蛋白质中的谷氨酸残基转化为γ-羧基谷氨酸残基(Gla)[7]，而γ-羧基谷氨酸残基有结合钙离子的特性，这是保证维生素K依赖性蛋白发挥其生物活性所必需的。维生素K缺乏会导致未羧化蛋白质的增加，其生物活性因此也降低。有些学者已对参与凝血过程的维生素K依赖性血浆蛋白，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等进行了广泛的研究。最具代表性的两种与凝血无关的维生素K依赖蛋白质是骨钙素和基质γ-羧基谷氨酸蛋白，它们最初在钙化组织中发现，但是它们所表达的组织特异性并非绝对。例如基质γ-羧基谷氨酸蛋白的mRNA在肝外各种组织(如肺、肾、脾)中都有表达；有学者报道在血管平滑肌细胞里也发现了骨钙素[8]。
骨钙素又称骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone Gla protein,BGP)，就是10余年前Hauschka等在各种组织里寻找依赖维生素K的氨基酸(即γ-羧基谷氨酸)在骨中所发现的那种蛋白，骨钙素是一种低分子量蛋白质(含49～50个氨基酸残基)，在第17、21、24位上有三个γ-羧基谷氨酸残基[9]。骨钙素是在骨基质形成过程中，由成骨细胞产生[10]，由于γ-羧基谷氨酸对羟磷灰石分子中的钙离子有高度亲合力，故大部分骨钙素存在于骨组织中，而一小部分(约20%)释放到循环中[11]，有学者建议可以把循环中骨钙素含量作为骨形成的一个诊断标准[12]。
, 百拇医药
骨钙素在骨细胞中含量丰富，有结合矿物质的特性，1，25(OH)2D3能促进其合成[13]，这表明它在骨代谢中有着重要作用，但其确切的生理功能尚不清楚，可能在控制骨重建中起重要作用；有人报道它是破骨细胞前体(单核细胞)的化学吸附剂，表明它可能在骨吸收中发挥作用。
基质γ′-羧基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein,MGP)，是一个由79个氨基酸残基组成的蛋白质，含有5个γ-羧基谷氨酸残基，分别在第2、37、41、48、52位上〔14〕。MGP在骨和软骨中含量很高，长期给予小鼠华法令，可引起小鼠骺生长板过早钙化，而MGP可能有抑制骨矿化作用。
4 维生素K与骨健康
检测骨钙素的早期研究发现，它与羟磷灰石形成的胶体能力决定于动物体内维生素K含量。用维生素K拮抗剂处理过的实验动物和口服抗凝剂的病人，其血清骨钙素被羟磷灰石再吸收的程度稳步减少。传统采用凝血酶原及其他凝血时间来评价维生素K的状况，但是对于维生素K含量微小变化的病例，这些检测方法并不敏感，直至凝血酶原下降50%时，凝血酶原时间才会发生改变。许多学者研究表明，血清未羧化骨钙素是衡量维生素K营养状况可靠而灵敏的指标。另外，未羧化骨钙素还显示出和血浆凝血酶原前体蛋白(PIVKA-Ⅱ)浓度呈正相关，和血浆维生素K浓度呈负相关[15]。
, 百拇医药
最近报道，股骨颈骨中维生素K1、MK-6、MK-7、MK-8的浓度和肝脏所含浓度极为相近，这一发现有力支持了维生素K参与骨代谢的说法[4]。有报道健康老年人血液中MK-8明显降低[2]；发生髋骨骨折的老年妇女组与同年龄组健康妇女相比，血浆维生素K1、MK-7、MK-8浓度显著降低，Hart采用电化学方法准确测定了30例骨质疏松症患者血浆中的维生素K的浓度，发现与对照组相比亦明显降低。Diane Feskanich等学者对38～74岁妇女经10 a的前瞻性研究发现，增加饮食中维生素K含量与髋骨骨折危险性有反向的联系，摄入维生素K量多，能有效地降低血清未羧化骨钙素的浓度[16]。未羧化骨钙素浓度和髋骨骨折危险性相关[17]。绝经后妇女增加维生素K的摄入量，引起血清骨形成标志的增加，尿骨再吸收标志的减少，尿钙排出减少[18]，降低髋骨骨折的危险性。Orimo等发现给骨质疏松症患者服用MK-4(45 mg/d的维生素K2)48周，结果掌骨矿物质密度增加，血清未羧化骨钙素减少，尿钙和尿羟脯氨酸排出减少。
, 百拇医药
许多实例都证明了维生素K对骨健康有积极的作用，循环中维生素K水平低，会使骨矿物质密度降低，骨脆性增加，维生素K可能在骨质疏松和骨折的发病机制中起一定的作用，药理学剂量维生素K可能有抗吸收作用，因此维生素K有望用来治疗和预防骨质疏松症和骨折。确定维生素K的需要量不仅应当建立在正常凝血功能的基础之上，而且应当建立在骨健康的基础之上，但具体需要量还有待进一步探讨。维生素K在骨健康的许多领域还不清楚，需要深入的研究。
作者简介：陈连元，男，1936年10月生，教授兼主任医师，山西医科大学第一医院，030001
参考文献
1，Pettifor JM,Benson R.Congenital malformations associated with the administration of oral anti-coagulants during prgnancy.J Pediatr,1975,86:459-462
, 百拇医药
2，Hodges SJ,Akesson K,Vergnaud P,et al.Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture.J Bone Miner Res,1993,8(10):1241-1245
3，Ferland G.The vitamin K-dependent proteins:an update.Nutr Rev,1998,56(8):223-230
4，Hodges SJ,Bejui J,Leclercq M,et al.Detection and measurement of vitamins K1 and K2 in human cortical and trabecular bone.J Bone Miner Res,1993,8:1005-1008
, http://www.100md.com
5，Ichihashi T,Takagishi Y,Uchida K,et al.Coltonic absorption of menaquinone-4 and menaquinone-9 in rats.J Nutr,1992,122:506-512
6，Hassain MM,Mahley RW,Boyles JK,et al.Chylomicron metabolism:chylomicron uptake by bone marrow in different animal species.J Biol Chem,1989,264:17931-17938
7，Cees Vermeer,Marjo HJ.Vitamin K and metabolic bone disease.J Clin Pathol,1998,51:424-426
8，Severson AR,Ingram RT,Schwartz RS,et al.Matrix proteins associated with bone calcification are present in human aortic vascular smooth muscle cell.Circulation,1994,88(1):367
, http://www.100md.com
9，Booth SL.Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins:not just for clotting anymore.Nutr Rev,1997,55(7):282-284
10，Nishimoto SK,Price PA.Secretion of the vitamin K-dependent protein of bone rat osteosarcoma cells:evidence for an intracellular precursor.J Biol Chem,1980,255:6579-6583
11，Weber P.Management of osteoporosis,is there a role for vitamin K?Int J Vitam Nutr Res,1997,67(5):350-356
, 百拇医药
12，Vermeer C,Jie KS,Knapen MH.Role of vitamin K in bone metabolism.Annu Rev Nutr,1995,15:1-22
13，Shearer MJ.The roles of vitamins D and K in bone health and osteoporosis prevention.Proc Nutr Soc,1997,56(3):915-937
14，Price PA,Williamson MK.Primary structure of bovine matrix Gla protein:a new vitamin K-dependent bone protein.J Biol Chem,1985,260:14971-14975
15，Lori JS,Sarah LB,Maureen EO,et al.Changes in serum osteocalcin,plasma phylloquinone and urinary γ-carboxy-glutamic acid in response to altered intakes of dietary phylloquinone in human subject.Am J Clin Nutr,1997,65:779-784
, http://www.100md.com
16，Diane F,Peter W,Walter CW,et al.Vitamin K intake and hip fractures in women:a prospective study.Am J Clin Nutr,1999,69:74-79
17，Gundberg CM,Nieman SD,Abrams S,et al.Vitamin K status and bone health:an analysis of methods for determination of undercarboxylated osteocalcin.J Clin Endocrinol Metab,1998,83(9):3258-3266
18，Cracium AM,Wolf J,Knapen MH,et al.Improved bone metabolism in female elite athletes after vitamin K supplementation.Int J Sport Med,1998,19(7):479-484
收稿日期：2000-03-20, 百拇医药
单位：陈连元(山西医科大学第一医院 030001)；郭荣荣(山西医科大学第一医院 030001)；张利(山西医科大学第一医院 030001)
关键词：
山西医药杂志000402
维生素K是30年代初由Dam等首先发现，多年来，人们一直认为其生理功能是维持机体正常凝血。直到1975年，国外学者Pettifor等〔1〕首次提出维生素K参与人体骨代谢的假说。近年来，随着骨中维生素K依赖性蛋白的发现和深入研究，逐步认识到维生素K对于维持骨健康具有十分重要的意义。
1 维生素K的营养学
维生素K是一种脂溶性维生素，人体需要的维生素K分为两类：①维生素K1，是食物中含有的植物源性维生素K，主要存于在绿色植物中；②维生素K2(MK-n)，是一组甲基萘醌类复合物，由肠道菌群合成，包括MK-6，MK-7，MK-8等[2]，它和脂溶性维生素不同点是，体内贮存的维生素K很快被排出，因此易于造成缺乏。
, http://www.100md.com
维生素K的经典作用是维持机体正常的凝血功能。维生素K缺乏症通常指Ⅱ因子缺乏，被限定为维生素K敏感的低凝血酶原血症，临床上用凝血酶原时间来测定，但是此种试验并不敏感。Suttie认为相当一部分人群维生素K摄入不足，称之为维生素K亚临床缺乏，传统的维生素K缺乏症仅见于维生素K严重缺乏者。
除了参与凝血之外，许多蛋白质的生理活性均需要维生素K参与。20多年来，已经从骨、软骨、肾、动脉粥样硬化斑块、大量软组织中分离出维生素K依赖性蛋白质[3]。以往维生素K的RDA(营养素供给量标准)定为1 μg.kg-1.d-1(NRC1989年)，已不能满足机体的需要，因此维生素K的需要量也日益引起人们的关注。
2 维生素K向骨组织转运
骨骼脂肪贮存着一些维生素K[4]，以供给骨细胞利用。但是维生素K基本上是通过血液循环传输到骨组织。维生素K具有高度亲脂性，在血液中专门与脂蛋白结合。用放射性元素标记的维生素K，口服后经小肠吸收入血，血液中维生素K存在于乳糜微粒中，而且以与乳糜微粒相同的速度被清除[5]，这种模式与乳糜微粒及其残余物是血中维生素K主要运载物的设想一致。动物实验表明，几乎所有的肠源性脂蛋白在1 h内被肝、脾、骨髓从循环中清除。肠源性脂蛋白优先到达这三种组织的原因是很明显的，因大多数组织和血流之间被内皮细胞及其他细胞层所分离，而肝、脾、骨髓和血流之间有直接道路，因此能首先获得脂蛋白。骨髓是清除乳糜微粒及其残余体的重要部位[6]，在骨髓细胞中，基质和间充质干细胞能结合肠源性脂蛋白，它们是形成骨细胞所必需的前体细胞，某些特定的刺激使这些前体细胞转移到骨吸收位点，活化了骨表面，并形成骨样组织。这些细胞携带着所有数量的维生素K，包括从循环中吸收和原存于骨髓中的。维生素K从循环向骨中转运的最后一个步骤可能是前体骨细胞从骨髓向骨骼转移。
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维生素K从循环血流向骨形成细胞转运的准确模式，对于我们理解维生素K对骨健康的作用具有重要意义。
3 维生素K和骨蛋白
维生素K的功能是作为酶的辅助因子催化某些蛋白质中的谷氨酸残基转化为γ-羧基谷氨酸残基(Gla)[7]，而γ-羧基谷氨酸残基有结合钙离子的特性，这是保证维生素K依赖性蛋白发挥其生物活性所必需的。维生素K缺乏会导致未羧化蛋白质的增加，其生物活性因此也降低。有些学者已对参与凝血过程的维生素K依赖性血浆蛋白，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等进行了广泛的研究。最具代表性的两种与凝血无关的维生素K依赖蛋白质是骨钙素和基质γ-羧基谷氨酸蛋白，它们最初在钙化组织中发现，但是它们所表达的组织特异性并非绝对。例如基质γ-羧基谷氨酸蛋白的mRNA在肝外各种组织(如肺、肾、脾)中都有表达；有学者报道在血管平滑肌细胞里也发现了骨钙素[8]。
骨钙素又称骨γ-羧基谷氨酸蛋白(bone Gla protein,BGP)，就是10余年前Hauschka等在各种组织里寻找依赖维生素K的氨基酸(即γ-羧基谷氨酸)在骨中所发现的那种蛋白，骨钙素是一种低分子量蛋白质(含49～50个氨基酸残基)，在第17、21、24位上有三个γ-羧基谷氨酸残基[9]。骨钙素是在骨基质形成过程中，由成骨细胞产生[10]，由于γ-羧基谷氨酸对羟磷灰石分子中的钙离子有高度亲合力，故大部分骨钙素存在于骨组织中，而一小部分(约20%)释放到循环中[11]，有学者建议可以把循环中骨钙素含量作为骨形成的一个诊断标准[12]。
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骨钙素在骨细胞中含量丰富，有结合矿物质的特性，1，25(OH)2D3能促进其合成[13]，这表明它在骨代谢中有着重要作用，但其确切的生理功能尚不清楚，可能在控制骨重建中起重要作用；有人报道它是破骨细胞前体(单核细胞)的化学吸附剂，表明它可能在骨吸收中发挥作用。
基质γ′-羧基谷氨酸蛋白(matrix Gla protein,MGP)，是一个由79个氨基酸残基组成的蛋白质，含有5个γ-羧基谷氨酸残基，分别在第2、37、41、48、52位上〔14〕。MGP在骨和软骨中含量很高，长期给予小鼠华法令，可引起小鼠骺生长板过早钙化，而MGP可能有抑制骨矿化作用。
4 维生素K与骨健康
检测骨钙素的早期研究发现，它与羟磷灰石形成的胶体能力决定于动物体内维生素K含量。用维生素K拮抗剂处理过的实验动物和口服抗凝剂的病人，其血清骨钙素被羟磷灰石再吸收的程度稳步减少。传统采用凝血酶原及其他凝血时间来评价维生素K的状况，但是对于维生素K含量微小变化的病例，这些检测方法并不敏感，直至凝血酶原下降50%时，凝血酶原时间才会发生改变。许多学者研究表明，血清未羧化骨钙素是衡量维生素K营养状况可靠而灵敏的指标。另外，未羧化骨钙素还显示出和血浆凝血酶原前体蛋白(PIVKA-Ⅱ)浓度呈正相关，和血浆维生素K浓度呈负相关[15]。
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最近报道，股骨颈骨中维生素K1、MK-6、MK-7、MK-8的浓度和肝脏所含浓度极为相近，这一发现有力支持了维生素K参与骨代谢的说法[4]。有报道健康老年人血液中MK-8明显降低[2]；发生髋骨骨折的老年妇女组与同年龄组健康妇女相比，血浆维生素K1、MK-7、MK-8浓度显著降低，Hart采用电化学方法准确测定了30例骨质疏松症患者血浆中的维生素K的浓度，发现与对照组相比亦明显降低。Diane Feskanich等学者对38～74岁妇女经10 a的前瞻性研究发现，增加饮食中维生素K含量与髋骨骨折危险性有反向的联系，摄入维生素K量多，能有效地降低血清未羧化骨钙素的浓度[16]。未羧化骨钙素浓度和髋骨骨折危险性相关[17]。绝经后妇女增加维生素K的摄入量，引起血清骨形成标志的增加，尿骨再吸收标志的减少，尿钙排出减少[18]，降低髋骨骨折的危险性。Orimo等发现给骨质疏松症患者服用MK-4(45 mg/d的维生素K2)48周，结果掌骨矿物质密度增加，血清未羧化骨钙素减少，尿钙和尿羟脯氨酸排出减少。
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许多实例都证明了维生素K对骨健康有积极的作用，循环中维生素K水平低，会使骨矿物质密度降低，骨脆性增加，维生素K可能在骨质疏松和骨折的发病机制中起一定的作用，药理学剂量维生素K可能有抗吸收作用，因此维生素K有望用来治疗和预防骨质疏松症和骨折。确定维生素K的需要量不仅应当建立在正常凝血功能的基础之上，而且应当建立在骨健康的基础之上，但具体需要量还有待进一步探讨。维生素K在骨健康的许多领域还不清楚，需要深入的研究。
作者简介：陈连元，男，1936年10月生，教授兼主任医师，山西医科大学第一医院，030001
参考文献
1，Pettifor JM,Benson R.Congenital malformations associated with the administration of oral anti-coagulants during prgnancy.J Pediatr,1975,86:459-462
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2，Hodges SJ,Akesson K,Vergnaud P,et al.Circulating levels of vitamins K1 and K2 decreased in elderly women with hip fracture.J Bone Miner Res,1993,8(10):1241-1245
3，Ferland G.The vitamin K-dependent proteins:an update.Nutr Rev,1998,56(8):223-230
4，Hodges SJ,Bejui J,Leclercq M,et al.Detection and measurement of vitamins K1 and K2 in human cortical and trabecular bone.J Bone Miner Res,1993,8:1005-1008
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5，Ichihashi T,Takagishi Y,Uchida K,et al.Coltonic absorption of menaquinone-4 and menaquinone-9 in rats.J Nutr,1992,122:506-512
6，Hassain MM,Mahley RW,Boyles JK,et al.Chylomicron metabolism:chylomicron uptake by bone marrow in different animal species.J Biol Chem,1989,264:17931-17938
7，Cees Vermeer,Marjo HJ.Vitamin K and metabolic bone disease.J Clin Pathol,1998,51:424-426
8，Severson AR,Ingram RT,Schwartz RS,et al.Matrix proteins associated with bone calcification are present in human aortic vascular smooth muscle cell.Circulation,1994,88(1):367
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9，Booth SL.Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins:not just for clotting anymore.Nutr Rev,1997,55(7):282-284
10，Nishimoto SK,Price PA.Secretion of the vitamin K-dependent protein of bone rat osteosarcoma cells:evidence for an intracellular precursor.J Biol Chem,1980,255:6579-6583
11，Weber P.Management of osteoporosis,is there a role for vitamin K?Int J Vitam Nutr Res,1997,67(5):350-356
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12，Vermeer C,Jie KS,Knapen MH.Role of vitamin K in bone metabolism.Annu Rev Nutr,1995,15:1-22
13，Shearer MJ.The roles of vitamins D and K in bone health and osteoporosis prevention.Proc Nutr Soc,1997,56(3):915-937
14，Price PA,Williamson MK.Primary structure of bovine matrix Gla protein:a new vitamin K-dependent bone protein.J Biol Chem,1985,260:14971-14975
15，Lori JS,Sarah LB,Maureen EO,et al.Changes in serum osteocalcin,plasma phylloquinone and urinary γ-carboxy-glutamic acid in response to altered intakes of dietary phylloquinone in human subject.Am J Clin Nutr,1997,65:779-784
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16，Diane F,Peter W,Walter CW,et al.Vitamin K intake and hip fractures in women:a prospective study.Am J Clin Nutr,1999,69:74-79
17，Gundberg CM,Nieman SD,Abrams S,et al.Vitamin K status and bone health:an analysis of methods for determination of undercarboxylated osteocalcin.J Clin Endocrinol Metab,1998,83(9):3258-3266
18，Cracium AM,Wolf J,Knapen MH,et al.Improved bone metabolism in female elite athletes after vitamin K supplementation.Int J Sport Med,1998,19(7):479-484
收稿日期：2000-03-20, 百拇医药