双利肝合剂治疗各型肝病的临床研究
作者：赵龙凤 韩德五
单位：赵龙凤(山西医科大学第一医院 030001)；韩德五(山西医科大学肝病研究所)
关键词：
山西医药杂志000521 近十余年来，中草药治疗各型肝病取得了令人瞩目的效果，但仍未取得突破性进展。目前仍 无任何药物(中、西药)可杀灭肝炎病毒。因此，当前治疗目标仍放在抗肝损伤与调节机体免 疫功能上。肝病患者所伴之肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia,IETM)对肝损伤的 影响日益引起人们的注意。韩德五教授等通过大量实验研究，发现IETM在肝炎重症化与慢性 化中起重要作用，从而为肝炎的防治研究开辟了新的思路。
到目前为止，国内外尚未见能降低肝病所伴IETM的药物。双利肝合剂是以丹参、大黄等组成 的复方制剂(简称双利肝)，是由山西医科大学肝病研究所韩德五教授等经过多年动物实验研 究的科研成果。经山西医科大学第一医院传染病科两年多的临床验证，证明该药对治疗各型 肝病有独到之处，确实收到良好的疗效。
, http://www.100md.com
1 资料与方法
1.1 一般资料：临床观察对象全部是山西医科大学第一医院传染病科1997年2月至1999年6 月的住院病人，共320例，男238例，女82例，年龄13～68岁。临床诊断均符合1995年5月北 京第五次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订标准。其中，急性肝炎120例，慢性肝炎(中 度)100例，重型肝炎30例，肝炎肝硬化70例。全部病例，随机分组，各类肝炎均分为治疗组 与对照组，共分为8组。治疗组是各型肝炎在各自对照组用药的基础上再加服双利肝。对照 组中急性肝炎：口服维生素类药、肝泰乐、静点茵栀黄注射液或促肝细胞生长素等；慢性肝 炎：口服一般保肝药、益肝灵等药基础上静点六合氨基酸等；肝硬化是在慢性肝炎用药的基 础上有时加用利尿剂、输血浆、白蛋白等；重型肝炎是在急、慢性肝炎用药基础上常规静点 促肝细胞生长素及对症治疗等。
双利肝用法：每次Ⅰ号10 g，Ⅱ号5 g，开水冲服，每日3次，空腹服用。
, 百拇医药
1.2 观察指标：各型肝病病人治疗组、对照组在用药前、后进行严格无菌空腹采血，进行 内毒素、丙氨酸转氨酶(ALT)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤维连接蛋白(Fn)等项检测。
1.3 方法：血浆内毒素含量测定采用基因显色法，ALT活性测定，采用速率法，TNF-α含 量测定，用特异性放射免疫分析法，Fn含量测定，采用琼脂单向免疫扩散法。
1.4 统计学处理：在SAS软件上采用配对t检验方法，方差分 析及相关分析。
2 结 果
双利肝治疗各型肝炎用药1个月，治疗前后ET、ALT、TNF-α及Fn水平变化见第407页表1～4 。
经1个月双利肝冲剂治疗后急性肝炎ALT恢复正常，其他三组肝病均已接近正常(正常值40 U/ L以下)。
, 百拇医药
表1 血浆内毒素水平的变化(
±s)
kEU/L 组别
例数
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
5.8±3.4
2.2±0.9
慢性肝炎
60
, 百拇医药 9.4±3.5
5.2±2.4
肝炎肝硬化
40
10.4±2.9
6.3±2.3
重型肝炎
20
11.2±3.0
5.6±2.5
注1 各组治疗后与治疗前相比均为P<0.001。
表2 血浆ALT活力的变化(±s)
, 百拇医药
U/L 组别
例数
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
917±210
37±12
慢性肝炎
60
387±162
43±14
肝炎肝硬化
, 百拇医药
40
196±86
45±15
重型肝炎
20
460±140
50±19
注1 治疗后与治疗前相比均为P<0.001。
表3 血浆TNF-α含量的变化(±s)
μg/L 组别
例数
, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
0.85±0.28
0.57±0.13
慢性肝炎
60
0.88±0.24
0.64±0.25
肝炎肝硬化
40
0.98±0.23
, http://www.100md.com
0.66±0.21
重型肝炎
20
1.05±0.28
0.64±0.25
注 1 治疗后与治疗前相比各组均为P<0.00 1。
2 正常值为(0.55±0.18) μg/L。
表4 血浆Fn含量的变化(±s)
μg/L 组别
例数
, 百拇医药
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
369±69
355±50
慢性肝炎
60
286±86
302±60
肝炎肝硬化
40
137±37
, http://www.100md.com
164±42
重型肝炎
20
101±24
156±60
注 1 治疗后与治疗前相比，急性肝炎、慢性肝炎 P>0.05，重型肝炎P<0.01，肝硬化P<0.05，正常值为(210±50)mg/L。
用双利肝治疗组与对照组治疗前、后各项指标差值的比较见表5～表8。表5 内毒素差值比较(±s)
kEU/L 组别
例数
, 百拇医药
用药组
例数
对照组
P值
急性肝炎
80
3.50±0.92
40
1.46±0.74
<0.051)
慢性肝炎
60
4.21±1.15
, 百拇医药
40
2.69±0.82
<0.052)
肝炎肝硬化
40
4.17±1.65
30
2.70±0.91
<0.052)
重型肝炎
20
5.65±0.84
, 百拇医药
10
3.30±1.23
<0.052)
1 P<0.05。
2 P<0.05。
表6 ALT差值比较(±s)
U/L 组别
例数
用药组
例数
对照组
, 百拇医药
P值
急性肝炎
80
876±279
40
819±297
>0.05
慢性肝炎
60
343±146
40
298±146
>0.05
, 百拇医药
肝炎肝硬化
40
151±68
30
145±114
>0.05
重型肝炎
20
410±121
10
359±181
>0.05
表7 TNF-α水平差值比较(±s)
, http://www.100md.com
μg/L 组别
例数
用药组
例数
对照组
P值
急性肝炎
80
0.28±0.15
40
0.13±0.27
<0.011)
慢性肝炎
, 百拇医药
60
0.24±0.11
40
0.12±0.29
<0.052)
肝炎肝硬化
40
0.30±0.12
30
0.14±0.26
<0.051)
重型肝炎
, 百拇医药
20
0.38±0.03
10
0.19±0.13
<0.011)
1 P<0.01。
2 P<0.05。
表8 Fn差值比较(±s)
mg/L 组别
例数
用药前
, http://www.100md.com
例数
对照组
P值
急性肝炎
80
14±12
40
24±14
>0.05
慢性肝炎
60
-16±26
40
, http://www.100md.com
13±26
<0.05
肝炎肝硬化
40
-27±15
30
-7±36
<0.05
重型肝炎
20
-56±33
10
-31±30
, 百拇医药
<0.05
注 1 两组Fn差值比较，除急性肝炎组P> 0.05外，余三组均P<0.05。
治疗1个月后，在四型肝病中，血浆内毒素下降幅度大，用药组与对照组差值比较：各型肝 炎疗效显著(P<0.05)；而ALT治疗组与对照组差值比较(P>0.05)无统计学意义；TNFα无论在用药组治疗前后比较，还是治 疗组与对照组差值比较差异均显著(P<0.05)。Fn在用药组治 疗前后比较，急性肝炎、慢性肝炎P>0.05，而重型肝炎在治 疗前后比较P<0.01，肝炎肝硬化P<0.05。用药组与对照组差值比较，急性肝炎组P>0.05无统计学 意义，而慢性肝炎、肝炎肝硬化及重型肝炎用药组与对照组的用药前后差值比较，差异有显 著性(P<0.05)。
服用双利肝治疗组病人用药前大部分有血浆ETW、ALT、TNF-α增高，治疗后均有明显下降 ，以内毒素水平下降明显。Fn在急性肝炎、慢性肝炎病人治疗前后无明显差别，而在重型肝 炎、肝炎肝硬化病人治疗前Fn明显降低，经服双利肝1个月后，均有不同程度升高。上述疗 效提示双利肝不仅能抗肝细胞损伤，改善肝功能，还可调节库普弗细胞功能，降低IETM，使 TNF-α下调。
, 百拇医药
3 讨 论
经双利肝治疗后，各型肝病患者血浆ALT均有明显下降，提示其有抗肝细胞损伤的作用 [1]，其机制可能为：①抗脂质过氧化作用[2]；②减轻肝微循环障碍[3 ，4]；③下调TNFα作用[5]；④促进肝细胞再生[6，7]；⑤改善肝脏 的能量储备。抗肝纤维化作用[8，9]：库普弗细胞在非特异性调理素(如Fn)协助下 ，才具有吞噬异物的强大功能。绝大部分可溶性血浆Fn由肝细胞合成与分泌。因此，在重型 肝炎与肝硬化情况下肝细胞合成与分泌Fn减少，故血浆Fn水平降低，是造成库普弗细胞功能 受损害的重要因素。调整库普弗细胞功能在于增强其吞噬功能，使血浆内毒素水平下降，库 普弗细胞分泌功能随之减弱，肝细胞损伤为之减轻。因此，增强库普弗细胞吞噬作用，抑制 库普弗细胞释放炎症介质是治疗肝损伤的根本途径。
增强库普弗细胞吞噬功能是IETM下降的主要机制。肝炎肝硬化、重型肝炎病人，随着Fn含量 的增加，ALT、内毒素及TNF-α含量随之下降，病人病情亦逐步改善。这很可能是Fn通过促 进库普弗细胞的吞噬功能，致使内毒素水平下降，减轻TNF-α释放，而减轻肝细胞的损伤 ，从而阻断肝脏损害-ETM-TNFα增加-肝脏损害的恶性循环。因此，消除IETM是阻止病情 继续发展的关键。
, 百拇医药
通过服用双利肝1个月后，各型肝病血浆内毒素水平明显下降，与对照组比较差异显著(各组P<0.05)。提示双利肝可降低IETM，通过血浆内毒素水平下 降，从而抑制了库普弗细胞的过度反应，致使各种化学介质释放减少，肝损伤因而减轻，因 此该合剂还有抗肝细胞损害、改善肝细胞功能的作用，故有标本兼治之功效。
作者简介：赵龙凤，女，1954年3月生，主任医师，山西医科大学第二医院，030001
参考文献
1.文志斌，许瑞龄，韩德五，等.丹参对实验性急性重型肝炎防治作用的研究.中 西医结合杂志，1991，11(增刊)：229-231
2.马学惠，赵元昌，赵敏歧，等.丹参等活血化瘀药物对实验性肝再生的影响.中 西医结合杂志，1983，3(3)：180
3.穆毅，申耀宗，储一芳.丹参对门脉高压大鼠胃黏膜及肝脏的影响.中华肝脏病 杂志，1996，4(1)：26-28
, 百拇医药
4.韩德五，主编.肝脏病理生理学.太原：山西高校联合出版社，1992.478
5.郑晓宾，韩德五，许瑞龄，等.丹参防治实验性急性肝损伤机制的研究.中国免 疫学杂志，1997，13(3)：157-158
6.张赤伟，吴在德.丹参对大鼠肝缺血后残肝再生促进作用的初步观察.同济医科 大学学报，1995，24(4)：272
7.白玉良，范庄严，施祖莉，等.丹参注射液治疗慢性活动性肝炎疗效观察.中西 医结合杂志，1984，4(2)：86-87
8.Han DW,Ma XH.Studies on preventive and therapeutic actions of radix sa lviae miltiorrhizae in experimental cirrhosis.J Traditional Chinese Medicine,198 5,5:279-284
9.陈贤明，许瑞龄，韩德五，等.丹参对实验性大鼠肝纤维化糖胺多糖含量的影响 .肝脏病杂志，1993，1(2)：77-79
(收稿日期：2000-03-28), 百拇医药
单位：赵龙凤(山西医科大学第一医院 030001)；韩德五(山西医科大学肝病研究所)
关键词：
山西医药杂志000521 近十余年来，中草药治疗各型肝病取得了令人瞩目的效果，但仍未取得突破性进展。目前仍 无任何药物(中、西药)可杀灭肝炎病毒。因此，当前治疗目标仍放在抗肝损伤与调节机体免 疫功能上。肝病患者所伴之肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia,IETM)对肝损伤的 影响日益引起人们的注意。韩德五教授等通过大量实验研究，发现IETM在肝炎重症化与慢性 化中起重要作用，从而为肝炎的防治研究开辟了新的思路。
到目前为止，国内外尚未见能降低肝病所伴IETM的药物。双利肝合剂是以丹参、大黄等组成 的复方制剂(简称双利肝)，是由山西医科大学肝病研究所韩德五教授等经过多年动物实验研 究的科研成果。经山西医科大学第一医院传染病科两年多的临床验证，证明该药对治疗各型 肝病有独到之处，确实收到良好的疗效。
, http://www.100md.com
1 资料与方法
1.1 一般资料：临床观察对象全部是山西医科大学第一医院传染病科1997年2月至1999年6 月的住院病人，共320例，男238例，女82例，年龄13～68岁。临床诊断均符合1995年5月北 京第五次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订标准。其中，急性肝炎120例，慢性肝炎(中 度)100例，重型肝炎30例，肝炎肝硬化70例。全部病例，随机分组，各类肝炎均分为治疗组 与对照组，共分为8组。治疗组是各型肝炎在各自对照组用药的基础上再加服双利肝。对照 组中急性肝炎：口服维生素类药、肝泰乐、静点茵栀黄注射液或促肝细胞生长素等；慢性肝 炎：口服一般保肝药、益肝灵等药基础上静点六合氨基酸等；肝硬化是在慢性肝炎用药的基 础上有时加用利尿剂、输血浆、白蛋白等；重型肝炎是在急、慢性肝炎用药基础上常规静点 促肝细胞生长素及对症治疗等。
双利肝用法：每次Ⅰ号10 g，Ⅱ号5 g，开水冲服，每日3次，空腹服用。
, 百拇医药
1.2 观察指标：各型肝病病人治疗组、对照组在用药前、后进行严格无菌空腹采血，进行 内毒素、丙氨酸转氨酶(ALT)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤维连接蛋白(Fn)等项检测。
1.3 方法：血浆内毒素含量测定采用基因显色法，ALT活性测定，采用速率法，TNF-α含 量测定，用特异性放射免疫分析法，Fn含量测定，采用琼脂单向免疫扩散法。
1.4 统计学处理：在SAS软件上采用配对t检验方法，方差分 析及相关分析。
2 结 果
双利肝治疗各型肝炎用药1个月，治疗前后ET、ALT、TNF-α及Fn水平变化见第407页表1～4 。
经1个月双利肝冲剂治疗后急性肝炎ALT恢复正常，其他三组肝病均已接近正常(正常值40 U/ L以下)。
, 百拇医药
表1 血浆内毒素水平的变化(
±s)kEU/L 组别
例数
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
5.8±3.4
2.2±0.9
慢性肝炎
60
, 百拇医药 9.4±3.5
5.2±2.4
肝炎肝硬化
40
10.4±2.9
6.3±2.3
重型肝炎
20
11.2±3.0
5.6±2.5
注1 各组治疗后与治疗前相比均为P<0.001。
表2 血浆ALT活力的变化(
±s), 百拇医药
U/L 组别
例数
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
917±210
37±12
慢性肝炎
60
387±162
43±14
肝炎肝硬化
, 百拇医药
40
196±86
45±15
重型肝炎
20
460±140
50±19
注1 治疗后与治疗前相比均为P<0.001。
表3 血浆TNF-α含量的变化(
±s)μg/L 组别
例数
, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
0.85±0.28
0.57±0.13
慢性肝炎
60
0.88±0.24
0.64±0.25
肝炎肝硬化
40
0.98±0.23
, http://www.100md.com
0.66±0.21
重型肝炎
20
1.05±0.28
0.64±0.25
注 1 治疗后与治疗前相比各组均为P<0.00 1。
2 正常值为(0.55±0.18) μg/L。
表4 血浆Fn含量的变化(
±s)μg/L 组别
例数
, 百拇医药
治疗前
治疗后
急性肝炎
80
369±69
355±50
慢性肝炎
60
286±86
302±60
肝炎肝硬化
40
137±37
, http://www.100md.com
164±42
重型肝炎
20
101±24
156±60
注 1 治疗后与治疗前相比，急性肝炎、慢性肝炎 P>0.05，重型肝炎P<0.01，肝硬化P<0.05，正常值为(210±50)mg/L。
用双利肝治疗组与对照组治疗前、后各项指标差值的比较见表5～表8。表5 内毒素差值比较(
±s)kEU/L 组别
例数
, 百拇医药
用药组
例数
对照组
P值
急性肝炎
80
3.50±0.92
40
1.46±0.74
<0.051)
慢性肝炎
60
4.21±1.15
, 百拇医药
40
2.69±0.82
<0.052)
肝炎肝硬化
40
4.17±1.65
30
2.70±0.91
<0.052)
重型肝炎
20
5.65±0.84
, 百拇医药
10
3.30±1.23
<0.052)
1 P<0.05。
2 P<0.05。
表6 ALT差值比较(
±s)U/L 组别
例数
用药组
例数
对照组
, 百拇医药
P值
急性肝炎
80
876±279
40
819±297
>0.05
慢性肝炎
60
343±146
40
298±146
>0.05
, 百拇医药
肝炎肝硬化
40
151±68
30
145±114
>0.05
重型肝炎
20
410±121
10
359±181
>0.05
表7 TNF-α水平差值比较(
±s), http://www.100md.com
μg/L 组别
例数
用药组
例数
对照组
P值
急性肝炎
80
0.28±0.15
40
0.13±0.27
<0.011)
慢性肝炎
, 百拇医药
60
0.24±0.11
40
0.12±0.29
<0.052)
肝炎肝硬化
40
0.30±0.12
30
0.14±0.26
<0.051)
重型肝炎
, 百拇医药
20
0.38±0.03
10
0.19±0.13
<0.011)
1 P<0.01。
2 P<0.05。
表8 Fn差值比较(
±s)mg/L 组别
例数
用药前
, http://www.100md.com
例数
对照组
P值
急性肝炎
80
14±12
40
24±14
>0.05
慢性肝炎
60
-16±26
40
, http://www.100md.com
13±26
<0.05
肝炎肝硬化
40
-27±15
30
-7±36
<0.05
重型肝炎
20
-56±33
10
-31±30
, 百拇医药
<0.05
注 1 两组Fn差值比较，除急性肝炎组P> 0.05外，余三组均P<0.05。
治疗1个月后，在四型肝病中，血浆内毒素下降幅度大，用药组与对照组差值比较：各型肝 炎疗效显著(P<0.05)；而ALT治疗组与对照组差值比较(P>0.05)无统计学意义；TNFα无论在用药组治疗前后比较，还是治 疗组与对照组差值比较差异均显著(P<0.05)。Fn在用药组治 疗前后比较，急性肝炎、慢性肝炎P>0.05，而重型肝炎在治 疗前后比较P<0.01，肝炎肝硬化P<0.05。用药组与对照组差值比较，急性肝炎组P>0.05无统计学 意义，而慢性肝炎、肝炎肝硬化及重型肝炎用药组与对照组的用药前后差值比较，差异有显 著性(P<0.05)。
服用双利肝治疗组病人用药前大部分有血浆ETW、ALT、TNF-α增高，治疗后均有明显下降 ，以内毒素水平下降明显。Fn在急性肝炎、慢性肝炎病人治疗前后无明显差别，而在重型肝 炎、肝炎肝硬化病人治疗前Fn明显降低，经服双利肝1个月后，均有不同程度升高。上述疗 效提示双利肝不仅能抗肝细胞损伤，改善肝功能，还可调节库普弗细胞功能，降低IETM，使 TNF-α下调。
, 百拇医药
3 讨 论
经双利肝治疗后，各型肝病患者血浆ALT均有明显下降，提示其有抗肝细胞损伤的作用 [1]，其机制可能为：①抗脂质过氧化作用[2]；②减轻肝微循环障碍[3 ，4]；③下调TNFα作用[5]；④促进肝细胞再生[6，7]；⑤改善肝脏 的能量储备。抗肝纤维化作用[8，9]：库普弗细胞在非特异性调理素(如Fn)协助下 ，才具有吞噬异物的强大功能。绝大部分可溶性血浆Fn由肝细胞合成与分泌。因此，在重型 肝炎与肝硬化情况下肝细胞合成与分泌Fn减少，故血浆Fn水平降低，是造成库普弗细胞功能 受损害的重要因素。调整库普弗细胞功能在于增强其吞噬功能，使血浆内毒素水平下降，库 普弗细胞分泌功能随之减弱，肝细胞损伤为之减轻。因此，增强库普弗细胞吞噬作用，抑制 库普弗细胞释放炎症介质是治疗肝损伤的根本途径。
增强库普弗细胞吞噬功能是IETM下降的主要机制。肝炎肝硬化、重型肝炎病人，随着Fn含量 的增加，ALT、内毒素及TNF-α含量随之下降，病人病情亦逐步改善。这很可能是Fn通过促 进库普弗细胞的吞噬功能，致使内毒素水平下降，减轻TNF-α释放，而减轻肝细胞的损伤 ，从而阻断肝脏损害-ETM-TNFα增加-肝脏损害的恶性循环。因此，消除IETM是阻止病情 继续发展的关键。
, 百拇医药
通过服用双利肝1个月后，各型肝病血浆内毒素水平明显下降，与对照组比较差异显著(各组P<0.05)。提示双利肝可降低IETM，通过血浆内毒素水平下 降，从而抑制了库普弗细胞的过度反应，致使各种化学介质释放减少，肝损伤因而减轻，因 此该合剂还有抗肝细胞损害、改善肝细胞功能的作用，故有标本兼治之功效。
作者简介：赵龙凤，女，1954年3月生，主任医师，山西医科大学第二医院，030001
参考文献
1.文志斌，许瑞龄，韩德五，等.丹参对实验性急性重型肝炎防治作用的研究.中 西医结合杂志，1991，11(增刊)：229-231
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(收稿日期：2000-03-28), 百拇医药