慢性病毒性肝炎的治疗近况
作者：张永林 李瑞林 王世岭
单位：张永林 100037 北京海军总医院；李瑞林 100037 武警北京一总队医院；王世岭 100037 北京解放军304医院
关键词：肝炎，病毒性，慢性；泛昔洛韦；西利宾胺；喷昔洛韦；甘草甜素复合物
目前已知病毒性肝炎有甲 目前已知病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁、戊、庚型和非甲庚的未确定型。除了甲型肝炎自愈倾向十分明显，危害较轻外，乙、丙二型形成慢性的可能性很大，并可转为恶性，丁、戊、庚型肝炎亦缺乏特效疗法。除甲、乙二型有疫苗预防外，其它各型均无疫苗。以下仅就目前乙肝、丙肝药物治疗研究的情况作一简要介绍。
1 慢性乙型肝炎
1.1 α-干扰素 治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制乙型肝炎病毒复制，使肝脏疾病得以缓解，并防止发展成肝硬化和肝细胞癌。现在在大多数国家中α-干扰素是唯一被批准治疗慢性乙型肝炎的药物。早期研究曾发现，中国患者对干扰素疗法的反应率较低，以后的研究进一步证实丙氨酸转氨酶(ALT)水平正常的病人反应不好，而ALT升高的病人则反应较好。但干扰素疗法价格昂贵并有不良反应，包括疲乏、肌肉痛、食欲减退、脱发以及血液细胞减少(特别是白细胞与血小板)。这些反应虽常见，但在其它方面感觉良好的患者通常可以忍受。曾报道低剂量干扰素引起视神经束神经病、视网膜出血及棉絮状斑块。
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1.2 新一代核苷类似物：泛昔洛韦和喷昔洛韦 泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物，服后经代谢转化为活性化合物。泛昔洛韦是一种鸟苷类似物，其结构与阿昔洛韦及更昔洛韦相似。能够抑制HBV-DNA聚合酶的活性。同样也能抑制HBV逆转录酶活性。早期临床研究证明泛昔洛韦能显著降低肝移植后发生的乙型肝炎病人的HBV-DNA复制，因而可使移植的肝脏生存。最近一双盲安慰对照研究表明，使用泛昔洛韦500mg,tid,po，疗程16周，可有效地抑制HBV-DNA复制，治疗前ALT较高的病人，在治疗后ALT显著下降，并且在随访期间保持病毒清除。核苷类似物特别是口服制剂看起来很有前途，这些药物曾与干扰素联合用于对干扰素无应答的患者，或用于有肝硬化而且伴有持续性病毒血症和肝损伤的老年患者，因为当这些患者产生肝炎反应时容易发展为暴发型肝衰竭。应当密切注意可能发生的腺粒体毒性，后者包括肌病、神经病、胰腺炎、肝功能异常和乳酸性酸中毒。
1.3 西利宾胺(水飞蓟宾葡甲胺片) 为菊科植物水飞蓟果实中提取的有效成分——水飞蓟，经合成而得到的水溶性衍生物，主要作用是保护肝细胞膜，促进受损的肝细胞器，特别是微粒体及粗面内质网的功能恢复，是目前治疗慢性肝炎的有效的辅助药物，尤其与其它抗病毒药或免疫调节剂联合应用时，既可保护肝细胞又可提高疗效。
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2 慢性丙型肝炎
2.1 干扰素(IFN) IFN-α仍是目前治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)的主要药物。对伴有肝脏中、重度炎症活动者，不论伴或不伴有肝硬化，均应给予治疗。IFN可与靶细胞膜上特异性受体结合，诱导合成许多功能蛋白，如2，5-寡腺苷酸合成酶，抑制病毒复制。IFN-α有免疫调节活性，可使辅助T细胞/抑制T细胞比例升高并有效地激活自然杀伤细胞，破坏受病毒感染的细胞。IFN-α的常用剂量为100～900万U，每周2或3次，6个月为1个疗程。但临床实践证明，要获得长期持续疗效，常需延长疗程。研究表明，早期给予IFN-α治疗可减少病毒持续感染的发生率。40%～70%的慢性肝炎在IFN-α疗程结束时ALT正常，肝脏组织学改善及40%～50% HCV-RNA转阴；而对照组病人的自然缓解率一般<10%。但停止治疗后，其中半数病人仍可保持疗效，另50%病人ALT复升和(或)HCV-RNA阳转。丙型肝炎病毒基因不和宿主整合可能是对治疗有利之处，然而增加干扰素剂量延长疗程亦不能大幅度提高疗效，其原因一般认为可能和HCV的亚型有关，例如1b型不如2型疗效高。
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2.2 胸腺素 胸腺素是由小牛胸腺中提取的。能增加T淋巴细胞的数量和功能，从而增强机体的细胞免疫反应。鉴于单用IFN-α，对慢性丙型肝炎(CHC)者的应答率<50%，而复发率>50%，故应考虑联合应用抗病毒药物和免疫调节剂，以提高疗效，其中胸腺素α1是有希望的免疫调节剂。
2.3 甘草甜素复合物 甘草甜素是一种从甘草根中抽提的浸出液，具有抗过敏和解毒作用。晚近，Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al对84例经血清抗HCV阳性及病理证实的慢性丙型肝炎患者给予以甘草甜素为主
的复方制剂(SNMC)治疗，其组成为甘草甜素200mg，半胱氨酸100mg和甘氨酸2g溶于100ml氯化钠注射液中。其中甘草甜素具有抗过敏和解毒作用，甘氨酸可防止甘草甜素的类醛固酮样作用，半胱氨酸具有解毒和抗过敏作用。方法：甘草甜素复合物100ml,qd，静脉滴注，共8周，随访2～16a，每年2～7次。另109例给予其它药物治疗1～16a作为对照组。结果表明，SNMC治疗组在降低ALT水平，抑制肝脏坏死性炎症反应，以及保护和防止肝脏组织学恶化和肝硬化发生率等方面均明显低于对照组。
(1998-10-19 收稿 1999-03-09 修回), 百拇医药
单位：张永林 100037 北京海军总医院；李瑞林 100037 武警北京一总队医院；王世岭 100037 北京解放军304医院
关键词：肝炎，病毒性，慢性；泛昔洛韦；西利宾胺；喷昔洛韦；甘草甜素复合物
目前已知病毒性肝炎有甲 目前已知病毒性肝炎有甲、乙、丙、丁、戊、庚型和非甲庚的未确定型。除了甲型肝炎自愈倾向十分明显，危害较轻外，乙、丙二型形成慢性的可能性很大，并可转为恶性，丁、戊、庚型肝炎亦缺乏特效疗法。除甲、乙二型有疫苗预防外，其它各型均无疫苗。以下仅就目前乙肝、丙肝药物治疗研究的情况作一简要介绍。
1 慢性乙型肝炎
1.1 α-干扰素 治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制乙型肝炎病毒复制，使肝脏疾病得以缓解，并防止发展成肝硬化和肝细胞癌。现在在大多数国家中α-干扰素是唯一被批准治疗慢性乙型肝炎的药物。早期研究曾发现，中国患者对干扰素疗法的反应率较低，以后的研究进一步证实丙氨酸转氨酶(ALT)水平正常的病人反应不好，而ALT升高的病人则反应较好。但干扰素疗法价格昂贵并有不良反应，包括疲乏、肌肉痛、食欲减退、脱发以及血液细胞减少(特别是白细胞与血小板)。这些反应虽常见，但在其它方面感觉良好的患者通常可以忍受。曾报道低剂量干扰素引起视神经束神经病、视网膜出血及棉絮状斑块。
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1.2 新一代核苷类似物：泛昔洛韦和喷昔洛韦 泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物，服后经代谢转化为活性化合物。泛昔洛韦是一种鸟苷类似物，其结构与阿昔洛韦及更昔洛韦相似。能够抑制HBV-DNA聚合酶的活性。同样也能抑制HBV逆转录酶活性。早期临床研究证明泛昔洛韦能显著降低肝移植后发生的乙型肝炎病人的HBV-DNA复制，因而可使移植的肝脏生存。最近一双盲安慰对照研究表明，使用泛昔洛韦500mg,tid,po，疗程16周，可有效地抑制HBV-DNA复制，治疗前ALT较高的病人，在治疗后ALT显著下降，并且在随访期间保持病毒清除。核苷类似物特别是口服制剂看起来很有前途，这些药物曾与干扰素联合用于对干扰素无应答的患者，或用于有肝硬化而且伴有持续性病毒血症和肝损伤的老年患者，因为当这些患者产生肝炎反应时容易发展为暴发型肝衰竭。应当密切注意可能发生的腺粒体毒性，后者包括肌病、神经病、胰腺炎、肝功能异常和乳酸性酸中毒。
1.3 西利宾胺(水飞蓟宾葡甲胺片) 为菊科植物水飞蓟果实中提取的有效成分——水飞蓟，经合成而得到的水溶性衍生物，主要作用是保护肝细胞膜，促进受损的肝细胞器，特别是微粒体及粗面内质网的功能恢复，是目前治疗慢性肝炎的有效的辅助药物，尤其与其它抗病毒药或免疫调节剂联合应用时，既可保护肝细胞又可提高疗效。
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2 慢性丙型肝炎
2.1 干扰素(IFN) IFN-α仍是目前治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)的主要药物。对伴有肝脏中、重度炎症活动者，不论伴或不伴有肝硬化，均应给予治疗。IFN可与靶细胞膜上特异性受体结合，诱导合成许多功能蛋白，如2，5-寡腺苷酸合成酶，抑制病毒复制。IFN-α有免疫调节活性，可使辅助T细胞/抑制T细胞比例升高并有效地激活自然杀伤细胞，破坏受病毒感染的细胞。IFN-α的常用剂量为100～900万U，每周2或3次，6个月为1个疗程。但临床实践证明，要获得长期持续疗效，常需延长疗程。研究表明，早期给予IFN-α治疗可减少病毒持续感染的发生率。40%～70%的慢性肝炎在IFN-α疗程结束时ALT正常，肝脏组织学改善及40%～50% HCV-RNA转阴；而对照组病人的自然缓解率一般<10%。但停止治疗后，其中半数病人仍可保持疗效，另50%病人ALT复升和(或)HCV-RNA阳转。丙型肝炎病毒基因不和宿主整合可能是对治疗有利之处，然而增加干扰素剂量延长疗程亦不能大幅度提高疗效，其原因一般认为可能和HCV的亚型有关，例如1b型不如2型疗效高。
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2.2 胸腺素 胸腺素是由小牛胸腺中提取的。能增加T淋巴细胞的数量和功能，从而增强机体的细胞免疫反应。鉴于单用IFN-α，对慢性丙型肝炎(CHC)者的应答率<50%，而复发率>50%，故应考虑联合应用抗病毒药物和免疫调节剂，以提高疗效，其中胸腺素α1是有希望的免疫调节剂。
2.3 甘草甜素复合物 甘草甜素是一种从甘草根中抽提的浸出液，具有抗过敏和解毒作用。晚近，Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al对84例经血清抗HCV阳性及病理证实的慢性丙型肝炎患者给予以甘草甜素为主
的复方制剂(SNMC)治疗，其组成为甘草甜素200mg，半胱氨酸100mg和甘氨酸2g溶于100ml氯化钠注射液中。其中甘草甜素具有抗过敏和解毒作用，甘氨酸可防止甘草甜素的类醛固酮样作用，半胱氨酸具有解毒和抗过敏作用。方法：甘草甜素复合物100ml,qd，静脉滴注，共8周，随访2～16a，每年2～7次。另109例给予其它药物治疗1～16a作为对照组。结果表明，SNMC治疗组在降低ALT水平，抑制肝脏坏死性炎症反应，以及保护和防止肝脏组织学恶化和肝硬化发生率等方面均明显低于对照组。
(1998-10-19 收稿 1999-03-09 修回), 百拇医药