5种国产奥美拉唑胶囊体外释放度比较
作者：王洪泉 吴涓 叶显撑
单位：上海铁道大学附属甘泉医院，上海200065
关键词：奥美拉唑；高压液相色谱法；胶囊
中国新药与临床杂志990204 摘要 目的：对5种国产奥美拉唑胶囊的体外释放度进行比较。方法 ：利用HPLC测定奥美拉唑胶囊含量，按中国药典(1995年版)规定，采用转篮法测定奥美拉 唑胶囊在磷酸盐缓冲液中的释放度。结果：A，B，D 3厂生产的奥美拉唑胶囊45 min时在磷 酸盐缓冲液中的释放量大于标示量的70%，符合中国药典(1995年版)的规定，C，E 2厂的 产品低于药典规定的标准。结论：5种国产奥美拉唑胶囊在磷酸盐缓冲液中的释放度有极显 著性差异。
Comparisons of 5 commercial preparations dissolution
, http://www.100md.com
of domestic om eprazole capsules in vitro
WANG Hong-Quan, WU Juan, YE Xian-Cheng
(Ganquan Hospital of Shanghai Tiedao University, SHANGHAI 200065)
ABSTRACT AIM: To compare the dissolution rates of domestic omeprazole capsules from five different manufacturers.METHODS: According to Ch P (1995) using H PLC, we determined the dissolution of omeprazole capsules with the phosphate buf fer as the dissolution medium in basket.RESULTS: The dissolution of omeprazol e capsules from A, B, D three manufacturers in phosphate buffer were higher tha n 70% at the time of 45 min.They fit the standard of Ch P(1995), the others(C, E) were under the standard.CONCLUSION: The dissolution of omeprazole capsules fr om five domestic manufacturers in phosphate buffer has significant differences.
, 百拇医药
KEY WORDS omeprazole; high pressure liquid chromatogra phy; capsules
奥美拉唑(omeprazole)是一种新型胃酸分泌抑制剂，可选择性、非选择性地抑 制壁细胞膜中的质子泵H+，K+-ATP酶，产生强力的、剂量依赖性抑制胃酸分泌作用 [1]。由于奥美拉唑胶囊的内容物为肠溶衣颗粒，药物在体内必须从肠溶衣颗粒中 释放出来，才能被机体吸收进入血液循环，因而胶囊颗粒的释放度是影响其体内生物利用度 及临床疗效的重要因素。作者选择了5种不同来源的奥美拉唑胶囊，进行体外释放度的测 定，旨在考察同类产品的内在质量。
材料与方法
仪器与药品
1 药品 奥美拉唑对照品，由常州制药厂提供；奥美拉唑胶囊[海南省某药厂( A厂)，批号970801；无锡某制药有限公司(B厂)，批号9601008；海口市某药厂(C厂)，批号980207；辽宁省某药厂(D厂)，批号970701-1；江苏省某药厂(E厂)，批号980102]，规格均为每粒 20mg；甲醇(上海振新化工一厂生产，批号：9706016)；磷酸氢二钠(上海新华化工厂生产，批号：961202)；磷酸二氢钠(太仓化工二厂生产，批号：940406)。化学试剂均为分析纯。
, 百拇医药
2 仪器 LC-9A高效液相色谱仪，附有SPD-6AVUV检测器，C-R4A数据处理机(日本岛津)；ZRS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)。
色谱条件 CLC-ODS色谱柱：150×6 mm(日本岛津)；流动相为甲醇∶ 磷酸盐缓冲液(pH 7.6±0.1)[2]=60∶40(V/V)；检测波长：302 nm；柱温25 ℃；流速：1.0 mL/min。[3]
实验方法
1 标准曲线制备及方法回收率 精密称取干燥至恒重的奥美拉唑对照品约12mg，以流动相稀释 得浓度为1.2μg/L的对照品贮备液。分别精密移取贮备液适量，以流动相稀释，制得浓度 为 1.2，2.4，6.0，9.6，12.0μg/L的奥美拉唑对照品溶液。分别进样10μL，进行色谱分析，以奥美拉唑对照品溶液的浓度与积分面积进行线性回归。结果表明奥美拉唑在1.2 ～12.0ng/L范围内浓度与峰面积呈良好的线性关系，得回归方程：A=-417.38+5627.39C，r=0.9999。在上述测定条件下进行加样回收率试验，结果平均回收率为(103.0±1.8)%(n=6)。
, 百拇医药
2 测定方法 采用中国药典1995年版规定的转篮法，以氯化钠的盐酸溶液500mL为溶剂 ，转速为100r/min，依法操作，经2h，随即在操作容器中加预热至37℃的磷酸氢二钠液(0.235 mol/L)400 mL，在规定时间点吸取溶出介质(同时补充等量空白介质)，滤过，精取 续滤液5 mL，加流动相稀释至10 mL，作为供试品溶液。另精密称取干燥至恒重的奥美拉唑 对照品10 mg，用流动相溶解稀释至100 mL，精密吸取1 mL置10 mL容量瓶中，加测定释放度 的溶剂5 mL ，用流动相稀释至刻度，作为对照品溶液。分别精密量取对照品及供试品溶液10μL，进 行色谱分析，按外标法计算出每粒在不同时间点的释放百分率。
3 检验方法 将各厂奥美拉唑胶囊体外释放度数据代入威布尔(Weibubll)概率分布函数 表达式提取形状参数(m), 释放药物50%所需时间(T50)，释放药物63.2% 所需时间(Td)等参数，并对其进行方差分析和多组两两比较[4]。
, 百拇医药
结果
体外释放度 5种国产奥美拉唑胶囊在磷酸盐缓冲液中不同时间的累积释 放百分率见表1。
表1 各厂样品在磷酸盐缓冲液中不同时间的
累积释放百分率(n=6,
±s) 样品
5 min
10 min
20 min
30 min
45 min
A
, 百拇医药
62±13
71±7
77±6
81±5
79±6
B
28±10
49±10
64±6
74±8
72±10
C
8.4±2.1
, 百拇医药
22±3
35±7
47±7
52±9
D
4.1±2.0
16±6
44±16
58±17
72±14
E
5±4*
17±14*
, http://www.100md.com
28±11*
47±10*
54±9*
*E厂样品测定时间分别为20，25，30，40，45 min。
释放参数比较 各厂样品在磷酸盐缓冲液中的释放参数结果见表2。经方差 分析，各厂样品参数：m，T50，Td 差别都有非常显著意义(P<0.01)。多组均数两两比较结果见表3、表4。
表2 各厂样品在磷酸盐缓冲液中的释放参数 参数
A
B
, 百拇医药
C
D
E
m
0.2402
0.6304
0.9573
1.5639
3.1101
T50
1.03
12.60
35.56
, http://www.100md.com
26.53
41.09
Td
4.73
22.52
52.14
33.53
46.22
表3 各厂样品释放参数T50的两两比较 (T50)i
(T50)i-
, 百拇医药
(T 50)E
(T50)i-
(T50)D
(T 50)i-
(T50)C
(T50)i-
(T50)B
(T50)A=1.7330
, 百拇医药
38.93c
25.83c
36.85c
12.05a
(T50)B=13.7796
26.89c
13.79b
24.80c
(T50)C=38.5837
, 百拇医药
2.08a
11.02a
(T50)D=27.5661
13.10b
(T50)E=40.6677
各样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
表4 各厂样品释放参数Td的两两比较 (Td)i
, 百拇医药 (Td)i-
(T d)E
(Td)i-
(Td)D
(T d)i-
(Td)C
(Td)i-
(T d)B
, 百拇医药
(Td)A= 6.2088
39.19c
28.18c
52.25c
17.64a
(Td)B=23.8503
21.55b
10.54a
34.61c
, 百拇医药
(Td)C=58.4598
13.06a
24.07b
(Td)D=34.3875
11.01a
(Td)E=45.3954
各样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
讨论
, 百拇医药
对5种国产奥美拉唑胶囊的体外释放度进行测定的结果表明： A，B，D 3厂 产品45 min 时在磷酸盐缓冲液中的累积释放百分率高于标示量的70%，符合中国药典(1995年版)的规定；C，E 2厂产品45 min时在磷酸盐缓冲液中的累积释放百分率低于标示量的70%，低于中国药典规定的标准。5种国产奥美拉唑胶囊在磷酸盐缓冲液中的释放参数有极显著性差别。其中A厂样品与B厂样品，C厂样品与E厂样品两两之间在磷酸盐缓冲液中的释放参数无显著性差别。以上结果表明，5种国产奥美拉唑胶囊的制剂质量存在着显著性差异，临床用药时应 考虑其对疗效的影响。
参考文献
1 童荣生(Tong RS), 谢玉琼(Xie YQ).奥美拉唑与其他药物相互作用的 新进展.中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 387-8.
2 中华人民共和国卫生部药典委员会, 编.中华人民共和国药典; 二部.1995年版.北京: 化学工业出版社; 1995.p 附录117.
3 蔡鸿生(Cai HS),张先洲(Zhang XZ),李荣凌(Li RL),尹武华(Yin WH)，李国美(Li GM) ，沈志祥(Shen ZX).奥美拉唑注射液药动学研究.中国医院药学杂志 (Chin J Hosp Pharm ) 1994; 14: 293-4.
4 周怀梧, 倪永兴, 编.医药应用概率统计.北京: 百家出版社;1989.p 209-18.
1998年8月13日收稿 1998年12月3日接受, 百拇医药
单位：上海铁道大学附属甘泉医院，上海200065
关键词：奥美拉唑；高压液相色谱法；胶囊
中国新药与临床杂志990204 摘要 目的：对5种国产奥美拉唑胶囊的体外释放度进行比较。方法 ：利用HPLC测定奥美拉唑胶囊含量，按中国药典(1995年版)规定，采用转篮法测定奥美拉 唑胶囊在磷酸盐缓冲液中的释放度。结果：A，B，D 3厂生产的奥美拉唑胶囊45 min时在磷 酸盐缓冲液中的释放量大于标示量的70%，符合中国药典(1995年版)的规定，C，E 2厂的 产品低于药典规定的标准。结论：5种国产奥美拉唑胶囊在磷酸盐缓冲液中的释放度有极显 著性差异。
Comparisons of 5 commercial preparations dissolution
, http://www.100md.com
of domestic om eprazole capsules in vitro
WANG Hong-Quan, WU Juan, YE Xian-Cheng
(Ganquan Hospital of Shanghai Tiedao University, SHANGHAI 200065)
ABSTRACT AIM: To compare the dissolution rates of domestic omeprazole capsules from five different manufacturers.METHODS: According to Ch P (1995) using H PLC, we determined the dissolution of omeprazole capsules with the phosphate buf fer as the dissolution medium in basket.RESULTS: The dissolution of omeprazol e capsules from A, B, D three manufacturers in phosphate buffer were higher tha n 70% at the time of 45 min.They fit the standard of Ch P(1995), the others(C, E) were under the standard.CONCLUSION: The dissolution of omeprazole capsules fr om five domestic manufacturers in phosphate buffer has significant differences.
, 百拇医药
KEY WORDS omeprazole; high pressure liquid chromatogra phy; capsules
奥美拉唑(omeprazole)是一种新型胃酸分泌抑制剂，可选择性、非选择性地抑 制壁细胞膜中的质子泵H+，K+-ATP酶，产生强力的、剂量依赖性抑制胃酸分泌作用 [1]。由于奥美拉唑胶囊的内容物为肠溶衣颗粒，药物在体内必须从肠溶衣颗粒中 释放出来，才能被机体吸收进入血液循环，因而胶囊颗粒的释放度是影响其体内生物利用度 及临床疗效的重要因素。作者选择了5种不同来源的奥美拉唑胶囊，进行体外释放度的测 定，旨在考察同类产品的内在质量。
材料与方法
仪器与药品
1 药品 奥美拉唑对照品，由常州制药厂提供；奥美拉唑胶囊[海南省某药厂( A厂)，批号970801；无锡某制药有限公司(B厂)，批号9601008；海口市某药厂(C厂)，批号980207；辽宁省某药厂(D厂)，批号970701-1；江苏省某药厂(E厂)，批号980102]，规格均为每粒 20mg；甲醇(上海振新化工一厂生产，批号：9706016)；磷酸氢二钠(上海新华化工厂生产，批号：961202)；磷酸二氢钠(太仓化工二厂生产，批号：940406)。化学试剂均为分析纯。
, 百拇医药
2 仪器 LC-9A高效液相色谱仪，附有SPD-6AVUV检测器，C-R4A数据处理机(日本岛津)；ZRS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)。
色谱条件 CLC-ODS色谱柱：150×6 mm(日本岛津)；流动相为甲醇∶ 磷酸盐缓冲液(pH 7.6±0.1)[2]=60∶40(V/V)；检测波长：302 nm；柱温25 ℃；流速：1.0 mL/min。[3]
实验方法
1 标准曲线制备及方法回收率 精密称取干燥至恒重的奥美拉唑对照品约12mg，以流动相稀释 得浓度为1.2μg/L的对照品贮备液。分别精密移取贮备液适量，以流动相稀释，制得浓度 为 1.2，2.4，6.0，9.6，12.0μg/L的奥美拉唑对照品溶液。分别进样10μL，进行色谱分析，以奥美拉唑对照品溶液的浓度与积分面积进行线性回归。结果表明奥美拉唑在1.2 ～12.0ng/L范围内浓度与峰面积呈良好的线性关系，得回归方程：A=-417.38+5627.39C，r=0.9999。在上述测定条件下进行加样回收率试验，结果平均回收率为(103.0±1.8)%(n=6)。
, 百拇医药
2 测定方法 采用中国药典1995年版规定的转篮法，以氯化钠的盐酸溶液500mL为溶剂 ，转速为100r/min，依法操作，经2h，随即在操作容器中加预热至37℃的磷酸氢二钠液(0.235 mol/L)400 mL，在规定时间点吸取溶出介质(同时补充等量空白介质)，滤过，精取 续滤液5 mL，加流动相稀释至10 mL，作为供试品溶液。另精密称取干燥至恒重的奥美拉唑 对照品10 mg，用流动相溶解稀释至100 mL，精密吸取1 mL置10 mL容量瓶中，加测定释放度 的溶剂5 mL ，用流动相稀释至刻度，作为对照品溶液。分别精密量取对照品及供试品溶液10μL，进 行色谱分析，按外标法计算出每粒在不同时间点的释放百分率。
3 检验方法 将各厂奥美拉唑胶囊体外释放度数据代入威布尔(Weibubll)概率分布函数 表达式提取形状参数(m), 释放药物50%所需时间(T50)，释放药物63.2% 所需时间(Td)等参数，并对其进行方差分析和多组两两比较[4]。
, 百拇医药
结果
体外释放度 5种国产奥美拉唑胶囊在磷酸盐缓冲液中不同时间的累积释 放百分率见表1。
表1 各厂样品在磷酸盐缓冲液中不同时间的
累积释放百分率(n=6,
±s) 样品5 min
10 min
20 min
30 min
45 min
A
, 百拇医药
62±13
71±7
77±6
81±5
79±6
B
28±10
49±10
64±6
74±8
72±10
C
8.4±2.1
, 百拇医药
22±3
35±7
47±7
52±9
D
4.1±2.0
16±6
44±16
58±17
72±14
E
5±4*
17±14*
, http://www.100md.com
28±11*
47±10*
54±9*
*E厂样品测定时间分别为20，25，30，40，45 min。
释放参数比较 各厂样品在磷酸盐缓冲液中的释放参数结果见表2。经方差 分析，各厂样品参数：m，T50，Td 差别都有非常显著意义(P<0.01)。多组均数两两比较结果见表3、表4。
表2 各厂样品在磷酸盐缓冲液中的释放参数 参数
A
B
, 百拇医药
C
D
E
m
0.2402
0.6304
0.9573
1.5639
3.1101
T50
1.03
12.60
35.56
, http://www.100md.com
26.53
41.09
Td
4.73
22.52
52.14
33.53
46.22
表3 各厂样品释放参数T50的两两比较 (T50)i
(T50)i-
, 百拇医药
(T 50)E
(T50)i-
(T50)D
(T 50)i-
(T50)C
(T50)i-
(T50)B
(T50)A=1.7330
, 百拇医药
38.93c
25.83c
36.85c
12.05a
(T50)B=13.7796
26.89c
13.79b
24.80c
(T50)C=38.5837
, 百拇医药
2.08a
11.02a
(T50)D=27.5661
13.10b
(T50)E=40.6677
各样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
表4 各厂样品释放参数Td的两两比较 (Td)i
, 百拇医药 (Td)i-
(T d)E
(Td)i-
(Td)D
(T d)i-
(Td)C
(Td)i-
(T d)B
, 百拇医药
(Td)A= 6.2088
39.19c
28.18c
52.25c
17.64a
(Td)B=23.8503
21.55b
10.54a
34.61c
, 百拇医药
(Td)C=58.4598
13.06a
24.07b
(Td)D=34.3875
11.01a
(Td)E=45.3954
各样品经方差分析两两比较：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
讨论
, 百拇医药
对5种国产奥美拉唑胶囊的体外释放度进行测定的结果表明： A，B，D 3厂 产品45 min 时在磷酸盐缓冲液中的累积释放百分率高于标示量的70%，符合中国药典(1995年版)的规定；C，E 2厂产品45 min时在磷酸盐缓冲液中的累积释放百分率低于标示量的70%，低于中国药典规定的标准。5种国产奥美拉唑胶囊在磷酸盐缓冲液中的释放参数有极显著性差别。其中A厂样品与B厂样品，C厂样品与E厂样品两两之间在磷酸盐缓冲液中的释放参数无显著性差别。以上结果表明，5种国产奥美拉唑胶囊的制剂质量存在着显著性差异，临床用药时应 考虑其对疗效的影响。
参考文献
1 童荣生(Tong RS), 谢玉琼(Xie YQ).奥美拉唑与其他药物相互作用的 新进展.中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 387-8.
2 中华人民共和国卫生部药典委员会, 编.中华人民共和国药典; 二部.1995年版.北京: 化学工业出版社; 1995.p 附录117.
3 蔡鸿生(Cai HS),张先洲(Zhang XZ),李荣凌(Li RL),尹武华(Yin WH)，李国美(Li GM) ，沈志祥(Shen ZX).奥美拉唑注射液药动学研究.中国医院药学杂志 (Chin J Hosp Pharm ) 1994; 14: 293-4.
4 周怀梧, 倪永兴, 编.医药应用概率统计.北京: 百家出版社;1989.p 209-18.
1998年8月13日收稿 1998年12月3日接受, 百拇医药