国产与进口重组人红细胞生成素治疗血透病人贫血的比较
作者：余春华 陈树元 刘雪芬
单位：余春华 农垦燕岭医院血液净化中心，广东广州510507；陈树元 刘雪芬 中国人民解放军第一军医大学附属南方医院临床药理室，广东广州 510515
关键词：慢性肾功能衰竭；贫血；血液透析；重组红细胞生成素
中国新药与临床杂志990405 摘要 目的：研究国产重组人红细胞生成素(rhEPO)对慢性肾功能衰竭伴肾性贫血的临床疗效。方法：将68例慢性肾功能衰竭伴肾性贫血的血液透析(血透)病人随机分成国产rhEPO组38例(男性22例，女性16例；年龄45 a±s 4 a)予国产rh EPO 80～160 U/kg, iv, 进口rhEPO组30例(男性18例，女性12例；年龄41 a±3 a)予进口 rhEPO 30～80 U/kg, iv, 均为每周2～3次，连续用药治疗24 wk，观察血红蛋白(Hb)、血细胞比容(Hct)、血清铁和血清铁蛋白的动态变化。结果：国产rhEPO组总有效率为95%。进口rhEPO组总有效率为100%(P>0.05)，2组各有2例因出现血压升高而被迫停药。结论：国产rhEPO(80～160 U/kg)的疗效基本上与进口rhEPO组(30～80 U/kg)一致。
, 百拇医药
Domestic vs imported recombinant human erythropoietin in treatment of anemia in hemodialysis patients
YU Chun-Hua, CHEN Shu-Yuan1, LIU Xue-Fen1
(Department of Nephrology, Yanling Hospital of Agricultive Developm ent, Guangzhou GUANGDONG 510507)
ABSTRACT AIM: To study the effects of domestic rhEPO on pa tients with anemia of chronic renal failure under hemodialysis. METHODS: Sixty-e i ght patients hemodialysis with anemia of chronic renal failure were randomly div ided into rhEPO group (38 patients, M 22, F 16; age 45 a±s 4 a) re ceived domestic rhEPO 80-160 U/kg, iv, and imported rhEPO group (30 patients, M 18, F 12; age 41 a±3 a) received imported rhEPO 30-80 U/kg, iv, 2-3 times per wee k for 24 wk. RESULTS: The total effective rates of domestic and imported group w ere 95% and 100%, respectively, P>0.05. CONCLUSION: The effects of d omestic rhEPO (80-160 U/kg) and imported rhEPO (30-80 U/kg) on anemia of chronic renal failure in hemodialysis patients and their adverse reactions were similar.
, 百拇医药
KEY WORDS chronic kidney failure; anemia; hemodialysis; recombin ant erythropoietin
重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)是一种重要的红细胞生成调节激素。慢性肾功能衰竭(慢性肾衰)病人多伴有明显的贫血，其主要因素是由于体内rhEPO的绝对或相对缺乏所致[1]。自rhEPO在临床应用以来，对改善慢性肾衰病人的贫血取得了惊人的疗效。目前病人主要应用进口rhEPO, 其疗效国内外文献已大量报道过[2-5]，但由于进口rhEPO价格昂贵，以致国内许多病人无法长期接受治疗，自国产rhEPO批准上市以来，该品的价格较为合理，但其上市后的疗效再评价以及对机体内环境有何影响及不良反应均有待观察。本文对慢性肾衰维持性血透病人分别用国产及进口rhEPO治疗24 wk，以观察两者的临床效果。
, 百拇医药
材料和方法
病例选择 68例均为在本院住院和门诊治疗的慢性肾衰维持性血透病人，随机(序贯随机法)分为2组，即国产rhEPO组(38例)及进口rhEPO组(30例)。(1)国产rhEPO 组：男性22例，女性16例，年龄为45 a±s 4 a(16～74 a), 血透时间49 mo± 5 mo(6～108 mo)。每周血透2～3次，每次4～5 h。原发病分别为慢性肾炎28例，高血压肾动脉硬化4例，糖尿病性肾病3例，肾结石2例，多囊肾1例。(2)进口rhEPO组：男性18例，女性12例，年龄41 a±3 a(19～68 a), 血透时间42 mo±3 mo(8～86 mo)，每周血透2～3次，每次4～5 h。原发病分别为：慢性肾炎20例，高血压肾动脉硬化5例，糖尿病肾病2例，痛风肾、狼疮肾及肾移植术后排斥各1例。
用药方法 国产rhEPO注射液，4000 U/支，为南京军区军事医学研究所生产。卫生部批准文号：(1996)卫药证字S-10号。进口rhEPO注射针剂，2000 U/支，为美国Am gen公司生产。治疗方案：国产rhEPO组剂量80～160 U/kg(120 U/kg±36 U/kg)。进口rhEP O组剂量30～80 U/kg(50 U/kg±12 U/kg)。2组病人给药次数均为每周2～3次，每次在透析结束时经静脉缓慢注射，在治疗4 wk后，如没有出现血红蛋白(Hb)及血细胞比容(Hct)升高，则应将rhEPO剂量增加。国产rhEPO组为每4 wk增加30～50 U/kg。进口rhEPO组为每4 wk 增加15～30 U/kg，在出现相应的Hb及Hct上升时，则维持在此时的剂量直至Hb值>100 g/L 或Hc t达30%～33%时，开始将rhEPO减量并维持3～6 mo。治疗时，病人同时服用铁剂，均未接受输血，未服用雄性激素及免疫抑制剂。
, http://www.100md.com
观察指标 每周查血象一次[(Hb, Hct, RBC计数及网织细胞(Ret)计数]。每月检查1次透析前后血清铁、血清铁蛋白、肾功能(BUN，Cr)。
疗效判定 用药后Hct升高≥0.3或Hb>100 g/L, 即为显效，Hct或Hb升高即有效，Hct或Hb值在用药后未升高或降低者为无效。
统计学处理 所有数据均经统计学处理，用
±s表示，用Ridit分析或t检验。
结 果
疗效比较 国产rhEPO组的38例中，显效22例，显效率为58%，有效1 4例，有效率为37%，无效2例，总有效率为95%。进口rhEPO组的30例中，显效19例，显效率为63%，有效11例，有效率为37%，总有效率为100%，2组治疗结果经Ridit分析：
国=0.5, 进=0.4632, 差别无显著意义(P>0.05)。
, 百拇医药
对血象和生化指标的影响 国产与进口rhEPO组给药后2 wk, Hb 均开始升高，国产rhEPO组在wk 11达高峰(10.8 g/L±0.7 g/L), 而进口rhEPO组在wk 10 达高峰(11.2 g/L±0.9 g/L)，2组达峰值差别无显著意义(P>0.05)。达峰值后2组Hb水平均有下降，但均维持在9.0 g/L以上水平。rhEPO治疗期间，2组病例均表现为明显的血铁储备量下降，出现继发性缺铁，尽管所有病例在rhEPO治疗开始时，就给铁剂，但其平均铁蛋白浓度仍比治疗前明显降低。2组病例BUN和Cr测定值治疗前后相比经统计学处理有明显改变，结果见表1。
表1 rhEPO对慢性肾衰贫血病人血象及生化指标的影响(±s)
观察项目
国产rhEPO组(n=38)
, 百拇医药
治疗前
治疗后
差值
Hb(g/L)
62±11
110±23
48±9cd
HCT
0.18±0.03
0.30±0.06
0.12±0.04cd
RBC(1012/L)
, 百拇医药
1.3±0.5
3.6±0.7
2.30±0.20cd
Rct(%)
0.013±0.008
0.014±0.009
-
血清铁(μmol/L)
29.0±2.0
17.0±1.0
-12±3cd
, 百拇医药
血清铁蛋白(μg/L)
256±60
160±46
-96±36cd
BUN(mmol/L)
29±9
32±11
3.0±1.0cd
cdCr(μmol/L)
635±55
702±84
, http://www.100md.com 67±13cd
观察项目
国产rhEPO组(n=38)
治疗前
治疗后
差值
Hb(g/L)
68±12
119±22
51±12c
HCT
0.19±0.04
, http://www.100md.com
0.32±0.06
0.130±0.020c
RBC(1012/L)
2.3±0.5
3.8±0.8
1.5±0.5c
Rct(%)
0.016±0.009
0.018±0.009
-
血清铁(μmol/L)
, 百拇医药
33.0±1.0
18.0±1.0
-15.0±2.0c
血清铁蛋白(μg/L)
280±79
147±49
-133±57c
BUN(mmol/L)
26±8
30±12
4.0±2.0c
, http://www.100md.com
cdCr(μmol/L)
680±76
629±60
-61±21c
(Hb=血红蛋白；Hct=血细胞比容；RBC=红细胞计数；Ret=网织红细胞百分比；BUN=尿素氮；Cr=肌酐)。治疗前后配对t检验：cP<0.01。2组组间t检验：dP>0.05。
症状改善 除国产rhEPO组2例外2组病人(共66例)在治疗4～6 wk时开始精神好转，食欲普遍改善，体力增强，自觉症状明显好转。4例(国产组1例，进口组3例)闭经0 .5～1 a的女性病人在治疗后月经来潮。
不良反应 有13例(国产组6例与进口组7例)，在治疗4～6 wk时血压升高，加服降压药后，9例血压很快得到控制，继续用rhEPO治疗未再出现血压升高，其余4例(国产组及进口组各2例)则被迫终止治疗。另有5例(国产组2例，进口组3例)，在治疗8～16 wk 时出现透析器易阻塞现象，经加大肝素用量后消失。进口组有1例在治疗12 wk时发生癫痫，原因不明，继用rhEPO未再发生。2组病例中，均未发生过敏反应及动、静脉内瘘堵塞和血栓形成。
, http://www.100md.com
讨 论
本文的研究结果表明，国产rhEPO组的剂量比进口rhEPO组的剂量高近一倍才能达到其效果，说明国产rhEPO的效价要比进口rhEPO低，但其价格比进口rhEPO低廉，增加剂量也能达到同样的疗效，这与季曙明的报道[6]基本一致。且国产rhEPO与进口 rhEPO对机体内环境的影响也是一致的，rhEPO治疗后，2组病例除显示对铁代谢有明显影响外(引起血清铁及铁蛋白明显降低)，对BUN及Cr统计学处理虽有差异，但对临床意义不大。 rhEPO使部分病人血压升高，用降压药后多数病例可控制，并不影响继续用药。血压升高的机制，目前认为与贫血时因低氧导致末梢血管扩张，而贫血改善时Hb迅速升高及RBC增多及血液粘稠度升高，各组织脏器供氧得以改善，血管收缩，末梢血管阻力增加有关[4]
参考文献
1 Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: pathopysiol ogy and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989; 35: 134-8.
, http://www.100md.com
2 Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the an emia of endstage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J M ed 1987; 316: 73-8.
3 庞宝珍(Pang BZ), 卢方平(Lu FP), 谭 昭(Tan Z), 杜学海(Du XH). 重组促红素治疗肾性贫血的近期效果. 中华肾脏病杂志(Zhonghua Shenzangbing Zazhi) 1993；9：11-3.
4 尹良红(Yin LH), Molzahn M, Schultze G, Pommer W. 重组人类红细胞生成素治疗输血依赖性肾性贫血病人临床疗效观察. 中华肾脏病杂志(Zhonghua Shenzangbing Zazhi) 1993 ; 9: 24-6.
5 王志宏(Wang ZH), 徐学明(Xu XM), 于伟光(Yu WG). 红细胞生成素对慢性肾功能衰竭病人红细胞免疫功能的影响. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1996; 15: 81-2.
6 季曙明(Ji SM), 季大玺(Ji DX), 张景红(Zhang JH), 黎磊石(Li LS)，张 苗(Zhang M) . 应用国产促红细胞生成素治疗慢性肾衰贫血的临床研究. 中华肾脏病杂志(Zhonghua Shenzangbing Zazhi) 1991; 7: 210-3.
1997年9月22日收稿 1999年1月18日接受, http://www.100md.com
单位：余春华 农垦燕岭医院血液净化中心，广东广州510507；陈树元 刘雪芬 中国人民解放军第一军医大学附属南方医院临床药理室，广东广州 510515
关键词：慢性肾功能衰竭；贫血；血液透析；重组红细胞生成素
中国新药与临床杂志990405 摘要 目的：研究国产重组人红细胞生成素(rhEPO)对慢性肾功能衰竭伴肾性贫血的临床疗效。方法：将68例慢性肾功能衰竭伴肾性贫血的血液透析(血透)病人随机分成国产rhEPO组38例(男性22例，女性16例；年龄45 a±s 4 a)予国产rh EPO 80～160 U/kg, iv, 进口rhEPO组30例(男性18例，女性12例；年龄41 a±3 a)予进口 rhEPO 30～80 U/kg, iv, 均为每周2～3次，连续用药治疗24 wk，观察血红蛋白(Hb)、血细胞比容(Hct)、血清铁和血清铁蛋白的动态变化。结果：国产rhEPO组总有效率为95%。进口rhEPO组总有效率为100%(P>0.05)，2组各有2例因出现血压升高而被迫停药。结论：国产rhEPO(80～160 U/kg)的疗效基本上与进口rhEPO组(30～80 U/kg)一致。
, 百拇医药
Domestic vs imported recombinant human erythropoietin in treatment of anemia in hemodialysis patients
YU Chun-Hua, CHEN Shu-Yuan1, LIU Xue-Fen1
(Department of Nephrology, Yanling Hospital of Agricultive Developm ent, Guangzhou GUANGDONG 510507)
ABSTRACT AIM: To study the effects of domestic rhEPO on pa tients with anemia of chronic renal failure under hemodialysis. METHODS: Sixty-e i ght patients hemodialysis with anemia of chronic renal failure were randomly div ided into rhEPO group (38 patients, M 22, F 16; age 45 a±s 4 a) re ceived domestic rhEPO 80-160 U/kg, iv, and imported rhEPO group (30 patients, M 18, F 12; age 41 a±3 a) received imported rhEPO 30-80 U/kg, iv, 2-3 times per wee k for 24 wk. RESULTS: The total effective rates of domestic and imported group w ere 95% and 100%, respectively, P>0.05. CONCLUSION: The effects of d omestic rhEPO (80-160 U/kg) and imported rhEPO (30-80 U/kg) on anemia of chronic renal failure in hemodialysis patients and their adverse reactions were similar.
, 百拇医药
KEY WORDS chronic kidney failure; anemia; hemodialysis; recombin ant erythropoietin
重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)是一种重要的红细胞生成调节激素。慢性肾功能衰竭(慢性肾衰)病人多伴有明显的贫血，其主要因素是由于体内rhEPO的绝对或相对缺乏所致[1]。自rhEPO在临床应用以来，对改善慢性肾衰病人的贫血取得了惊人的疗效。目前病人主要应用进口rhEPO, 其疗效国内外文献已大量报道过[2-5]，但由于进口rhEPO价格昂贵，以致国内许多病人无法长期接受治疗，自国产rhEPO批准上市以来，该品的价格较为合理，但其上市后的疗效再评价以及对机体内环境有何影响及不良反应均有待观察。本文对慢性肾衰维持性血透病人分别用国产及进口rhEPO治疗24 wk，以观察两者的临床效果。
, 百拇医药
材料和方法
病例选择 68例均为在本院住院和门诊治疗的慢性肾衰维持性血透病人，随机(序贯随机法)分为2组，即国产rhEPO组(38例)及进口rhEPO组(30例)。(1)国产rhEPO 组：男性22例，女性16例，年龄为45 a±s 4 a(16～74 a), 血透时间49 mo± 5 mo(6～108 mo)。每周血透2～3次，每次4～5 h。原发病分别为慢性肾炎28例，高血压肾动脉硬化4例，糖尿病性肾病3例，肾结石2例，多囊肾1例。(2)进口rhEPO组：男性18例，女性12例，年龄41 a±3 a(19～68 a), 血透时间42 mo±3 mo(8～86 mo)，每周血透2～3次，每次4～5 h。原发病分别为：慢性肾炎20例，高血压肾动脉硬化5例，糖尿病肾病2例，痛风肾、狼疮肾及肾移植术后排斥各1例。
用药方法 国产rhEPO注射液，4000 U/支，为南京军区军事医学研究所生产。卫生部批准文号：(1996)卫药证字S-10号。进口rhEPO注射针剂，2000 U/支，为美国Am gen公司生产。治疗方案：国产rhEPO组剂量80～160 U/kg(120 U/kg±36 U/kg)。进口rhEP O组剂量30～80 U/kg(50 U/kg±12 U/kg)。2组病人给药次数均为每周2～3次，每次在透析结束时经静脉缓慢注射，在治疗4 wk后，如没有出现血红蛋白(Hb)及血细胞比容(Hct)升高，则应将rhEPO剂量增加。国产rhEPO组为每4 wk增加30～50 U/kg。进口rhEPO组为每4 wk 增加15～30 U/kg，在出现相应的Hb及Hct上升时，则维持在此时的剂量直至Hb值>100 g/L 或Hc t达30%～33%时，开始将rhEPO减量并维持3～6 mo。治疗时，病人同时服用铁剂，均未接受输血，未服用雄性激素及免疫抑制剂。
, http://www.100md.com
观察指标 每周查血象一次[(Hb, Hct, RBC计数及网织细胞(Ret)计数]。每月检查1次透析前后血清铁、血清铁蛋白、肾功能(BUN，Cr)。
疗效判定 用药后Hct升高≥0.3或Hb>100 g/L, 即为显效，Hct或Hb升高即有效，Hct或Hb值在用药后未升高或降低者为无效。
统计学处理 所有数据均经统计学处理，用
±s表示，用Ridit分析或t检验。结 果
疗效比较 国产rhEPO组的38例中，显效22例，显效率为58%，有效1 4例，有效率为37%，无效2例，总有效率为95%。进口rhEPO组的30例中，显效19例，显效率为63%，有效11例，有效率为37%，总有效率为100%，2组治疗结果经Ridit分析：
国=0.5, 进=0.4632, 差别无显著意义(P>0.05)。, 百拇医药
对血象和生化指标的影响 国产与进口rhEPO组给药后2 wk, Hb 均开始升高，国产rhEPO组在wk 11达高峰(10.8 g/L±0.7 g/L), 而进口rhEPO组在wk 10 达高峰(11.2 g/L±0.9 g/L)，2组达峰值差别无显著意义(P>0.05)。达峰值后2组Hb水平均有下降，但均维持在9.0 g/L以上水平。rhEPO治疗期间，2组病例均表现为明显的血铁储备量下降，出现继发性缺铁，尽管所有病例在rhEPO治疗开始时，就给铁剂，但其平均铁蛋白浓度仍比治疗前明显降低。2组病例BUN和Cr测定值治疗前后相比经统计学处理有明显改变，结果见表1。
表1 rhEPO对慢性肾衰贫血病人血象及生化指标的影响(
±s)观察项目
国产rhEPO组(n=38)
, 百拇医药
治疗前
治疗后
差值
Hb(g/L)
62±11
110±23
48±9cd
HCT
0.18±0.03
0.30±0.06
0.12±0.04cd
RBC(1012/L)
, 百拇医药
1.3±0.5
3.6±0.7
2.30±0.20cd
Rct(%)
0.013±0.008
0.014±0.009
-
血清铁(μmol/L)
29.0±2.0
17.0±1.0
-12±3cd
, 百拇医药
血清铁蛋白(μg/L)
256±60
160±46
-96±36cd
BUN(mmol/L)
29±9
32±11
3.0±1.0cd
cdCr(μmol/L)
635±55
702±84
, http://www.100md.com 67±13cd
观察项目
国产rhEPO组(n=38)
治疗前
治疗后
差值
Hb(g/L)
68±12
119±22
51±12c
HCT
0.19±0.04
, http://www.100md.com
0.32±0.06
0.130±0.020c
RBC(1012/L)
2.3±0.5
3.8±0.8
1.5±0.5c
Rct(%)
0.016±0.009
0.018±0.009
-
血清铁(μmol/L)
, 百拇医药
33.0±1.0
18.0±1.0
-15.0±2.0c
血清铁蛋白(μg/L)
280±79
147±49
-133±57c
BUN(mmol/L)
26±8
30±12
4.0±2.0c
, http://www.100md.com
cdCr(μmol/L)
680±76
629±60
-61±21c
(Hb=血红蛋白；Hct=血细胞比容；RBC=红细胞计数；Ret=网织红细胞百分比；BUN=尿素氮；Cr=肌酐)。治疗前后配对t检验：cP<0.01。2组组间t检验：dP>0.05。
症状改善 除国产rhEPO组2例外2组病人(共66例)在治疗4～6 wk时开始精神好转，食欲普遍改善，体力增强，自觉症状明显好转。4例(国产组1例，进口组3例)闭经0 .5～1 a的女性病人在治疗后月经来潮。
不良反应 有13例(国产组6例与进口组7例)，在治疗4～6 wk时血压升高，加服降压药后，9例血压很快得到控制，继续用rhEPO治疗未再出现血压升高，其余4例(国产组及进口组各2例)则被迫终止治疗。另有5例(国产组2例，进口组3例)，在治疗8～16 wk 时出现透析器易阻塞现象，经加大肝素用量后消失。进口组有1例在治疗12 wk时发生癫痫，原因不明，继用rhEPO未再发生。2组病例中，均未发生过敏反应及动、静脉内瘘堵塞和血栓形成。
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讨 论
本文的研究结果表明，国产rhEPO组的剂量比进口rhEPO组的剂量高近一倍才能达到其效果，说明国产rhEPO的效价要比进口rhEPO低，但其价格比进口rhEPO低廉，增加剂量也能达到同样的疗效，这与季曙明的报道[6]基本一致。且国产rhEPO与进口 rhEPO对机体内环境的影响也是一致的，rhEPO治疗后，2组病例除显示对铁代谢有明显影响外(引起血清铁及铁蛋白明显降低)，对BUN及Cr统计学处理虽有差异，但对临床意义不大。 rhEPO使部分病人血压升高，用降压药后多数病例可控制，并不影响继续用药。血压升高的机制，目前认为与贫血时因低氧导致末梢血管扩张，而贫血改善时Hb迅速升高及RBC增多及血液粘稠度升高，各组织脏器供氧得以改善，血管收缩，末梢血管阻力增加有关[4]
参考文献
1 Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: pathopysiol ogy and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989; 35: 134-8.
, http://www.100md.com
2 Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the an emia of endstage renal disease with recombinant human erythropoietin. N Engl J M ed 1987; 316: 73-8.
3 庞宝珍(Pang BZ), 卢方平(Lu FP), 谭 昭(Tan Z), 杜学海(Du XH). 重组促红素治疗肾性贫血的近期效果. 中华肾脏病杂志(Zhonghua Shenzangbing Zazhi) 1993；9：11-3.
4 尹良红(Yin LH), Molzahn M, Schultze G, Pommer W. 重组人类红细胞生成素治疗输血依赖性肾性贫血病人临床疗效观察. 中华肾脏病杂志(Zhonghua Shenzangbing Zazhi) 1993 ; 9: 24-6.
5 王志宏(Wang ZH), 徐学明(Xu XM), 于伟光(Yu WG). 红细胞生成素对慢性肾功能衰竭病人红细胞免疫功能的影响. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1996; 15: 81-2.
6 季曙明(Ji SM), 季大玺(Ji DX), 张景红(Zhang JH), 黎磊石(Li LS)，张 苗(Zhang M) . 应用国产促红细胞生成素治疗慢性肾衰贫血的临床研究. 中华肾脏病杂志(Zhonghua Shenzangbing Zazhi) 1991; 7: 210-3.
1997年9月22日收稿 1999年1月18日接受, http://www.100md.com