那屈肝素钙治疗急性脑梗死
作者：何文贞 魏丽玲 郑俊忠
单位：汕头大学医学院 第一附属医院 神经科，广东 汕头 515041
关键词：那屈肝素；低分子量肝素；脑梗死；凝血因子I;凝血酶原时间；血小板粘附；胆固醇；三酰甘油类
中国新药与临床杂志000309 [摘要] 目的：探索那屈肝素钙治疗脑梗死的疗效及治疗前后凝血因子I(Fg)，凝血因子Ⅱ(昔名凝血酶原)时间(PT)，血小板粘附率(PAR)，总胆固醇(TC)及三酰甘油(TG)的变化。方法：40例脑梗死病人[男性28例，女性12例，年龄(64±s9)a]，除常规治疗(甘露醇、尼莫地平等)外，给予那屈肝素钙0.4 mL(4100 IUAXa)sc，bid×10 d，治疗前后测定Fg，PT，PAR，TC及TG并以38例脑梗死病人用常规治疗为对照组。结果：治疗组显效率72%，2组疗效差异有显著意义(P<0.05)。治疗前后Fg降低(0.7±2.0) g.L-1，PT延长(3±9)s，PAR降低(3.9±2.0)%，差异有非常显著意义(P<0.01或P<0.05)，血脂改变无显著意义(P>0.05)。结论：那屈肝素钙具有抗凝溶栓作用，对急性脑梗死有效，且无增加再出血的危险。
, 百拇医药
[中图分类号]R973.2；R743.33
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)03-0184-03
Nadroparin calcium in treatment of acute cerebral infarction
HE Wen-Zhen，WEI Li-Ling，ZHENG Jun-Zhong
(Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College，Shantou GUANGDONG 515041, China)
[ABSTRACT] AIM: To understand the therapeutic effects of nadroparin calcium and the variations of fibrinogen(Fg)，prothrombin time(PT)，platelet adhesion rate(PAR)，TC and TG before and after treatment. METHODS: Patients(n=40) with acute cerebral infarction [M 28, F 12, age (64±s9) a] recieved 0.4 mL of nadroparin calcium(4100 IUAXa)，bid，sc for 10 d besides conventional therapy (mannitol, nimodipine, etc). The Fg，PT，PAR， TC and TG of the patients before and after the treatment were determined and compared with those of the control group of 38 patients of the same disease. RESULTS: One course of treatment with nadroparin calcium showed a statistically significant effective rate of 72 % (P<0.05). The Fg was lowered (0.7±2.0)g.L-1； the PT was lengthened(3±9)s；the PAR was reduced (3.9±2.0)% very significanly(P<0.01)；the blood lipids did not changed(P>0.05) significantly. CONCLUSION: Nadroparin calcium is effective in combating coagulation and treating acute cerebral infarction with no hazard of reoccurrence of hemorrhage.
, 百拇医药
[KEY WORDS] nadroparin; low-molecular-weight heparin; cerebral infarction; fibrinogen; prothrombin time; platelet adhesiveness; cholesterol; triglycerides
低分子量肝素(low-molecular-weight heparin)在治疗及预防深部静脉血栓的价值已被证实[1，2]，而在脑血栓形成上仅有少量报道[3，4]。那屈肝素钙(nadroparin calcium)是首创的低分子量肝素，具有快速和持续的抗血栓作用，对血液凝固性无明显改变，对出血和血小板功能无明显影响。我院1997年1月～1998年3月应用那屈肝素钙对78例急性脑梗死进行了临床研究。并对血脂是否有影响进行观察。
资料与方法
, 百拇医药 病例选择 按全国第4届脑血管病学术会议制定诊断标准[5]，选用78例住院病人，经头颅CT(或MRI)证实为脑梗死。剔除伴有其他严重器质性疾病及严重并发症，无相关的血液系统疾病(如凝血因子缺陷或减少等疾病)，排除近期服抗凝或抗血小板药物者。男性52例，女性26例。年龄(63±s5)a，50～84 a。那屈肝素钙组40例，男性28例，女性12例，年龄(64±9)a。对照组38例，男性24例，女性14例，年龄(64±7)a，偏瘫分别为38例及35例，失语为7例及6例，发音不清、吞咽困难为10例及12例。2组伴发疾病的评分，既往史评分均无差异，有可比性。
检查项目和方法 于治疗前后分别清晨空腹采血，观察。
1 抗凝指标 凝血因子Ⅱ时间(PT)——于试管内加入正常吸附血浆0.1mL+兔脑浸出液，放37℃环境中，计算凝血时间。兔脑是冻干剂含钙凝血活酶，卫生部武汉生物制品研究所生产。血小板粘附率(PAR)＝(旋转前血小板数-旋转后血小板数)/旋转前血小板数×100%。
, http://www.100md.com
2 纤溶指标 凝血因子Ⅰ(Fg)——采用快速免疫，消浊比浊法，试剂盒由上海明华体外诊断试剂有限责任公司提供。
3 血脂指标 总胆固醇(TC)——采用胆固醇氧化酶法，试剂为日本第一化学株式会社提供。三酰甘油(TG)——采用去除游离甘油二步法，药盒是北京生物工程高技术公司生产。
治疗方法 对照组：静脉滴注甘露醇、尼莫地平、能量合剂等药。那屈肝素钙组：除以上常规治疗外，于发病72 h内应用法国赛诺菲温莎公司生产的那屈肝素钙注射液(商品名速避凝Frxiparine，进口许可证号X970208)0.4 mL(相当于4100 IUAXa)，sc，bid×10 d。治疗前后均测定神经功能缺损程度[6]，并计算治疗前后的积分差值，并统计治疗后总的生活能力状态(病残程度)。
疗效判断标准 基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级。显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级。进步：功能缺损评分减少18%～45%。无变化：功能缺损评分减少17%左右。恶化：功能缺损评分不减少或增加18%以上。
, 百拇医药
统计学处理所有数据均以
±s表示，以自身配对t检验分析，2组疗效比较采用Ridit分析。
结果
抗凝纤溶功能及治疗前后血脂改变 那屈肝素钙组的Fg，PT，PAR较治疗前明显升高，其差值分别为(-0.7±2.0)g*L-1(P<0.01)，(3±9)s(P<0.01)，(-3.9±2.0)%(P<0.01)，而胆固醇及三酰甘油治疗前后差异无显著意义(P>0.05)。2组间比较TC，TG差异无显著意义(P>0.05)，PT差异有显著意义(P<0.05)，Fg，PAR差异有非常显著意义(P<0.01)见表1。
疗效比较 那屈肝素钙组显效率72%，对照组为53%。2组疗效比较经Ridit分析，差异有显著意义(P<0.05)，见表2。
, 百拇医药
不良反应 治疗组45例病人中，腹部局部皮下出血2例，停药后逐渐吸收消失。
讨论
本文结果表明，那屈肝素钙治疗急性脑梗死效果显著，无诱发再出血的危险性，虽然本文首次投药时间是在发病后72 h内，而与Kay等[3]报道那屈肝素钙对病程48 h内的缺血性卒中病人，有改善其神经功能缺损是一致。
表1 那屈肝素钙对抗凝、纤溶功能、血脂浓度的影响(±s) 项目
Fg/g*L-1
PT/s
PAR/%
, 百拇医药
TC/mmol*L-1
TG/mmol*L-1
正常参考值
2
～4
11
～14
50
±4
3
±6
0.4
±1.6
, 百拇医药
对照组(38例) 治疗前
3.4
±0.8
14.8
±2.6
55
±4
4.3
±1.3
2.0
±1.0
治疗后
3.7
, 百拇医药
±0.8
14.7
±2.0
55
±4
4.1
±1.3
2.0
±1.1
差值
0.3
±1.3a
-0.1
, 百拇医药
±2.0a
-0
±4a
-0.2
±1.4a
0.0
±0.5a
那屈肝素钙组治疗前
3.6
±0.5
13.8
±2.6
, http://www.100md.com
5.7
±3
4.8
±1.1
2.0
±1.0
(40例)治疗后
2.9
±0.7
16.7
±2.3
53
±3
, http://www.100md.com
4.2
±1.1
1.8
±0.9
差值
-0.7
±2.0cf
3
±9ce
-3.9
±2.0cf
-0.4
, 百拇医药
±2.0ad
-0.3
±1.1ad
各组治疗前后配对t检验：aP>0.05，bP<0.05，cP<0.01；组间比较t检验：dP>0.05，eP<0.05，fP<0.01。表2 2组病人治疗效果比较(例) 组别
例数
基本
痊愈
显著
进步
, 百拇医药
进步
无变化
恶化
显效率
/%
有效率
/%
对照
38
12
8
11
5
2
, 百拇医药
53
82
那屈肝素钙
40
18
11
8
3
0
72
92
经Ridit分析:那屈肝素钙组=0.5，对照组=0.6128b，bP<0.05。
, 百拇医药
本文结果显示，那屈肝素钙减少血液中凝血因子Ⅰ，能延长凝血因子Ⅱ时间，降低血小板粘附率。由此，我们推测其疗效是通过维持梗死区域的血流量而相应减少梗死范围。同时也说明那屈肝素钙对预防及治疗深部静脉血栓有效，在治疗缺血性卒中病人的脑梗死也同样有效。
因为血脂也是血栓形成危险因素之一，通过对40例的验证，那屈肝素钙不影响血脂浓度，说明那屈肝素钙并不是通过降血脂而达到抗血栓作用。
[参考文献]
[1] Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis[J]. Ann Intern Med, 1996, 125:1-7.
[2] Planes A, Vochelle N, Darmon J, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep-venous thrombsis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparsion of enoxaprin versus placebo[J]. Lancet, 1996, 348:224-228.
, 百拇医药
[3] Kay R, Wong KS, Yu YI, et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke[J]. New Engl J Med, 1995, 333:588-593.
[4] 谭 兰(Tan L),李铁山(Li TS)，赵仁亮(Zhao RL).那屈肝素钙治疗缺血性脑血管疾病[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem), 1998,17:325-326.
[5] 佚名(Anon).各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志(Chin J Neurol), 1996，29:379-380.
[6] 陈清棠(Chen QT).脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志(Chin J Neurol)， 1996，29:381-383.
[收稿日期]1998-07-13 [接受日期]1999-01-19, http://www.100md.com
单位：汕头大学医学院 第一附属医院 神经科，广东 汕头 515041
关键词：那屈肝素；低分子量肝素；脑梗死；凝血因子I;凝血酶原时间；血小板粘附；胆固醇；三酰甘油类
中国新药与临床杂志000309 [摘要] 目的：探索那屈肝素钙治疗脑梗死的疗效及治疗前后凝血因子I(Fg)，凝血因子Ⅱ(昔名凝血酶原)时间(PT)，血小板粘附率(PAR)，总胆固醇(TC)及三酰甘油(TG)的变化。方法：40例脑梗死病人[男性28例，女性12例，年龄(64±s9)a]，除常规治疗(甘露醇、尼莫地平等)外，给予那屈肝素钙0.4 mL(4100 IUAXa)sc，bid×10 d，治疗前后测定Fg，PT，PAR，TC及TG并以38例脑梗死病人用常规治疗为对照组。结果：治疗组显效率72%，2组疗效差异有显著意义(P<0.05)。治疗前后Fg降低(0.7±2.0) g.L-1，PT延长(3±9)s，PAR降低(3.9±2.0)%，差异有非常显著意义(P<0.01或P<0.05)，血脂改变无显著意义(P>0.05)。结论：那屈肝素钙具有抗凝溶栓作用，对急性脑梗死有效，且无增加再出血的危险。
, 百拇医药
[中图分类号]R973.2；R743.33
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)03-0184-03
Nadroparin calcium in treatment of acute cerebral infarction
HE Wen-Zhen，WEI Li-Ling，ZHENG Jun-Zhong
(Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College，Shantou GUANGDONG 515041, China)
[ABSTRACT] AIM: To understand the therapeutic effects of nadroparin calcium and the variations of fibrinogen(Fg)，prothrombin time(PT)，platelet adhesion rate(PAR)，TC and TG before and after treatment. METHODS: Patients(n=40) with acute cerebral infarction [M 28, F 12, age (64±s9) a] recieved 0.4 mL of nadroparin calcium(4100 IUAXa)，bid，sc for 10 d besides conventional therapy (mannitol, nimodipine, etc). The Fg，PT，PAR， TC and TG of the patients before and after the treatment were determined and compared with those of the control group of 38 patients of the same disease. RESULTS: One course of treatment with nadroparin calcium showed a statistically significant effective rate of 72 % (P<0.05). The Fg was lowered (0.7±2.0)g.L-1； the PT was lengthened(3±9)s；the PAR was reduced (3.9±2.0)% very significanly(P<0.01)；the blood lipids did not changed(P>0.05) significantly. CONCLUSION: Nadroparin calcium is effective in combating coagulation and treating acute cerebral infarction with no hazard of reoccurrence of hemorrhage.
, 百拇医药
[KEY WORDS] nadroparin; low-molecular-weight heparin; cerebral infarction; fibrinogen; prothrombin time; platelet adhesiveness; cholesterol; triglycerides
低分子量肝素(low-molecular-weight heparin)在治疗及预防深部静脉血栓的价值已被证实[1，2]，而在脑血栓形成上仅有少量报道[3，4]。那屈肝素钙(nadroparin calcium)是首创的低分子量肝素，具有快速和持续的抗血栓作用，对血液凝固性无明显改变，对出血和血小板功能无明显影响。我院1997年1月～1998年3月应用那屈肝素钙对78例急性脑梗死进行了临床研究。并对血脂是否有影响进行观察。
资料与方法
, 百拇医药 病例选择 按全国第4届脑血管病学术会议制定诊断标准[5]，选用78例住院病人，经头颅CT(或MRI)证实为脑梗死。剔除伴有其他严重器质性疾病及严重并发症，无相关的血液系统疾病(如凝血因子缺陷或减少等疾病)，排除近期服抗凝或抗血小板药物者。男性52例，女性26例。年龄(63±s5)a，50～84 a。那屈肝素钙组40例，男性28例，女性12例，年龄(64±9)a。对照组38例，男性24例，女性14例，年龄(64±7)a，偏瘫分别为38例及35例，失语为7例及6例，发音不清、吞咽困难为10例及12例。2组伴发疾病的评分，既往史评分均无差异，有可比性。
检查项目和方法 于治疗前后分别清晨空腹采血，观察。
1 抗凝指标 凝血因子Ⅱ时间(PT)——于试管内加入正常吸附血浆0.1mL+兔脑浸出液，放37℃环境中，计算凝血时间。兔脑是冻干剂含钙凝血活酶，卫生部武汉生物制品研究所生产。血小板粘附率(PAR)＝(旋转前血小板数-旋转后血小板数)/旋转前血小板数×100%。
, http://www.100md.com
2 纤溶指标 凝血因子Ⅰ(Fg)——采用快速免疫，消浊比浊法，试剂盒由上海明华体外诊断试剂有限责任公司提供。
3 血脂指标 总胆固醇(TC)——采用胆固醇氧化酶法，试剂为日本第一化学株式会社提供。三酰甘油(TG)——采用去除游离甘油二步法，药盒是北京生物工程高技术公司生产。
治疗方法 对照组：静脉滴注甘露醇、尼莫地平、能量合剂等药。那屈肝素钙组：除以上常规治疗外，于发病72 h内应用法国赛诺菲温莎公司生产的那屈肝素钙注射液(商品名速避凝Frxiparine，进口许可证号X970208)0.4 mL(相当于4100 IUAXa)，sc，bid×10 d。治疗前后均测定神经功能缺损程度[6]，并计算治疗前后的积分差值，并统计治疗后总的生活能力状态(病残程度)。
疗效判断标准 基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度为0级。显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度为1～3级。进步：功能缺损评分减少18%～45%。无变化：功能缺损评分减少17%左右。恶化：功能缺损评分不减少或增加18%以上。
, 百拇医药
统计学处理所有数据均以
±s表示，以自身配对t检验分析，2组疗效比较采用Ridit分析。结果
抗凝纤溶功能及治疗前后血脂改变 那屈肝素钙组的Fg，PT，PAR较治疗前明显升高，其差值分别为(-0.7±2.0)g*L-1(P<0.01)，(3±9)s(P<0.01)，(-3.9±2.0)%(P<0.01)，而胆固醇及三酰甘油治疗前后差异无显著意义(P>0.05)。2组间比较TC，TG差异无显著意义(P>0.05)，PT差异有显著意义(P<0.05)，Fg，PAR差异有非常显著意义(P<0.01)见表1。
疗效比较 那屈肝素钙组显效率72%，对照组为53%。2组疗效比较经Ridit分析，差异有显著意义(P<0.05)，见表2。
, 百拇医药
不良反应 治疗组45例病人中，腹部局部皮下出血2例，停药后逐渐吸收消失。
讨论
本文结果表明，那屈肝素钙治疗急性脑梗死效果显著，无诱发再出血的危险性，虽然本文首次投药时间是在发病后72 h内，而与Kay等[3]报道那屈肝素钙对病程48 h内的缺血性卒中病人，有改善其神经功能缺损是一致。
表1 那屈肝素钙对抗凝、纤溶功能、血脂浓度的影响(
±s) 项目Fg/g*L-1
PT/s
PAR/%
, 百拇医药
TC/mmol*L-1
TG/mmol*L-1
正常参考值
2
～4
11
～14
50
±4
3
±6
0.4
±1.6
, 百拇医药
对照组(38例) 治疗前
3.4
±0.8
14.8
±2.6
55
±4
4.3
±1.3
2.0
±1.0
治疗后
3.7
, 百拇医药
±0.8
14.7
±2.0
55
±4
4.1
±1.3
2.0
±1.1
差值
0.3
±1.3a
-0.1
, 百拇医药
±2.0a
-0
±4a
-0.2
±1.4a
0.0
±0.5a
那屈肝素钙组治疗前
3.6
±0.5
13.8
±2.6
, http://www.100md.com
5.7
±3
4.8
±1.1
2.0
±1.0
(40例)治疗后
2.9
±0.7
16.7
±2.3
53
±3
, http://www.100md.com
4.2
±1.1
1.8
±0.9
差值
-0.7
±2.0cf
3
±9ce
-3.9
±2.0cf
-0.4
, 百拇医药
±2.0ad
-0.3
±1.1ad
各组治疗前后配对t检验：aP>0.05，bP<0.05，cP<0.01；组间比较t检验：dP>0.05，eP<0.05，fP<0.01。表2 2组病人治疗效果比较(例) 组别
例数
基本
痊愈
显著
进步
, 百拇医药
进步
无变化
恶化
显效率
/%
有效率
/%
对照
38
12
8
11
5
2
, 百拇医药
53
82
那屈肝素钙
40
18
11
8
3
0
72
92
经Ridit分析:那屈肝素钙组
=0.5，对照组=0.6128b，bP<0.05。, 百拇医药
本文结果显示，那屈肝素钙减少血液中凝血因子Ⅰ，能延长凝血因子Ⅱ时间，降低血小板粘附率。由此，我们推测其疗效是通过维持梗死区域的血流量而相应减少梗死范围。同时也说明那屈肝素钙对预防及治疗深部静脉血栓有效，在治疗缺血性卒中病人的脑梗死也同样有效。
因为血脂也是血栓形成危险因素之一，通过对40例的验证，那屈肝素钙不影响血脂浓度，说明那屈肝素钙并不是通过降血脂而达到抗血栓作用。
[参考文献]
[1] Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis[J]. Ann Intern Med, 1996, 125:1-7.
[2] Planes A, Vochelle N, Darmon J, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep-venous thrombsis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparsion of enoxaprin versus placebo[J]. Lancet, 1996, 348:224-228.
, 百拇医药
[3] Kay R, Wong KS, Yu YI, et al. Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke[J]. New Engl J Med, 1995, 333:588-593.
[4] 谭 兰(Tan L),李铁山(Li TS)，赵仁亮(Zhao RL).那屈肝素钙治疗缺血性脑血管疾病[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem), 1998,17:325-326.
[5] 佚名(Anon).各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志(Chin J Neurol), 1996，29:379-380.
[6] 陈清棠(Chen QT).脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志(Chin J Neurol)， 1996，29:381-383.
[收稿日期]1998-07-13 [接受日期]1999-01-19, http://www.100md.com