抗焦虑新药坦度螺酮
作者：翁史旻 李华芳 顾牛范
单位：上海市精神卫生中心，上海 200030
关键词：坦度螺酮；弱安定药；焦虑症
中国新药与临床杂志000506 [摘要] 本文介绍第3代抗焦虑药5-HT受体激动剂——坦度螺酮的作用机制、药物动力学、临床应用、安全性和剂量用法。
[中图分类号] R971.4；R749.72[文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0353-03
焦虑是最常见的情感反应，也是各类神经症的中心症状。随着社会的发展和生活节奏加快，人们对抗焦虑药物的需求日益增加。第1代抗焦虑的代表药物甲丙氨酯(meprobamate)，由于其耐药性差和严重的戒断症状，被第2代抗焦虑药物苯二氮NFDA8类(benzodizepines, BDZ)所取代，为目前常用的抗焦虑药[1]。但是BDZ也有严重缺点，它可能引起精神运动功能障碍、记忆的辨别功能障碍、心理性和躯体性依赖等问题。为了克服BDZ的缺点，现已推出第3代抗焦虑药物，这类药物主要是选择性作用于大脑边缘系统的5-羟色胺1A(5-HT1A)受体，为5-HT受体的激动剂，也被称为5-HT能抗焦虑药。
本文介绍的是5-HT受体的激动剂类药物——坦度螺酮(tandospirone,商品名：喜得静)，是由日本住友制药株式会社研制成功。于1996年在日本获准上市。
作用机制 坦度螺酮属于氮杂螺酮(azapirone)类药物。化学名称为3aα,4β,7β,7aα-6H-2-(4-(4-(2-嘧啶)-1-哌嗪)-丁苯)-4，7-亚甲基-1H-异氮茚基-1，3(2H)-二酮二氢柠檬酸盐[3aα,4β,7β,7aα-hexahydro-2(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-4,7-methano-1H-isoindole-1,3(2H)-dione dihydrogen citrate]分子结构式如图1所示。
坦度螺酮作用于5-HT受体，在脑内与5-HT1A受体选择性结合，主要作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统以及投射5-HT能神经的中缝核。药物通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-HT，抑制行动抑制系统的5-HT效应，发挥抗焦虑作用[2]。BDZ药物主要作用于BDZ受体，该受体除了分布于情感中枢，还分布在大脑皮层、小脑、脊髓及末梢器官等部位，所以BDZ类药物同时具有肌肉松弛、镇静、催眠及影响精神运动功能的作用。与BDZ类药物相比，坦度螺酮的结合部位分布相对集中，所以，可发挥选择性更高的抗焦虑作用[3-4]。在大鼠的离体试验中发现，坦度螺酮与5-HT1A受体的亲和力强，半数抑制常数(Ki)为25.0 mol，而与其他受体的亲和力弱，见表1；与D2受体结合的Ki>1 μmol，α1受体结合的Ki>1 μmol[3]。大鼠的体内试验发现，在Vogel型冲击实验中[4]，坦度螺酮呈现强大的抗冲击作用，而且它能抑制嗅球切除大鼠的攻击行为及中缝核被破坏大鼠的攻击行为，证实坦度螺酮具有明确的抗焦虑作用。未发现有肌肉松弛、抗痉挛及抑制自发运动作用。对多巴胺能神经兴奋有较强的抑制作用。另外，由于其对α1受体有部分激动作用及使大鼠大动脉收缩，使被毁脑、脊髓以及神经节被阻断的大鼠血压升高。
图1 坦度螺酮分子结构式
另外，坦度螺酮具有抗抑郁作用。抗抑郁作用机制在于长期应用坦度螺酮后，使5-HT1A受体产生显著的向下调节所致，而且，在动物实验中，证实坦度螺酮能抑制中缝核被破坏大鼠的攻击行为等，均提示该药具有抗抑郁作用。 表1 坦度螺酮对主要受体的亲和力(Ki,nmol) 受体
配体
亲和力
5-羟色胺(5-HT)
5-HT1A
8-OHDPAT
25±1
5-HT1B
5-HT
>1000
5-HT1C
mesuldine
>1000
5-HT1D
5-HT
>1000
5-HT2
螺哌隆(spiroperidol)
660±70
多巴胺(DA)
D1
SCH 23390
>1000
D2
螺哌隆(spiroperidol)
>1000
肾上腺素(NA)
α1
WB-4101
>1000
α2
可乐定(clonidine)
>1000
β
dihydroalprendol
>1000
其他
苯二氮NFDA8(benzodiazepine)
氟硝西泮(flunitrazepam)
>1000
氨酪酸(GABAA)
蝇蕈醇(muscimol)
>1000
毒蕈碱(muscarine)
QNB
>1000
药物动力学 本品口服吸收良好，健康成年人单次口服坦度螺酮20 mg时，达峰时间为0.8 h，达峰浓度为3.2 μg.mL-1，消除
为1.2 h。较长时间连续服用后，药物在体内无蓄积。药物在体内代谢完全，70%从尿液中排泄，21%从粪便中排泄。在体内的代谢产物为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的氢氧化物。临床作用 焦虑作为一种精神症状，有主观体验及客观表现。主观体验主要为焦虑心情，如病人整天担心吊胆，明知道实际并不存在什么危险或威胁，却不能控制。客观表现有2种：一是运动性不安，手指对称性轻微震颤、头昏脑胀、后颈部疼痛、四肢及腰背酸痛、坐立不安等；另一是自主神经功能紊乱，尤其是交感功能亢进的各种症状，如口干、出汗、心悸、窒息感、胸部发闷、食欲不振、便秘和腹泻、腹胀、尿频、尿急、易昏倒等。坦度螺酮作为一种抗焦虑药已应用于临床，在国外尤其在日本，已进行了多宗有关坦度螺酮治疗焦虑的临床研究。
1 治疗各种神经症 村崎光帮等[5]选择191例各类神经症病人，大多为中度的焦虑性神经症及抑郁性神经症。采用双盲、随机、地西泮对照的研究方法。用HAMA等量表评定焦虑症状及治疗疗效。189例完成研究，其中坦度螺酮组93例，地西泮组96例。坦度螺酮治疗剂量为10～20 mg, tid，地西泮组为2～4 mg, tid。治疗6 wk后，坦度螺酮组临床痊愈率为15%，显进率46%，有效率为61%，无效率为39%。地西泮组临床痊愈率14%，显进率为43%，有效率为64%，无效率为36%。2组相比差异无显著性。但坦度螺酮组在治疗期后观察的HAMA总分显著低于地西泮组，提示了用坦度螺酮后症状的反跳比地西泮轻。坦度螺酮组的不良反应率为15%，地西泮组为18%。2组相比差异无显著性。但在评定治疗剂量较高病人(坦度螺酮组大于40 mg.d-1，地西泮组大于8 mg.d-1)的安全性时，发现地西泮组的不良反应发生率显著高于坦度螺酮组。坦度螺酮较少引起中枢性不良反应，尤其是嗜睡，表明该药是一种安全性较高的药物。
在以87例精神科各种神经症病人为研究对象的开放性临床试验中[6]，坦度螺酮的临床痊愈率为9.6%，显进率为45.8%，恶化率为6%，与丁螺环酮的疗效基本相似。其中对焦虑性神经症的改善率最高，对未接受过BDZ类药物治疗病人的改善率相对较高。比较不同剂量治疗焦虑症的疗效，发现60 mg.d-1组显进率(40%)最高，与15 mg.d-1组的差异有显著性。30 mg.d-1组显进率(33%)也较高。提示选择30 mg.d-1为初始剂量较合适，这样既可达到较好的治疗效果，又可减少药物不良反应。在87例病人中，不良反应的发生率为18.1%，其中嗜睡5例，恶心4例，呕吐2例等。
2 治疗自主神经紊乱 简井末春等[7]进行了一项Ⅲ期临床试验，采用双盲、随机、托非索泮(tofisopam)对照的研究。191例以各种自主神经紊乱而无器质性病变的病人入组。坦度螺酮固定治疗剂量为10 mg,tid，托非索泮的剂量为50 mg, tid，治疗时间为4 wk。综合评价疗效显示坦度螺酮组显进率为64%，托非索泮组为49%，经U检验2组的差异有显著性。根据症状，坦度螺酮对焦虑、呕吐、食管狭窄感、腹泻、发冷、出汗、头晕等症状的改善明显。在性别层次中，坦度螺酮对女性病人的改善情况好于托非索泮。在年龄层次中，坦度螺酮对不到19 a及30～39 a病人的改善优于托非索泮。在病情程度层次中，坦度螺酮对严重程度为中度的病人的疗效比托非索泮好。坦度螺酮组不良反应发生率为10%，托非索泮组为6%，两者的差异无显著性。
3 治疗消化系统不适伴神经衰弱或抑郁症状 木村政咨等[8]进行了坦度螺酮和地西泮治疗以消化系统不适为主诉伴神经衰弱或及抑郁症状的病人共294例，采用双盲、随机、并设安慰剂组的对照研究。坦度螺酮剂量为10～30 mg，tid，地西泮的剂量为2～6 mg,tid，为期8 wk。结果显示，综合评价疗效坦度螺酮组显进以上为57.1%，地西泮组为48.2%，安慰剂组为35.6%，坦度螺酮组与安慰剂组相比有显著差异。在X线检查评价结果，坦度螺酮组改善情况好于地西泮组和安慰剂组，差异有显著性。不良反应发生率坦度螺酮组为11.5%。地西泮组和安慰剂组分别为27.1%和8.7%，地西泮组明显高于坦度螺酮组和安慰剂组。
4 治疗原发性高血压伴随的焦虑症状 菊池长德等[9]进行了坦度螺酮和地西泮治疗原发性高血压伴有焦虑症状的双盲、随机、对照研究，共入组129例，其中4例因失访而退出，坦度螺酮的治疗剂量为10 mg,tid，地西泮为2 mg,tid，治疗时间为6 wk。结果显示，从降血压疗效来看，2组差异无显著性，坦度螺酮组中44%病人的血压下降，地西泮组为28%。从最终全面改善度来看，坦度螺酮组显进率为75%，地西泮组为65%，2组之间差异存在显著性。安全性比较，2组的不良反应发生率的差异无显著性，坦度螺酮组为12%，地西泮组为12%。
5 神经症和抑郁症的长期治疗 木村政咨等[10]选择年龄13～75 a的神经症和抑郁症病人15例，给于坦度螺酮治疗，起始剂量为5～10 mg,tid,以后根据病情增减剂量，最大剂量为120 mg.d-1，连续服用3～24 mo后，评价疗效显示3例(20%)临床痊愈，10例(67%)显进，2例(13%)有效。在长期给药期间疗效稳定，也未发现因疗效不佳而增加剂量的病例。所有病人均未发生药物不良反应，未见实验室检查异常者。
安全性 坦度螺酮引起的不良反应较少，程度较轻。嗜睡的发生率较地西泮低。村崎光帮等[5]观察93例服用坦度螺酮的病人，总不良反应发生率为15.1%，其中嗜睡4例，头晕和(或)目眩3例，恶心和(或)呕吐2例，心动过速2例，疲劳不适、心慌、呼吸困难、出汗、口干、头疼、虚弱、感觉不适、肢体麻木、食欲不振、眩晕各1例，等。地西泮组嗜睡15例，头晕和(或)目眩3例，疲劳不适1例，便秘2例。应用坦度螺酮较高剂量时，安全性好，长期应用后，体内无蓄积[5，10]。
剂量和方法 坦度螺酮一般的治疗剂量为30～60 mg.d-1，分3次饭后口服。根据病人的年龄和疾病的严重程度适当增减剂量。最大剂量可用至120 mg.d-1，也未发生严重不良反应。
随着新型抗焦虑药在临床上的应用，人们对药物治疗焦虑的作用有了新的认识。已从多方面包括药理机制、临床研究等证实坦度螺酮具有明确的抗焦虑作用，同时具有一定的抗抑郁作用，它的作用比BDZ类药物更具有选择性，减少BDZ类药物常见的不良反应，为焦虑症状的治疗提供了新的手段。
[作者简介] 翁史旻(1963-)，浙江慈溪人，副主任医师，学士，从事精神科药物的临床试验。
[参考文献]
[1] 魏贤玉,靳自斌.氯硝西泮针剂与片剂治疗焦虑性神经症的比较[J].中国新药与临床杂志, 1998, 17:345-346.
[2] 村崎光邦.Tandospirone の基础と临床[J].临床精神药理，1998，1(1)：81-92.
[3] Shimizu H, Kariai N, Hirose A, et al. Interaction of SM-3997 with serotonin receptors in rat brain[J]. Jpn J Pharmacol, 1998, 46:311-314.
[4] Shomizu H, Tatsuno T, Tanaka H, Hiros A, Araki Y, Nakamura M. Serotonergic mechanism in anxiolytic effect of tandospirone in the vogel conflict test[J]. Jpn J Pharmacol, 1992, 59:105-112.
[5] 村崎光邦，森温理，远藤俊吉，他. 各种神经症に对する新规向精神药Tandospirone (SM-1997)の临床评价[J]. Clin Eval, 1992, 26:295-329.
[6] 村崎光邦，森温 理，长谷川和夫，他. 各种神经症に对する抗不安药SM-3997(Tandospirone) の临床评价[J]. 基础と临床，1992，26：4203-4216.
[7] 简井末春，齐藤敏二，桂戴 作. Tandospirone (SM-3997)の自律神经失调症を对象とした二重盲检比较试验[J].基础と临床，1992， 26：4289-4309.
[8] 木村政咨，坂田利家，中川哲也，他. 新规向精神药Tandospirone (SM-3997)の消化器系愁を有する心身症に对する药效评价[J]. Clin Eval 1992, 20:225-257.
[9] 菊池长德，五岛雄一郎，铃木仁一，长田洋文，前田 聪，兼本成斌. Tandospirone (SM-3997)の循环器心身症としてり本能性高血压症を对象とした二重盲检比较试验[J].基础と临床，1992， 26：4351-4367.
[10] 木村政咨，中川哲也，玉井 一，美根和典，立花俊郎. 新规向精神药Tandospirone (SM-3997)の临床评价[J].新药と临床，1992，46：565-574.
[收稿日期] 2000-04-24 [接受日期] 2000-06-12
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 精神内科 > 焦虑症 婵犵數濮烽弫鎼佸磿閹寸姴绶ら柦妯侯棦濞差亝鍋愰悹鍥皺椤︻厼鈹戦悩缁樻锭婵炲眰鍊濋、姘舵焼瀹ュ棛鍘卞┑鐐村灥瀹曨剟寮搁妶鍡愪簻闁冲搫鍟崢鎾煛鐏炲墽鈽夐柍钘夘樀瀹曪繝鎮欏顔介獎闂備礁鎼ˇ顐﹀疾濠婂吘娑㈠礃椤旇壈鎽曞┑鐐村灦鑿ら柡瀣叄閻擃偊宕堕妸锕€鐨戦梺绋款儐閹歌崵绮嬮幒鏂哄亾閿濆簼绨介柛鏃撶畱椤啴濡堕崱妤€娼戦梺绋款儐閹瑰洭寮诲☉銏″亹鐎规洖娲㈤埀顒佸笚娣囧﹪宕ｆ径濠傤潓闂佸疇顫夐崹鍨暦閸洖鐓橀柣鎰靛墰娴滄瑩姊虹拠鏌ヮ€楃紒鐘茬Ч瀹曟洟宕￠悙宥嗙☉閳藉濮€閻橀潧濮︽俊鐐€栫敮鎺椝囬鐐村€堕柨鏃傜摂濞堜粙鏌ｉ幇顒佲枙闁稿孩姊归〃銉╂倷閸欏鏋犲銈冨灪濡啫鐣烽妸鈺婃晣闁绘劙娼ч幖绋库攽閻樺灚鏆╅柛瀣█楠炴捇顢旈崱妤冪瓘闂佽鍨奸悘鎰洪鍕吅闂佺粯锚閸氣偓缂佹顦靛娲箰鎼达絿鐣甸梺鐟板槻椤戝鐣烽悽绋块唶婵犮埄浜濆Λ鍐极閸屾粎椹抽悗锝庝簻婵″ジ姊绘担鍛婃喐闁稿鍋ら獮鎰板箮閽樺鎽曢梺鍝勬储閸ㄥ綊鐛姀銈嗙厸闁搞儮鏅涘瓭婵犵鈧尙鐭欓柡宀嬬秮婵偓闁宠桨鑳舵禒鈺冪磽閸屾氨孝闁挎洦浜悰顔界節閸ャ劍娅㈤梺缁樓圭亸娆撴偪閳ь剚淇婇悙顏勨偓鏍箰妤ｅ啫纾婚柣鏂挎憸椤╃兘鏌熼幍顔碱暭闁抽攱鍨块弻娑㈡晜鐠囨彃绗岄梺鑽ゅ枑閸ｆ潙煤椤忓嫀褔鏌涢妷顔惧帥婵炶偐鍠栧娲礃閸欏鍎撻梺鐟板暱濮橈妇鎹㈠鑸碘拻濞达絽鎳欒ぐ鎺戝珘妞ゆ帒鍊婚惌娆撴煙閻戞﹩娈曢柛濠傜仛閵囧嫰寮崹顔规寖缂佺偓鍎抽妶鎼佸蓟閿熺姴绀冮柕濞垮劗閸嬫挾绮欓幐搴㈢槑濠电姷鏁告慨顓㈠箯閸愵喖绀嬮柛顭戝亞閺夊綊鏌ｆ惔銏╁晱闁哥姵鐗犻幃銉╂偂鎼达絾娈惧┑顔姐仜閸嬫挸鈹戦埄鍐憙妞わ附濞婇弻娑㈠箻閺夋垹浠哥紓浣虹帛缁嬫捇鍩€椤掍胶鈯曞畝锝呮健閹本绻濋崑鑺ユ閹晠宕ｆ径瀣瀾闂備浇妗ㄧ欢锟犲闯閿濆鈧線寮撮姀鈩冩珕闂佽姤锚椤︿粙鍩€椤掍胶鈽夐柍瑙勫灴閺佸秹宕熼锛勬崟濠电姭鎷冮崨顔界彧缂備緡鍠楅悷锔炬崲濠靛鐐婇柕濞у啫绠版繝鐢靛О閸ㄧ厧鈻斿☉銏℃櫇闁靛牆顦Ч鏌ユ煛閸モ晛鏋戦柛娆忕箻閺岋綁鎮㈤悡搴濆枈濠碘槅鍨崑鎾绘⒒娴ｈ姤銆冪紒鈧担铏圭煋闁圭虎鍠楅崑鈺傜節闂堟侗鍎忕紒鈧崘鈹夸簻妞ゆ挾鍠庨悘锝夋煙鐎电ǹ鍘存慨濠勭帛閹峰懐绮电€ｎ亝鐣伴梻浣告憸婵敻骞戦崶褏鏆︽繝闈涳功閻も偓濠电偞鍨兼ご鎼佸疾閿濆洨纾介柛灞剧懅閸斿秴鐣濋敐鍛仴闁糕斂鍨藉顕€宕奸悢鍝勫箺闂備胶鎳撻顓㈠磿閹寸偟鐟规繛鎴欏灪閻撴洟鏌￠崒姘变虎闁哄棴缍侀弻鈥崇暆鐎ｎ剛鐦堥悗瑙勬礃鐢帡锝炲┑瀣垫晣闁绘﹢娼ч獮鈧紓鍌氬€搁崐鐑芥倿閿曞倶鈧啴宕ㄥ銈呮喘閺屽棗顓奸崨顖氬Е婵＄偑鍊栫敮鎺楀窗濮橆兗缂氶柟閭﹀枤绾惧吋銇勯弮鍥т汗缂佺姴顭烽弻銊モ攽閸繀妲愰梺杞扮閸熸潙鐣烽幒鎴僵闁告鍋為幉銏ゆ⒒娴ｈ棄鍚瑰┑鐐╁亾缂傚倸鍊归懝楣冨煝瀹ュ鏅查柛銉㈡櫇閻撳姊洪崜鑼帥闁哥姵鎹囬崺鈧い鎺嶇缁楁帗銇勯锝囩疄妞ゃ垺锕㈤幃鈺咁敃閿濆孩缍岄梻鍌氬€风欢姘缚瑜嶇叅闁靛牆鎮垮ú顏勎╅柍杞拌兌閸旓箑顪冮妶鍡楃瑨闁稿妫濆銊╂偋閸垻顔曟繝銏ｆ硾椤戝洤煤鐎电硶鍋撶憴鍕８闁搞劏濮ゆ穱濠囧醇閺囩偟鍊為梺闈浨归崕鐑樺閺囥垺鐓熼柣鏂挎憸閻苯顭胯椤ㄥ牓寮鍢夋棃宕崘顏嗏棨濠电姰鍨奸崺鏍礉閺嶎厼纾婚柨婵嗩槹閻撴洟鏌曟径妯虹仩妞も晩鍓欓埥澶愬箻閻熸壆姣㈢紓浣介哺鐢岣胯箛娑樜╃憸蹇涙偩婵傚憡鈷戠憸鐗堝俯濡垵鈹戦悙鈺佷壕闂備浇顕栭崰妤冨垝閹捐绠板┑鐘插暙缁剁偛顭跨捄铏圭伇婵﹦鍋撶换婵嬫偨闂堟稐绮跺銈嗘处閸樹粙骞堥妸锔哄亝闁告劑鍔嶅Σ顒勬⒑閸濆嫮鈻夐柛妯恒偢瀹曞綊宕掗悙瀵稿帾婵犵數鍋熼崑鎾斥枍閸℃稒鐓曢悗锝冨妼婵″ジ妫佹径鎰叆婵犻潧妫欓崳褰掓煛閸℃瑥鏋戝ǎ鍥э躬椤㈡稑顫濋崡鐐╁徍婵犳鍠栭敃銉ヮ渻娴犲鈧線寮撮姀鈩冩珳闂佺硶鍓濋悷锕傤敇婵犳碍鈷掑ù锝堟鐢盯鏌熺喊鍗炰簽闁瑰箍鍨归埞鎴犫偓锝庡墮缁侊箓鏌ｆ惔顖滅У闁哥姵鐗滅划濠氭晲閸℃瑧鐦堟繝鐢靛Т閸婃悂顢旈锔界厵闁哄鍋勬慨鍌涙叏婵犲啯銇濇鐐村姈閹棃鏁愰崒娑辨綌闂傚倷绀侀幖顐︽偋濠婂牆绀堥柣鏃堫棑閺嗭箓鏌ｉ悢绋款棎闁割偒浜弻娑㈠即閵娿儱瀛ｅ┑鐐存綑鐎氼剟鈥旈崘顔嘉ч柛鈩冾殘閻熸劙姊虹紒妯洪嚋缂佺姵鎸搁锝夊箮缁涘鏅滈梺鍓插亞閸犳捇宕㈤柆宥嗏拺闁荤喓澧楅幆鍫㈢磼婢跺缍戦柣锝囨暬瀹曞崬鈽夊▎鎴濆笚闁荤喐绮嶇划鎾崇暦濠婂喚娼╂い鎺戭槹閸嶇敻姊洪棃娴ュ牓寮插⿰鍫濈；闁稿瞼鍋為悡銉╂煟閺傛寧鎯堢€涙繈鏌ｉ悢鍝ユ嚂缂佺姵鎹囬悰顕€寮介鐐殿啇濡炪倖鎸鹃崑鐔哥椤栨粎纾藉ù锝嗗絻娴滅偓绻濋姀锝嗙【闁愁垱娲濋妵鎰板箳閹寸媭妲梻浣呵圭换妤呭磻閹邦兘鏋旈柕鍫濐槹閳锋垹绱撴担璐細缂佺姵鐗犻弻锝夊煛婵犲倻浠╅梺浼欑悼閸忔﹢寮幘缁樺亹闁肩⒈鍓﹀Σ浼存⒒娴ｈ棄浜归柍宄扮墦瀹曟粌顫濇０婵囨櫓闂佺鎻梽鍕煕閹达附鍋ｉ柛銉岛閸嬫捇鎼归銈勭按闂傚倷绀侀幉锟犲蓟閵婏富娈介柟闂寸閻撴繈鏌熼幑鎰靛殭缂佺媴缍侀弻锝夊箛椤撶喓绋囧銈呭閹告悂鍩為幋锔藉亹閻犲泧鍐х矗闂備礁鎽滈崳銉╁垂閸洜宓侀柛鈩冪☉绾惧吋鎱ㄩ敐搴″箹缂傚秴锕獮鍐煛閸涱厾顔岄梺鍦劋缁诲倹淇婇柨瀣瘈闁汇垽娼цⅴ闂佺ǹ顑嗛幑鍥蓟閻斿皝鏋旈柛顭戝枟閻忔挾绱掓ィ鍐暫缂佺姵鐗犲濠氭偄鐞涒€充壕闁汇垻娅ラ悷鐗堟瘎闂佽崵鍠愮划搴㈡櫠濡ゅ懏鍋傞柨鐔哄Т閽冪喐绻涢幋娆忕仼缂佺姵濞婇弻锟犲磼濮樿鲸鐨戦梺鍝勵儏閹冲酣鍩為幋锔藉€烽柛娆忣槸濞咃綁姊绘担绋跨盎缂佽尙鍋撶粚杈ㄧ節閸パ咁啋濡炪倖妫佹慨銈呪枍閵忋倖鈷戦悹鎭掑妼濞呮劙鏌熼崙銈嗗