新型调脂药物西立伐他汀
作者：黄震华
单位：上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011
关键词：
中国新药与临床杂志000503 [摘要] 西立伐他汀是一种新型的第3代羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有与肝脏和HMG-CoA还原酶亲和力强、作用强度大、副作用小、与其他药物无药物动力学相互干扰等优点。
[中图分类号] R972.6[文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0345-03
羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(简称他汀类药物)的问世和在临床上广泛应用是对调脂治疗的一个重要贡献。该类药物具有调脂作用强、副作用小等优点。除调脂作用外，该类药物在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用[1，2]。4S，CARE，WOSCOPS等[3-5]研究表明长期应用他汀类药物可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。在目前应用的他汀类药物中，洛伐他汀和普伐他汀是从真菌培养基中产生的，辛伐他汀是半合成产品，而氟伐他汀是全合成产品。最近又有2个新的第3代他汀类药物[阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)]问世。西立伐他汀具有调脂作用更强、副作用更小等优点，其分子结构式见图1。
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图1 西立伐他汀结构式
药物动力学 西立伐他汀口服后吸收迅速而完全。由于药物和肝脏有高度亲和力，所以大部分药物停留在肝脏发挥作用，肝脏首次关卡效应低。西立伐他汀的生物转化主要发生在肝脏，药物主要转化为M1，M23和M24，且均有生理活性。一次口服西立伐他汀0.2 mg,Cmax为2.98 μg.L-1,Tmax为1～4 h, AUC0～∞为14.19 μg.L-1.h-1,T(1)/(2)为3.26 h。药物动力学参数性别间无明显差别[6]。34%药物从肾脏排泄，其余药物经肠肝循环排泄。轻度肾功能不全时不需调整用药剂量。西立伐他汀的一个显著优点是与其他药物(如华法令、地高辛)在药物动力学方面无相互干扰[6]。
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药理作用
1 抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的关键酶。西立伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用，使肝脏合成胆固醇受到抑制，抑制作用强于其他他汀类的药物。体外试验表明使HMG-CoA还原酶活性降低一半所需的药物剂量(IC50)辛伐他汀为66 nmol.L-1(nM)，洛伐他汀为77 nmol.L-1，普伐他汀为176 nmol.L-1，而西立伐他汀仅为1.1 nmol.L-1[6]。动物实验表明西立伐他汀使大鼠肝脏合成胆固醇减少一半的药物剂量(ED50)仅为0.002 mg.kg-1，而洛伐他汀为0.3 mg.kg-1，两者相差150倍[7]。西立伐他汀的强大的调脂作用是由于：(1) 与HMG-CoA还原酶特异性结合，药物本身作用强度大。(2) 药物与肝脏组织高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。
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2 增加低密度脂蛋白(LDL)受体密度 西立伐他汀可直接使肝脏LDL受体密度增加，也可通过降低血清总胆固醇(TC)浓度反馈性地使LDL受体密度增加。西立伐他汀0.1 mg.kg-1可使肝脏LDL受体密度增加90%，而辛伐他汀5 mg.kg-1仅使肝脏LDL受体密度增加30%[6]。LDL颗粒是富含胆固醇的脂蛋白。LDL颗粒与肝脏LDL受体结合后，有助于LDL的分解和胆固醇的降解[6]。因此西立伐他汀可从减少胆固醇合成和增加胆固醇降解两方面降低血清TC浓度。
3 对极低密度脂蛋白(VLDL)的作用 西立伐他汀通过减少肝脏VLDL的合成和增加VLDL的分解代谢降低血清VLDL浓度。由于VLDL是LDL的前体，故西立伐他汀降低VLDL的作用加强了其降低LDL的作用。VLDL是富含三酰甘油(TG)的脂蛋白，故西立伐他汀对血清TG有一定的降低作用[6]。
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4 抗动脉粥样硬化作用 西立伐他汀可减少动脉粥样硬化斑块的体积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，可改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，尚可抑制血小板粘附、聚集，调节血液中的凝血-抗凝系统，减少血浆中凝血酶Ⅲ-抗凝血酶Ⅲ复合体含量和纤维多肽A含量。西立伐他汀尚具有很强的抗血管平滑肌增殖迁移作用，这一作用较其他他汀类药物强[8]。本药尚可显著减少血管壁上胆固醇的形成和沉淀[6]。这些作用均对防止、延迟动脉粥样硬化病变有利。
目前他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用正日益受到重视。大量研究表明：(1) 实验直接观察到他汀类药物有抗动脉粥样硬化作用。其他调脂药物虽有降脂作用，但无他汀类药物的抗动脉样硬化作用。(2) 他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用不与其调脂幅度成正相关。(3) 对血脂正常的冠心病病人，他汀类药物仍有减少心血管事件和心血管疾病死亡率作用。(4) 他汀类药物调脂作用可在2 mo内达到显著效果，但抗动脉粥样硬化作用一般需2～3 a才能达到。
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临床应用 西立伐他汀具有很好的调脂作用。Hunninghake[9]观察到西立伐他汀0.2 mg.d-1应用5 wk后可使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低30.5%。与此同时西立伐他汀可降低血清TC，TG，载脂蛋白B，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度。Davignon等[10]观察到西立伐他汀0.025～0.4 mg.d-1可使血清LDL-C明显下降，下降幅度与药物剂量成正相关。当西立伐他汀剂量为0.4 mg.d-1时，大于40%的病人血清LDL-C下降大于40%，9%病人血清LDL-C下降大于50%。在该剂量下血清TG明显下降，而HDL-C、载脂蛋白A-1明显上升。Stein[11]对2593例使用西立伐他汀的病人进行分析，对照组(520例)不用药。疗效统计均取8 wk。西立伐他汀0.1 mg.d-1,0.2 mg.d-1,0.3 mg.d-1,0.4 mg.d-1时，血清LDL-C分别下降22.4%，28.2%,31.3%和36.1%，血清TC分别下降16.4%，21%，22.9%和26.8%，血清HDL-C分别上升5.3%，6.2%,8.2%和4.0%。作者还观察到应用西立伐他汀后血清TG的下降值与用药前血清TG基础水平有关。基础水平高者下降幅度大。女性和大于65 a老年人用药后LDL-C下降幅度大于男性和年龄小于65 a者。Farnier等[12]比较西立伐他汀(0.1 mg.d-1,0.2 mg.d-1,0.3 mg.d-1)和吉非贝齐(600 mg, bid)的调脂疗效。经16 wk治疗后，上述剂量使血清LDL-C下降15%～24%，而吉非贝齐使LDL-C下降7.5%。西立伐他汀0.3 mg.d-1和吉非贝齐分别使血清TG下降20.3%和50.3%，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)下降30.8%和47.1%，HDL-C上升11.3%和13.3%。该结果表明上述剂量西立伐他汀降低血清LDL-C作用大于吉非贝齐，而吉非贝齐降低血清TG和VLDL-C作用大于西立伐他汀。
, 百拇医药
目前西立伐他汀的推荐使用剂量为0.05～0.4 mg.d-1，一次顿服。
与其他他汀类药物相比，西立伐他汀副作用相似或更小。毒理学研究表明西立伐他汀无致畸、致癌和致突变作用[13]。西立伐他汀应用后最常见的副作用为头痛和消化道症状(包括恶心、腹痛和便秘)。
总之，西立伐他汀是一个与肝脏和HMG-CoA还原酶亲和力大、调脂作用强、副作用小、药物动力学简单的他汀类新药，可使血清LDL-C，TC，TG，VLDL-C下降，血清HDL-C上升，值得进一步研究和临床上试用，并关注其在冠心病一级预防和二级预防中的作用。
[参考文献]
[1] 王维治，徐凯建，高清芳，赵晓和，阎晓波.普伐他汀和烟酸肌醇酯治疗原发性高胆固醇血症的比较[J].新药与临床，1995，14：71-74.
, 百拇医药
[2] 毛昌朔，过鑫昌.普伐他汀的抗凝和纤溶功能对冠心病的影响[J].新药与临床，1997，16：221-222.
[3] Pederson TR and the Scandinavian simvastatin survival study group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian survival study (4s)[J]. Lancet, 1994, 344:1383-1389.
[4] Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels[J]. N Engl J Med, 1996, 335:1001-1009.
, 百拇医药
[5] Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia[J]. N Engl J Med, 1995, 333:1301-1307.
[6] Bischoff H, Heller AH. Preclinical and clinical pharmacology of cerivastatin[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:18J-25J.
[7] Bischoff H, Angerbauer R, Berder J, et al. Cerivastatin: pharmacology of a novel synthetic and highly active HMG-CoA reductase inhibitor[J]. Atherosclerosis, 1997, 135:119-130.
, 百拇医药
[8] Farnier M, Davignon J. Current and future treatment of hyperlipidemia: the role of statins[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:3J-10J.
[9] Hunninghake DB. Clinical efficacy of cerivastatin: phase Ⅱ a dose- ranging and dose-scheduling studies[J]. Am J Cardiol, 1998, 82: 26J-31J.
[10] Davignon J, Hanefeld M, Nakaya N, Hunninghake DB, Insull W, Ose L. Chinical efficacy and safety of cerivastatin: summary of pivotal phase ⅡB/Ⅲ studies[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:32J-39J.
, 百拇医药
[11] Stein E. Cerivastatin in primary hyperlipidemia: A multicenter analysis of efficacy and safety[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:40J-46J.
[12] Farnier M and the cerivastatin study group. Cerivastatin in the treatment of mixed hyperlipidemia:the right study[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:47J-51J.
[13] Keutz E, Schluter G. Preclinical safety evaluation of cerivastatin, a novel HMG-CoA reductase inhibitor[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:11J-17J.
[收稿日期] 1999-04-05 [接受日期] 1999-06-02, 百拇医药
单位：上海第二医科大学 附属第九人民医院 心血管病研究室，上海 200011
关键词：
中国新药与临床杂志000503 [摘要] 西立伐他汀是一种新型的第3代羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有与肝脏和HMG-CoA还原酶亲和力强、作用强度大、副作用小、与其他药物无药物动力学相互干扰等优点。
[中图分类号] R972.6[文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0345-03
羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(简称他汀类药物)的问世和在临床上广泛应用是对调脂治疗的一个重要贡献。该类药物具有调脂作用强、副作用小等优点。除调脂作用外，该类药物在冠心病的一级预防和二级预防中发挥重要作用[1，2]。4S，CARE，WOSCOPS等[3-5]研究表明长期应用他汀类药物可降低心血管事件发生率和心血管疾病死亡率。在目前应用的他汀类药物中，洛伐他汀和普伐他汀是从真菌培养基中产生的，辛伐他汀是半合成产品，而氟伐他汀是全合成产品。最近又有2个新的第3代他汀类药物[阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)]问世。西立伐他汀具有调脂作用更强、副作用更小等优点，其分子结构式见图1。
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图1 西立伐他汀结构式
药物动力学 西立伐他汀口服后吸收迅速而完全。由于药物和肝脏有高度亲和力，所以大部分药物停留在肝脏发挥作用，肝脏首次关卡效应低。西立伐他汀的生物转化主要发生在肝脏，药物主要转化为M1，M23和M24，且均有生理活性。一次口服西立伐他汀0.2 mg,Cmax为2.98 μg.L-1,Tmax为1～4 h, AUC0～∞为14.19 μg.L-1.h-1,T(1)/(2)为3.26 h。药物动力学参数性别间无明显差别[6]。34%药物从肾脏排泄，其余药物经肠肝循环排泄。轻度肾功能不全时不需调整用药剂量。西立伐他汀的一个显著优点是与其他药物(如华法令、地高辛)在药物动力学方面无相互干扰[6]。
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药理作用
1 抑制HMG-CoA还原酶 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的关键酶。西立伐他汀通过对HMG-CoA还原酶的抑制作用，使肝脏合成胆固醇受到抑制，抑制作用强于其他他汀类的药物。体外试验表明使HMG-CoA还原酶活性降低一半所需的药物剂量(IC50)辛伐他汀为66 nmol.L-1(nM)，洛伐他汀为77 nmol.L-1，普伐他汀为176 nmol.L-1，而西立伐他汀仅为1.1 nmol.L-1[6]。动物实验表明西立伐他汀使大鼠肝脏合成胆固醇减少一半的药物剂量(ED50)仅为0.002 mg.kg-1，而洛伐他汀为0.3 mg.kg-1，两者相差150倍[7]。西立伐他汀的强大的调脂作用是由于：(1) 与HMG-CoA还原酶特异性结合，药物本身作用强度大。(2) 药物与肝脏组织高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。
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2 增加低密度脂蛋白(LDL)受体密度 西立伐他汀可直接使肝脏LDL受体密度增加，也可通过降低血清总胆固醇(TC)浓度反馈性地使LDL受体密度增加。西立伐他汀0.1 mg.kg-1可使肝脏LDL受体密度增加90%，而辛伐他汀5 mg.kg-1仅使肝脏LDL受体密度增加30%[6]。LDL颗粒是富含胆固醇的脂蛋白。LDL颗粒与肝脏LDL受体结合后，有助于LDL的分解和胆固醇的降解[6]。因此西立伐他汀可从减少胆固醇合成和增加胆固醇降解两方面降低血清TC浓度。
3 对极低密度脂蛋白(VLDL)的作用 西立伐他汀通过减少肝脏VLDL的合成和增加VLDL的分解代谢降低血清VLDL浓度。由于VLDL是LDL的前体，故西立伐他汀降低VLDL的作用加强了其降低LDL的作用。VLDL是富含三酰甘油(TG)的脂蛋白，故西立伐他汀对血清TG有一定的降低作用[6]。
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4 抗动脉粥样硬化作用 西立伐他汀可减少动脉粥样硬化斑块的体积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，可改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，尚可抑制血小板粘附、聚集，调节血液中的凝血-抗凝系统，减少血浆中凝血酶Ⅲ-抗凝血酶Ⅲ复合体含量和纤维多肽A含量。西立伐他汀尚具有很强的抗血管平滑肌增殖迁移作用，这一作用较其他他汀类药物强[8]。本药尚可显著减少血管壁上胆固醇的形成和沉淀[6]。这些作用均对防止、延迟动脉粥样硬化病变有利。
目前他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用正日益受到重视。大量研究表明：(1) 实验直接观察到他汀类药物有抗动脉粥样硬化作用。其他调脂药物虽有降脂作用，但无他汀类药物的抗动脉样硬化作用。(2) 他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用不与其调脂幅度成正相关。(3) 对血脂正常的冠心病病人，他汀类药物仍有减少心血管事件和心血管疾病死亡率作用。(4) 他汀类药物调脂作用可在2 mo内达到显著效果，但抗动脉粥样硬化作用一般需2～3 a才能达到。
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临床应用 西立伐他汀具有很好的调脂作用。Hunninghake[9]观察到西立伐他汀0.2 mg.d-1应用5 wk后可使血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低30.5%。与此同时西立伐他汀可降低血清TC，TG，载脂蛋白B，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度。Davignon等[10]观察到西立伐他汀0.025～0.4 mg.d-1可使血清LDL-C明显下降，下降幅度与药物剂量成正相关。当西立伐他汀剂量为0.4 mg.d-1时，大于40%的病人血清LDL-C下降大于40%，9%病人血清LDL-C下降大于50%。在该剂量下血清TG明显下降，而HDL-C、载脂蛋白A-1明显上升。Stein[11]对2593例使用西立伐他汀的病人进行分析，对照组(520例)不用药。疗效统计均取8 wk。西立伐他汀0.1 mg.d-1,0.2 mg.d-1,0.3 mg.d-1,0.4 mg.d-1时，血清LDL-C分别下降22.4%，28.2%,31.3%和36.1%，血清TC分别下降16.4%，21%，22.9%和26.8%，血清HDL-C分别上升5.3%，6.2%,8.2%和4.0%。作者还观察到应用西立伐他汀后血清TG的下降值与用药前血清TG基础水平有关。基础水平高者下降幅度大。女性和大于65 a老年人用药后LDL-C下降幅度大于男性和年龄小于65 a者。Farnier等[12]比较西立伐他汀(0.1 mg.d-1,0.2 mg.d-1,0.3 mg.d-1)和吉非贝齐(600 mg, bid)的调脂疗效。经16 wk治疗后，上述剂量使血清LDL-C下降15%～24%，而吉非贝齐使LDL-C下降7.5%。西立伐他汀0.3 mg.d-1和吉非贝齐分别使血清TG下降20.3%和50.3%，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)下降30.8%和47.1%，HDL-C上升11.3%和13.3%。该结果表明上述剂量西立伐他汀降低血清LDL-C作用大于吉非贝齐，而吉非贝齐降低血清TG和VLDL-C作用大于西立伐他汀。
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目前西立伐他汀的推荐使用剂量为0.05～0.4 mg.d-1，一次顿服。
与其他他汀类药物相比，西立伐他汀副作用相似或更小。毒理学研究表明西立伐他汀无致畸、致癌和致突变作用[13]。西立伐他汀应用后最常见的副作用为头痛和消化道症状(包括恶心、腹痛和便秘)。
总之，西立伐他汀是一个与肝脏和HMG-CoA还原酶亲和力大、调脂作用强、副作用小、药物动力学简单的他汀类新药，可使血清LDL-C，TC，TG，VLDL-C下降，血清HDL-C上升，值得进一步研究和临床上试用，并关注其在冠心病一级预防和二级预防中的作用。
[参考文献]
[1] 王维治，徐凯建，高清芳，赵晓和，阎晓波.普伐他汀和烟酸肌醇酯治疗原发性高胆固醇血症的比较[J].新药与临床，1995，14：71-74.
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[2] 毛昌朔，过鑫昌.普伐他汀的抗凝和纤溶功能对冠心病的影响[J].新药与临床，1997，16：221-222.
[3] Pederson TR and the Scandinavian simvastatin survival study group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian survival study (4s)[J]. Lancet, 1994, 344:1383-1389.
[4] Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels[J]. N Engl J Med, 1996, 335:1001-1009.
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[5] Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia[J]. N Engl J Med, 1995, 333:1301-1307.
[6] Bischoff H, Heller AH. Preclinical and clinical pharmacology of cerivastatin[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:18J-25J.
[7] Bischoff H, Angerbauer R, Berder J, et al. Cerivastatin: pharmacology of a novel synthetic and highly active HMG-CoA reductase inhibitor[J]. Atherosclerosis, 1997, 135:119-130.
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[8] Farnier M, Davignon J. Current and future treatment of hyperlipidemia: the role of statins[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:3J-10J.
[9] Hunninghake DB. Clinical efficacy of cerivastatin: phase Ⅱ a dose- ranging and dose-scheduling studies[J]. Am J Cardiol, 1998, 82: 26J-31J.
[10] Davignon J, Hanefeld M, Nakaya N, Hunninghake DB, Insull W, Ose L. Chinical efficacy and safety of cerivastatin: summary of pivotal phase ⅡB/Ⅲ studies[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:32J-39J.
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[11] Stein E. Cerivastatin in primary hyperlipidemia: A multicenter analysis of efficacy and safety[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:40J-46J.
[12] Farnier M and the cerivastatin study group. Cerivastatin in the treatment of mixed hyperlipidemia:the right study[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:47J-51J.
[13] Keutz E, Schluter G. Preclinical safety evaluation of cerivastatin, a novel HMG-CoA reductase inhibitor[J]. Am J Cardiol, 1998, 82:11J-17J.
[收稿日期] 1999-04-05 [接受日期] 1999-06-02, 百拇医药