癫痫的药物治疗原则
作者：赵忠新
单位：中国人民解放军第二军医大学 附属长征医院 神经内科，上海 200003
关键词：癫痫；药物疗法；抗惊厥药
中国新药与临床杂志000508 [摘要] 癫痫是神经内科常见的反复发作性慢性脑病，药物是目前治疗癫痫最常用和最重要的手段。正规有序的药物治疗，可使大部分病人的发作得到有效控制，但由于多种原因，许多病人未能得到正确的治疗，癫痫频繁发作导致继发性脑损害，严重影响病人生存质量，甚至致死。本文就癫痫发作的分类与选药，以及癫痫发作间隙期、癫痫持续状态、难治性癫痫和癫痫妇女妊娠期间的治疗等问题，介绍癫痫的临床药物治疗原则。
[中图分类号] R971.6
[文献标识码] A
, 百拇医药 [文章编号] 1007-7669(2000)05-0356-04
癫痫(epilepsy)是由于脑神经元突然异常放电引起反复发作的短暂性大脑功能失调[1]。临床可表现为运动、感觉、意识、行为和自主神经等方面的异常。以阵发、短暂和刻板为临床发作特征。癫痫是神经内科常见症状之一。癫痫的治疗包括病因治疗、药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗。无论是何种病因或何种类型的癫痫发作，药物治疗都是目前最常用、最重要的手段。
抗癫痫药物的作用机制，在于能够抑制脑神经元的异常放电，并能阻止异常放电在脑内的扩展。经过正规药物治疗，近80%病人的发作可得到控制，最终可使50%病人完全停药。但是由于多种原因，许多癫痫病人未能得到正确的药物治疗，严重影响病人的正常活动，反复发作还会影响智能或导致外伤，若发生癫痫持续状态可能引起死亡。因此正确的药物治疗，对于控制癫痫发作、减轻继发性脑损害和提高病人的生存质量具有重要意义。本文结合有关资料和作者临床用药体会，谈谈癫痫的药物治疗原则。
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癫痫发作的分类 癫痫发作有多种分类方法，1981年国际抗癫痫联盟根据发作类型和脑电图表现，将癫痫发作分为全面性发作、部分性发作和不能分类的发作。全面性发作包括强直-阵挛性发作(指大发作)、典型或不典型失神发作(指小发作)、肌阵挛性发作和失张力性发作。部分性发作又分为无意识障碍的简单部分性发作(指仅有运动性、感觉性、自主神经性或精神性发作)和伴有意识障碍的复杂部分性发作(指精神运动性发作)，有时部分性发作可发展至全面性发作。对于按照以上标准无法归类的发作，统称为不能分类的癫痫发作。从临床常见和实用角度出发，国内常应用大发作、小发作、局限性发作(指无意识障碍的简单部分性发作)和精神运动性发作等术语来描述和分类。
癫痫发作间隙期的药物治疗原则
1 按发作类型选择药物 明确癫痫的诊断与分型和熟悉抗癫痫药物的抗癫痫谱是正确选药的基础。一般认为，大发作、局限性发作选用卡马西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸钠(sodium valproate)、苯巴比妥(phenobarbital)和扑米酮(primidone)。肌阵挛性发作选用氯硝西泮(clonazepam)、丙戊酸钠和扑米酮。精神运动性发作选用卡马西平、丙戊酸钠和苯妥英。小发作选用乙琥胺(ethosuximide)、丙戊酸钠、三甲双酮(trimethadione)和氯硝西泮。婴儿痉挛症选用促皮质素(ACTH)、氯硝西泮和丙戊酸钠。
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应该注意的是苯妥英可能加重小发作，乙琥胺、三甲双酮和氯硝西泮可能加重大发作。丙戊酸钠具有广谱抗癫痫作用[2]，尤其儿童良性癫痫应列为首选药物，但对于部分性发作丙戊酸钠疗效稍差。由于苯巴比妥具有镇静作用并且影响智能，有作者认为它对儿童的不良影响比癫痫发作更严重，故除非必需，否则不提倡作为常规应用。苯二氮NFDA8类药物容易降低觉醒程度，故除肌阵挛性发作可以首选外，仅作为短期内的辅助用药，儿童更应该慎用。有报道对622例部分性发作病人随机使用卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或扑米酮治疗，平均随访36 mo，结果卡马西平与苯妥英的疗效相当，两者均优于苯巴比妥或扑米酮。卡马西平与丙戊酸钠对于强直-阵挛性发作疗效良好，前者对精神运动性发作效果更佳。
需要重视的是，对于中药治疗癫痫应持科学态度，在中药处方中添加抗癫痫西药的做法，已经被部分研究所证实。这样做有悖于中西医结合的初衷，使病人得不到正规的治疗，也不利于中药研究工作的正确发展。
2 早期治疗 对仅有1次发作，脑电图正常者，可以暂不用药，注意观察。对于1 a内有2次以上发作或仅1次发作，但脑电图有痫样放电、既往有高热惊厥史或有癫痫发作家族史的病人，应早期用药治疗。
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3 尽量单药治疗 药物在体内吸收、转运与分解代谢过程中，可能互相影响。血药浓度监测表明，多种抗癫痫药物联合应用时，相互之间易产生复杂的作用，可能升高或降低某种药物浓度，影响疗效，甚至引起或加重不良反应。故有作者认为抗癫痫药物的相互作用，是治疗过程中疗效下降或产生毒性反应的主要因素。药物在体内互相影响的机制，有肝酶诱导作用、肝酶抑制作用、肝酶竞争性抑制作用和竞争血浆蛋白结合点等。因此，熟悉不同抗癫痫药物相互配伍后可能出现的血药浓度变化是十分重要的。
目前主张尽量单药治疗，根据发作类型选择1种合适的药物。如75%部分性发作病人使用卡马西平或苯妥英单一药物治疗，即可得到适当的控制，60%～70%的病人在接受第1种药物治疗时，即可比较满意控制发作。当第1种药物治疗无效时，55%的病人可以换用第2种药物单一治疗获得成功。有研究显示70%～80%的病人经过12 mo单一药物治疗可得到适当的控制，40%病人发作完全停止，治疗6 mo时仍有发作的许多病人在以后仍可逐渐缓解。
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4 用药剂量个体化 一般按照体重计算抗癫痫药物剂量，儿童剂量常常大于成年人。抗癫痫药物使用应从小剂量开始，在开始阶段可以半量或1/3量使用1 wk，如无特殊反应，则逐渐增量至控制发作又不出现不良反应为宜，这样可减少或避免发生不良反应。应注意不同抗癫痫药物的
，一般在给予有效剂量后大约5～7个，即可达到稳态血药浓度。抗癫痫药物耐受性个体差异较大，故剂量应因人而异。有条件时应定期测定血药浓度，应注意部分病人血药浓度虽然低于“有效浓度”，但发作已被控制，就不必强行加量；反之，有的病人需要高剂量及高浓度才能控制发作，此时只要无不良反应，也不必减量。因此应该依血药浓度并结合临床情况来调整药物剂量。
常用抗癫痫药物的维持日剂量：卡马西平0.4～1.2 g(儿童10～30 mg.kg-1)，苯妥英0.2～0.3 g(儿童3～8 mg.kg-1)，苯巴比妥0.06～0.18 g(儿童2～6 mg.kg-1)，丙戊酸钠0.6～1.5 g(儿童10～60 mg.kg-1)，扑米酮0.5～1.0 g(儿童10～25 mg.kg-1)，乙琥胺0.5～1.5 g(儿童20～40 mg.kg-1)，氯硝西泮3～6 mg(儿童0.03～0.3 mg.kg-1)。
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5 合理安排服药时间 部分病人癫痫发作有一定规律，如常在睡眠期或月经期发作；而不同抗癫痫药物又具有不同的药物动力学特点，即使同一种抗癫痫药物还存在是否控释剂型之分。因此，不合理安排服药时间将直接影响治疗效果，这常常是部分病人“久治不愈”的原因之一。原则上服药时间和服药次数的安排，应该使得血药浓度在24 h中基本达到稳态为宜。给药时间一般不要超过该药物的1个，必要时应监测血药浓度，并认真分析血药浓度变化的原因(年龄，药物，服药依从性，饮食，胃肠及肝、肾功能，同服药物影响等)。对于那些常在特定时间出现发作的病人，应该使药物吸收后的峰值浓度能够刚好覆盖这一时间。对于在特定时期(如月经期)发作次数增多的病人，在这一时期可以适当增加抗癫痫药物剂量。
6 换药与停药要慎重 在常规治疗剂量下，病人出现不能耐受的不良反应；或在其血药浓度已经达到有效治疗范围高限，仍然无效或疗效不佳时，可考虑换药或联合用药。换药时切忌骤停原药，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递减原药。原药逐步减量至停药至少需10～15 d，不宜一增一减同时进行。若系病人对某种抗癫痫药物发生过敏反应或发生造血系统障碍，则应立即停药。此时可使用地西泮(diazepam)作为撤换期的替代药物，以免因原药血浓度急剧下降，导致癫痫发作次数增加。
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当癫痫发作完全控制后2～4 a不发作，脑电图正常者，可考虑逐步停药。停药过程为先逐步减量，并定期(6 mo左右)复查脑电图。若临床仍无发作，脑电图始终正常，则可继续减量，直至完全停药。这一过程一般需要1 a左右，即每1～2 mo减少剂量1/12。停药后又复发者，应立即重新给药治疗。
关于停药后的复发率，文献报道中的差异较大。总体印象是，低复发率常见于儿童良性癫痫、小发作和病程较短即被药物控制的病人。高复发率常见于精神运动性发作、少年型肌阵挛性发作、失神伴强直-阵挛性发作等多种发作类型并存的混合型发作。被控制前有高频率发作者和撤药过程中存在心境不良者也容易复发。
7 注意不良反应 癫痫的药物治疗需要维持几年甚至终身，在此过程中，可能发生各种急性或慢性毒性反应：(1) 与剂量有关的反应——常见的是神经系统与消化系统症状，如恶心、呕吐、纳差、头晕、嗜睡、眼球震颤、共济失调、意识障碍、癫痫发作加重或肝功能损害。常与起始剂量较大、加量过快或过量中毒有关，适当调整剂量即可缓解。(2) 与个体特异质有关的反应——如皮疹、白细胞减少、血小板减少。偶见再生障碍性贫血、剥脱性皮炎和肝中毒等。这类反应与药物剂量无关，难以预测，严重者可导致死亡，故一旦发生应立即停药。(3) 致畸作用——常见的畸形是唇裂、腭裂、脑脊膜膨出、脊柱裂、精神发育不全、心脏和骨骼畸形等。故临床上应始终注意密切观察，定期测定血药浓度、血常规和肝功能等，及时发现、及时处理。
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难治性癫痫的药物治疗原则 难治性癫痫是指分别应用3种确当的抗癫痫药物，血药浓度已经达到治疗剂量，经过2～3 a用药，仍不能控制临床发作，而被判定为治疗无效者。难治性癫痫的发生率在20%左右。难治性癫痫常见于部分性发作(尤其是精神运动性发作)、肌阵挛性发作、症状性癫痫(脑部有器质性病变者)和那些发病年龄早、有癫痫家族史的病人。
难治性癫痫的治疗：(1) 首先应该仔细分析“难治”的原因——诊断分型与选药是否正确，剂量是否合适，服药时间是否恰当，有否同服影响该药吸收代谢的药物，病人服药的依从性如何等。发现原因应及时纠正。(2) 仍主张单药治疗，但应调整剂量和血药浓度——若血药浓度已达治疗范围而临床发作仍未满意控制时，可适当增加剂量，使血药浓度超过常规水平。如丙戊酸钠的剂量可达到常规剂量的2倍。若疗效仍不显著或出现不良反应，则不要再增加剂量，此时应考虑改用其他药物。医生和病人双方都应该有耐心和信心，使许多病人发作被有效控制的药物，常常不是开始时所选的药物，可见必要的换药和选药是重要的。(3) 联合用药——当1种药物用至极量仍不能控制发作时，应考虑联合用药。一般不超过2种药物，尽量选择作用机制不同的药物联合应用。用单药治疗无效的病人中，有39%病人可用2种药物联合治疗得到好转，11%病人的发作停止。(4) 辅助用药——钙离子拮抗剂中的氟桂利嗪(flunarizine)和尼莫地平(nimodipine)，常被列为首选药物。别嘌醇(allopurinol)为黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制次黄嘌呤转变为黄嘌呤。次黄嘌呤可能是苯二氮NFDA8类受体的内源性配体，故别嘌醇具有一定抗癫痫作用。部分报道大剂量免疫球蛋白、镁剂、乙酰唑胺(acetazolamide)、维生素E、维生素B6和维生素C等，也有辅助疗效。(5) 应用新型抗癫痫药——如拉莫三嗪(lamotrigine)[3]、托吡酯(topiramate)、氨已烯酸(vigabatrin)、加巴喷丁(gabapentin)、奥卡西平(oxcarbazepine)、唑尼沙胺(zonisamide)和非尔氨酯(felbamate)等。许多随机双盲研究表明，单用或加用以上新药，对于部分难治性癫痫疗效满意。
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在治疗过程中，医生和病人都应建立这样的概念，难治性癫痫的治疗目标，并非达到一次也不发作。因为当达到这一目标时，用药剂量将会很大，此时不良反应可能严重影响病人的生活质量。
癫痫发作时及癫痫持续状态的治疗原则 一次癫痫发作大都能在数分钟内自行停止，无需采取特殊的治疗措施。必要时可用抗癫痫药以尽快控制发作。同时应注意加强护理，防止跌伤、碰伤、自伤、伤人和毁物。保持呼吸道通畅，如解松衣领及裤带，发作后尽量使头侧向一方，防止唾液及呕吐物误吸。抽搐时不宜用力按压病人肢体，以免骨折和脱臼。
癫痫持续状态是指癫痫发作频繁，间歇期意识障碍超过30 min不恢复，或1次发作持续30 min以上者。癫痫持续状态是威胁生命的一种紧急情况。尽快控制抽搐是抢救成功的关键；减轻脑水肿，加强呼吸管理，防治肺部感染，纠正水、电解质及酸碱失衡，降低高热，维护呼吸循环功能等，也都与抢救成败密切相关。
控制抽搐的原则是，先用抗癫痫药物静脉注射，以迅速控制抽搐，紧接着给予静脉滴注，使血药浓度维持在有效水平，以防止抽搐再发。具体的药物选择与治疗步骤：首先选择快速有效的抗癫痫药物静脉注射，如苯二氮NFDA8类的地西泮、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)和氯硝西泮等，或用副醛(paraldehyde)，必要时可用异戊巴比妥(amobarbital)，以上药物缺乏时可以选用利多卡因(lidocaine)。注意控制静脉注射速度，防止出现呼吸抑制。当抽搐被控制后，立即使用长效抗癫痫药物，如苯妥英、丙戊酸钠、苯巴比妥等，静脉滴注或鼻饲，以维持疗效。待癫痫持续状态被完全控制并稳定后，再酌情过渡到病人发生癫痫持续状态前有效的治疗药物。
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妊娠癫痫妇女治疗原则 抗癫痫药物的致畸作用是医生和病人都十分关心的问题。实验研究和临床观察都已表明，癫痫本身和抗癫痫药物对于妊娠妇女和胎儿都是有害的。无论用与不用抗癫痫药物，癫痫妇女所生婴儿的畸形率，比有癫痫的父亲或对照组高；妊娠期间未用抗癫痫药病人，所生婴儿的畸形率低于接受药物治疗者；用多种抗癫痫药治疗的妊娠妇女，所生婴儿的畸形率高于应用单药治疗者；畸形婴儿母亲在妊娠期间，抗癫痫药的血浓度高于无畸形婴儿的母亲。
妊娠对于癫痫发作频率的影响众说纷纭。有作者认为，妊娠前每月发作1次以上者，几乎所有病人妊娠期发作次数均增加；而妊娠前每9 mo发作不到1次者，则妊娠期发作次数不会增加。亦有作者认为癫痫妇女妊娠后45%病人发作次数增加，5%病人减少，50%病人无变化。发作次数增多病人以妊娠前3 mo最明显，分娩后30%病人发作次数仍然不减少。发作次数增多的原因很多，其中不正规服药是重要因素之一。而妊娠期间的癫痫发作对于妊娠妇女和胎儿均会带来许多不良影响，妊娠期间频繁的癫痫发作所造成的危害，有时比药物的危害更大。因此在妊娠期间病人仍然应该坚持服药。
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对于妊娠期间的癫痫妇女，选择抗癫痫药物的原则：(1) 单药治疗；(2) 用药剂量维持在最低有效范围，并要定期检查血药浓度；(3) 尽量不用对于胎儿影响大的药物，如三甲双酮、丙戊酸钠、苯妥英等。一般认为卡马西平及某些新药比较安全；(4) 联合应用叶酸、多种维生素、微量元素、氨基酸和蜂花粉等。因为许多抗癫痫药物可能降低母体叶酸等含量，此时胎儿畸形的发病率增加。适当补充叶酸等药物，对于预防胎儿畸形有一定帮助。
[参考文献]
[1] 鲍克容.癫痫与药物治疗[J].新药与临床，1997，16：286-288.
[2] 叶枝祥，吴 洁，张 力.丙戊酸钠缓释片治疗儿童癫痫的疗效及血药浓度[J]. 中国新药与临床杂志，1998，17：33-34.
[3] 王学峰，晏 勇，沈鼎烈.拉莫三嗪对难治性癫痫的治疗作用[J].新药与临床，1997，16：260-263.
[收稿日期] 2000-01-13 [接受日期] 2000-02-17, 百拇医药
单位：中国人民解放军第二军医大学 附属长征医院 神经内科，上海 200003
关键词：癫痫；药物疗法；抗惊厥药
中国新药与临床杂志000508 [摘要] 癫痫是神经内科常见的反复发作性慢性脑病，药物是目前治疗癫痫最常用和最重要的手段。正规有序的药物治疗，可使大部分病人的发作得到有效控制，但由于多种原因，许多病人未能得到正确的治疗，癫痫频繁发作导致继发性脑损害，严重影响病人生存质量，甚至致死。本文就癫痫发作的分类与选药，以及癫痫发作间隙期、癫痫持续状态、难治性癫痫和癫痫妇女妊娠期间的治疗等问题，介绍癫痫的临床药物治疗原则。
[中图分类号] R971.6
[文献标识码] A
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癫痫(epilepsy)是由于脑神经元突然异常放电引起反复发作的短暂性大脑功能失调[1]。临床可表现为运动、感觉、意识、行为和自主神经等方面的异常。以阵发、短暂和刻板为临床发作特征。癫痫是神经内科常见症状之一。癫痫的治疗包括病因治疗、药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗。无论是何种病因或何种类型的癫痫发作，药物治疗都是目前最常用、最重要的手段。
抗癫痫药物的作用机制，在于能够抑制脑神经元的异常放电，并能阻止异常放电在脑内的扩展。经过正规药物治疗，近80%病人的发作可得到控制，最终可使50%病人完全停药。但是由于多种原因，许多癫痫病人未能得到正确的药物治疗，严重影响病人的正常活动，反复发作还会影响智能或导致外伤，若发生癫痫持续状态可能引起死亡。因此正确的药物治疗，对于控制癫痫发作、减轻继发性脑损害和提高病人的生存质量具有重要意义。本文结合有关资料和作者临床用药体会，谈谈癫痫的药物治疗原则。
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癫痫发作的分类 癫痫发作有多种分类方法，1981年国际抗癫痫联盟根据发作类型和脑电图表现，将癫痫发作分为全面性发作、部分性发作和不能分类的发作。全面性发作包括强直-阵挛性发作(指大发作)、典型或不典型失神发作(指小发作)、肌阵挛性发作和失张力性发作。部分性发作又分为无意识障碍的简单部分性发作(指仅有运动性、感觉性、自主神经性或精神性发作)和伴有意识障碍的复杂部分性发作(指精神运动性发作)，有时部分性发作可发展至全面性发作。对于按照以上标准无法归类的发作，统称为不能分类的癫痫发作。从临床常见和实用角度出发，国内常应用大发作、小发作、局限性发作(指无意识障碍的简单部分性发作)和精神运动性发作等术语来描述和分类。
癫痫发作间隙期的药物治疗原则
1 按发作类型选择药物 明确癫痫的诊断与分型和熟悉抗癫痫药物的抗癫痫谱是正确选药的基础。一般认为，大发作、局限性发作选用卡马西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸钠(sodium valproate)、苯巴比妥(phenobarbital)和扑米酮(primidone)。肌阵挛性发作选用氯硝西泮(clonazepam)、丙戊酸钠和扑米酮。精神运动性发作选用卡马西平、丙戊酸钠和苯妥英。小发作选用乙琥胺(ethosuximide)、丙戊酸钠、三甲双酮(trimethadione)和氯硝西泮。婴儿痉挛症选用促皮质素(ACTH)、氯硝西泮和丙戊酸钠。
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应该注意的是苯妥英可能加重小发作，乙琥胺、三甲双酮和氯硝西泮可能加重大发作。丙戊酸钠具有广谱抗癫痫作用[2]，尤其儿童良性癫痫应列为首选药物，但对于部分性发作丙戊酸钠疗效稍差。由于苯巴比妥具有镇静作用并且影响智能，有作者认为它对儿童的不良影响比癫痫发作更严重，故除非必需，否则不提倡作为常规应用。苯二氮NFDA8类药物容易降低觉醒程度，故除肌阵挛性发作可以首选外，仅作为短期内的辅助用药，儿童更应该慎用。有报道对622例部分性发作病人随机使用卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或扑米酮治疗，平均随访36 mo，结果卡马西平与苯妥英的疗效相当，两者均优于苯巴比妥或扑米酮。卡马西平与丙戊酸钠对于强直-阵挛性发作疗效良好，前者对精神运动性发作效果更佳。
需要重视的是，对于中药治疗癫痫应持科学态度，在中药处方中添加抗癫痫西药的做法，已经被部分研究所证实。这样做有悖于中西医结合的初衷，使病人得不到正规的治疗，也不利于中药研究工作的正确发展。
2 早期治疗 对仅有1次发作，脑电图正常者，可以暂不用药，注意观察。对于1 a内有2次以上发作或仅1次发作，但脑电图有痫样放电、既往有高热惊厥史或有癫痫发作家族史的病人，应早期用药治疗。
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3 尽量单药治疗 药物在体内吸收、转运与分解代谢过程中，可能互相影响。血药浓度监测表明，多种抗癫痫药物联合应用时，相互之间易产生复杂的作用，可能升高或降低某种药物浓度，影响疗效，甚至引起或加重不良反应。故有作者认为抗癫痫药物的相互作用，是治疗过程中疗效下降或产生毒性反应的主要因素。药物在体内互相影响的机制，有肝酶诱导作用、肝酶抑制作用、肝酶竞争性抑制作用和竞争血浆蛋白结合点等。因此，熟悉不同抗癫痫药物相互配伍后可能出现的血药浓度变化是十分重要的。
目前主张尽量单药治疗，根据发作类型选择1种合适的药物。如75%部分性发作病人使用卡马西平或苯妥英单一药物治疗，即可得到适当的控制，60%～70%的病人在接受第1种药物治疗时，即可比较满意控制发作。当第1种药物治疗无效时，55%的病人可以换用第2种药物单一治疗获得成功。有研究显示70%～80%的病人经过12 mo单一药物治疗可得到适当的控制，40%病人发作完全停止，治疗6 mo时仍有发作的许多病人在以后仍可逐渐缓解。
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4 用药剂量个体化 一般按照体重计算抗癫痫药物剂量，儿童剂量常常大于成年人。抗癫痫药物使用应从小剂量开始，在开始阶段可以半量或1/3量使用1 wk，如无特殊反应，则逐渐增量至控制发作又不出现不良反应为宜，这样可减少或避免发生不良反应。应注意不同抗癫痫药物的
，一般在给予有效剂量后大约5～7个，即可达到稳态血药浓度。抗癫痫药物耐受性个体差异较大，故剂量应因人而异。有条件时应定期测定血药浓度，应注意部分病人血药浓度虽然低于“有效浓度”，但发作已被控制，就不必强行加量；反之，有的病人需要高剂量及高浓度才能控制发作，此时只要无不良反应，也不必减量。因此应该依血药浓度并结合临床情况来调整药物剂量。常用抗癫痫药物的维持日剂量：卡马西平0.4～1.2 g(儿童10～30 mg.kg-1)，苯妥英0.2～0.3 g(儿童3～8 mg.kg-1)，苯巴比妥0.06～0.18 g(儿童2～6 mg.kg-1)，丙戊酸钠0.6～1.5 g(儿童10～60 mg.kg-1)，扑米酮0.5～1.0 g(儿童10～25 mg.kg-1)，乙琥胺0.5～1.5 g(儿童20～40 mg.kg-1)，氯硝西泮3～6 mg(儿童0.03～0.3 mg.kg-1)。
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5 合理安排服药时间 部分病人癫痫发作有一定规律，如常在睡眠期或月经期发作；而不同抗癫痫药物又具有不同的药物动力学特点，即使同一种抗癫痫药物还存在是否控释剂型之分。因此，不合理安排服药时间将直接影响治疗效果，这常常是部分病人“久治不愈”的原因之一。原则上服药时间和服药次数的安排，应该使得血药浓度在24 h中基本达到稳态为宜。给药时间一般不要超过该药物的1个
，必要时应监测血药浓度，并认真分析血药浓度变化的原因(年龄，药物，服药依从性，饮食，胃肠及肝、肾功能，同服药物影响等)。对于那些常在特定时间出现发作的病人，应该使药物吸收后的峰值浓度能够刚好覆盖这一时间。对于在特定时期(如月经期)发作次数增多的病人，在这一时期可以适当增加抗癫痫药物剂量。6 换药与停药要慎重 在常规治疗剂量下，病人出现不能耐受的不良反应；或在其血药浓度已经达到有效治疗范围高限，仍然无效或疗效不佳时，可考虑换药或联合用药。换药时切忌骤停原药，需在加用的药物达到稳态血药浓度后，再递减原药。原药逐步减量至停药至少需10～15 d，不宜一增一减同时进行。若系病人对某种抗癫痫药物发生过敏反应或发生造血系统障碍，则应立即停药。此时可使用地西泮(diazepam)作为撤换期的替代药物，以免因原药血浓度急剧下降，导致癫痫发作次数增加。
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当癫痫发作完全控制后2～4 a不发作，脑电图正常者，可考虑逐步停药。停药过程为先逐步减量，并定期(6 mo左右)复查脑电图。若临床仍无发作，脑电图始终正常，则可继续减量，直至完全停药。这一过程一般需要1 a左右，即每1～2 mo减少剂量1/12。停药后又复发者，应立即重新给药治疗。
关于停药后的复发率，文献报道中的差异较大。总体印象是，低复发率常见于儿童良性癫痫、小发作和病程较短即被药物控制的病人。高复发率常见于精神运动性发作、少年型肌阵挛性发作、失神伴强直-阵挛性发作等多种发作类型并存的混合型发作。被控制前有高频率发作者和撤药过程中存在心境不良者也容易复发。
7 注意不良反应 癫痫的药物治疗需要维持几年甚至终身，在此过程中，可能发生各种急性或慢性毒性反应：(1) 与剂量有关的反应——常见的是神经系统与消化系统症状，如恶心、呕吐、纳差、头晕、嗜睡、眼球震颤、共济失调、意识障碍、癫痫发作加重或肝功能损害。常与起始剂量较大、加量过快或过量中毒有关，适当调整剂量即可缓解。(2) 与个体特异质有关的反应——如皮疹、白细胞减少、血小板减少。偶见再生障碍性贫血、剥脱性皮炎和肝中毒等。这类反应与药物剂量无关，难以预测，严重者可导致死亡，故一旦发生应立即停药。(3) 致畸作用——常见的畸形是唇裂、腭裂、脑脊膜膨出、脊柱裂、精神发育不全、心脏和骨骼畸形等。故临床上应始终注意密切观察，定期测定血药浓度、血常规和肝功能等，及时发现、及时处理。
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难治性癫痫的药物治疗原则 难治性癫痫是指分别应用3种确当的抗癫痫药物，血药浓度已经达到治疗剂量，经过2～3 a用药，仍不能控制临床发作，而被判定为治疗无效者。难治性癫痫的发生率在20%左右。难治性癫痫常见于部分性发作(尤其是精神运动性发作)、肌阵挛性发作、症状性癫痫(脑部有器质性病变者)和那些发病年龄早、有癫痫家族史的病人。
难治性癫痫的治疗：(1) 首先应该仔细分析“难治”的原因——诊断分型与选药是否正确，剂量是否合适，服药时间是否恰当，有否同服影响该药吸收代谢的药物，病人服药的依从性如何等。发现原因应及时纠正。(2) 仍主张单药治疗，但应调整剂量和血药浓度——若血药浓度已达治疗范围而临床发作仍未满意控制时，可适当增加剂量，使血药浓度超过常规水平。如丙戊酸钠的剂量可达到常规剂量的2倍。若疗效仍不显著或出现不良反应，则不要再增加剂量，此时应考虑改用其他药物。医生和病人双方都应该有耐心和信心，使许多病人发作被有效控制的药物，常常不是开始时所选的药物，可见必要的换药和选药是重要的。(3) 联合用药——当1种药物用至极量仍不能控制发作时，应考虑联合用药。一般不超过2种药物，尽量选择作用机制不同的药物联合应用。用单药治疗无效的病人中，有39%病人可用2种药物联合治疗得到好转，11%病人的发作停止。(4) 辅助用药——钙离子拮抗剂中的氟桂利嗪(flunarizine)和尼莫地平(nimodipine)，常被列为首选药物。别嘌醇(allopurinol)为黄嘌呤氧化酶抑制剂，抑制次黄嘌呤转变为黄嘌呤。次黄嘌呤可能是苯二氮NFDA8类受体的内源性配体，故别嘌醇具有一定抗癫痫作用。部分报道大剂量免疫球蛋白、镁剂、乙酰唑胺(acetazolamide)、维生素E、维生素B6和维生素C等，也有辅助疗效。(5) 应用新型抗癫痫药——如拉莫三嗪(lamotrigine)[3]、托吡酯(topiramate)、氨已烯酸(vigabatrin)、加巴喷丁(gabapentin)、奥卡西平(oxcarbazepine)、唑尼沙胺(zonisamide)和非尔氨酯(felbamate)等。许多随机双盲研究表明，单用或加用以上新药，对于部分难治性癫痫疗效满意。
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在治疗过程中，医生和病人都应建立这样的概念，难治性癫痫的治疗目标，并非达到一次也不发作。因为当达到这一目标时，用药剂量将会很大，此时不良反应可能严重影响病人的生活质量。
癫痫发作时及癫痫持续状态的治疗原则 一次癫痫发作大都能在数分钟内自行停止，无需采取特殊的治疗措施。必要时可用抗癫痫药以尽快控制发作。同时应注意加强护理，防止跌伤、碰伤、自伤、伤人和毁物。保持呼吸道通畅，如解松衣领及裤带，发作后尽量使头侧向一方，防止唾液及呕吐物误吸。抽搐时不宜用力按压病人肢体，以免骨折和脱臼。
癫痫持续状态是指癫痫发作频繁，间歇期意识障碍超过30 min不恢复，或1次发作持续30 min以上者。癫痫持续状态是威胁生命的一种紧急情况。尽快控制抽搐是抢救成功的关键；减轻脑水肿，加强呼吸管理，防治肺部感染，纠正水、电解质及酸碱失衡，降低高热，维护呼吸循环功能等，也都与抢救成败密切相关。
控制抽搐的原则是，先用抗癫痫药物静脉注射，以迅速控制抽搐，紧接着给予静脉滴注，使血药浓度维持在有效水平，以防止抽搐再发。具体的药物选择与治疗步骤：首先选择快速有效的抗癫痫药物静脉注射，如苯二氮NFDA8类的地西泮、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)和氯硝西泮等，或用副醛(paraldehyde)，必要时可用异戊巴比妥(amobarbital)，以上药物缺乏时可以选用利多卡因(lidocaine)。注意控制静脉注射速度，防止出现呼吸抑制。当抽搐被控制后，立即使用长效抗癫痫药物，如苯妥英、丙戊酸钠、苯巴比妥等，静脉滴注或鼻饲，以维持疗效。待癫痫持续状态被完全控制并稳定后，再酌情过渡到病人发生癫痫持续状态前有效的治疗药物。
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妊娠癫痫妇女治疗原则 抗癫痫药物的致畸作用是医生和病人都十分关心的问题。实验研究和临床观察都已表明，癫痫本身和抗癫痫药物对于妊娠妇女和胎儿都是有害的。无论用与不用抗癫痫药物，癫痫妇女所生婴儿的畸形率，比有癫痫的父亲或对照组高；妊娠期间未用抗癫痫药病人，所生婴儿的畸形率低于接受药物治疗者；用多种抗癫痫药治疗的妊娠妇女，所生婴儿的畸形率高于应用单药治疗者；畸形婴儿母亲在妊娠期间，抗癫痫药的血浓度高于无畸形婴儿的母亲。
妊娠对于癫痫发作频率的影响众说纷纭。有作者认为，妊娠前每月发作1次以上者，几乎所有病人妊娠期发作次数均增加；而妊娠前每9 mo发作不到1次者，则妊娠期发作次数不会增加。亦有作者认为癫痫妇女妊娠后45%病人发作次数增加，5%病人减少，50%病人无变化。发作次数增多病人以妊娠前3 mo最明显，分娩后30%病人发作次数仍然不减少。发作次数增多的原因很多，其中不正规服药是重要因素之一。而妊娠期间的癫痫发作对于妊娠妇女和胎儿均会带来许多不良影响，妊娠期间频繁的癫痫发作所造成的危害，有时比药物的危害更大。因此在妊娠期间病人仍然应该坚持服药。
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对于妊娠期间的癫痫妇女，选择抗癫痫药物的原则：(1) 单药治疗；(2) 用药剂量维持在最低有效范围，并要定期检查血药浓度；(3) 尽量不用对于胎儿影响大的药物，如三甲双酮、丙戊酸钠、苯妥英等。一般认为卡马西平及某些新药比较安全；(4) 联合应用叶酸、多种维生素、微量元素、氨基酸和蜂花粉等。因为许多抗癫痫药物可能降低母体叶酸等含量，此时胎儿畸形的发病率增加。适当补充叶酸等药物，对于预防胎儿畸形有一定帮助。
[参考文献]
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[2] 叶枝祥，吴 洁，张 力.丙戊酸钠缓释片治疗儿童癫痫的疗效及血药浓度[J]. 中国新药与临床杂志，1998，17：33-34.
[3] 王学峰，晏 勇，沈鼎烈.拉莫三嗪对难治性癫痫的治疗作用[J].新药与临床，1997，16：260-263.
[收稿日期] 2000-01-13 [接受日期] 2000-02-17, 百拇医药