苦参碱对实验大鼠肝纤维化的影响
作者：陈伟忠 朱梁 张兴荣 蔡雄 张贤康 张俊平
单位：陈伟忠 朱梁 张兴荣 蔡雄 张贤康(中国人民解放军第二军医大学 附属长征医院 消化内科，上海 200003)；张俊平(中国人民解放军第二军医大学 药学院 中西药研究室，上海 200433)
关键词：苦参碱；实验性肝硬化；动物肝炎；大鼠
中国新药与临床杂志000526 [摘要] 目的：研究苦参碱对实验大鼠肝纤维化的防治作用，并探讨其可能的机制。方法：应用四氯化碳诱导大鼠实验性肝纤维化，以苦参碱防治。观察3，6，12 wk时溶剂对照组、四氯化碳组、苦参碱组血清丙氨酸转氨酶(ALT)、透明质酸(HA)、肝组织羟脯氨酸(HyP)含量以及肝脏病理变化。结果：苦参碱能显著减轻实验大鼠肝细胞变性、坏死及纤维组织的形成，同时能降低不同实验阶段血清ALT(P<0.01)，HA(P<0.01)以及肝组织中HyP含量(P<0.05)。结论：苦参碱有保护肝细胞，减轻肝细胞坏死，防治四氯化碳诱发的肝纤维化的作用。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R286.55；R575.2 [文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0410-04
Effect of matrine on experiment rat liver fibrosis
CHEN Wei-Zhong,ZHU Liang,ZHANG Xing-Rong,CAI Xiong,ZHANG Xian-Kang
(Department of Gastroenterology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200003, China)
ZHANG Jun-Ping
, 百拇医药
(Research Loboratory of Natural and Synthetic Drugs, School of Pharmacy, Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200433, China)
[ABSTRACT] AIM: To study the antifibrogenesis effect of matrine. METHODS: The experimental liver fibrosis induced by tetrachloromethone in rats was treated with matrine. Serum alamine aminotransferase (ALT), hyaluronic acid (HA), hydroxyproline (HyP) in liver tissue and pathological change were observed in soluent compase group, tetrachloromethone group and (matrine group) rats for 3, 6, 12 wk. RESULTS: Elevated serum ALT, HA and HyP in liver tissue markedly decreased, liver necrosis and fibrogenesis were also significantly alleviated when tetrachloromethone-treated rats were intragastrally given matrine for the indicated time. CONCLUSION: These results indicate that matrine has protection of hepatic cells hepatocellular death and liver fibrosis induced by tetrachloromethone action.
, http://www.100md.com
[KEY WORDS] matrine; experimental liver cirrhosis; animal hepatitis; rats
肝纤维化的形成主要是多种原因所致的肝内细胞外蛋白成分如胶原蛋白、蛋白多糖和糖胺蛋白等异常增生而降解不足的结果，是多种慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。透明质酸(HA)是结缔组织基质中的重要成分，参与形成蛋白多糖。羟脯氨酸(HyP)主要见于胶原蛋白。因此，HA和HyP是评估肝纤维化的重要指标[1，2]。结合组织病理的纤维化评分，可判断肝纤维化的程度，并通过血清丙氨酸转移酶ALT，HA水平和肝组织的炎症评分，来判断肝脏的损伤程度；苦参碱(matrine)是从中药苦豆子提取的有效成分，具有抗炎作用及抑制某些细胞因子的产生[3-5]，本实验旨在观察苦参碱对四氯化碳(CCL4)诱导大鼠肝纤维化的影响。
方法 SD雄性大鼠(普通级)48只，体重164 g± s 30 g，本校动物实验中心提供(医动字第02-25-3)。随机分为3组。四氯化碳组18只大鼠，皮下注射50%四氯化碳-橄榄油10 mL.kg-1体重，每周2次，共12 wk；苦参碱组18只大鼠，于注射四氯化碳同时以苦参碱灌胃，(苦参碱纯品为宁夏延池制药厂产品，为淡黄色结晶粉末，纯度>99%)100 mg.kg-1体重，每日1次，共12 wk；溶剂对照组12只大鼠，注射橄榄油10 mL.kg-1，每周2次。各组均于第3，6，12 wk末随机处死动物1/3，眼球后取血断颈处死，取血清-20°C保存，另取肝组织于液氮中保存，待检测。
, 百拇医药
生化指标 HA放射免疫分析(RIA)测定盒为海军医学研究所和长征医院联合生产；ALT分析药盒为上海生物化学试剂公司产品；L-羟脯氨酸标准品为中科院生化研究所产品；其余检测试剂均为国产分析纯产品。ALT与HA测定根据药盒说明测定。HyP测定参照Woessener及许志勤等[6，7]，方法稍加改进。
病理检查 常规石蜡病理切片，HE染色观察细胞变性坏死，炎细胞浸润，纤维组织增生，按Seifert分级法[8]，组织学分0～3级，正常对照为0级。
统计学处理 数据以
±s表示，采用t检验。
结果
1 生化指标 3组于给药后不同时间血清ALT，HA及肝组织羟脯氨酸(HyP)的测定可见：(1) 血清ALT活性3，6，12 wk时苦参碱组和四氯化碳组与溶剂对照组比较均明显升高，但苦参碱组均低于四氯化碳组。(2) 血清HA含量3，6，12 wk时四氯化碳组均升高，而苦参碱组为正常水平。(3) 肝组织HyP含量3，6，12 wk时四氯化碳组和苦参碱组均升高，但6，12 wk时苦参碱组明显低于四氯化碳组。故苦参碱能降低由四氯化碳所致大鼠ALT，HA和HyP的升高。见表1。
, 百拇医药
表1 血清丙氨酸转氨酶、透明质酸酶及肝组织
羟脯氨酸的比较(±s) 项目
组别
n
给药后
3 wk
6 wk
12 wk
丙氨酸
溶剂对照
12
, http://www.100md.com
157±
16
194±
58
182±
60
转氨酶
四氯化碳
18
555±
178f
506±
57f
, 百拇医药
881±
50f
/u.L-1
苦参碱
18
382±
46c
327±
45c
634±
25c
, http://www.100md.com 透明质
溶剂对照
12
0.183±
0.017
0.18±
0.05
0.17±
0.03
酸酶
四氯化碳
18
0.47±
, 百拇医药
0.04f
0.45±
0.08f
0.4±
0.8f
/mg.L-1
苦参碱
18
0.31±
0.12c
0.20±
, 百拇医药
0.07c
0.20±
0.07c
羟脯
溶剂对照
12
1.18±
0.20
1.2±
0.7
1.3±
0.5
, 百拇医药 氨酸
四氯化碳
18
1.35±
0.11f
4.8±
1.8f
6.3±
2.8f
/μg.mg-1
苦参碱
18
, http://www.100md.com
1.39±
0.12a
2.4±
0.4c
3.3±
0.6c
苦参碱组与四氯化碳组比较，经t检验：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。四氯化碳组与溶剂对照组比较，经t检验：dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。
2 病理变化 给药3 wk后，溶剂对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，无炎性细胞侵润。四氯化碳组肝小叶结构不甚完整，大多数肝细胞气球样变性伴灶性坏死，汇管区大量慢性炎性细胞浸润。苦参碱治疗组肝小叶结构基本正常，肝窦轻度淤血。给药6 wk后，溶剂对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，小叶内及汇管区内偶见慢性炎性细胞浸润。四氯化碳组肝小叶结构变化，肝细胞气球样变明显，见有灶性坏死，肝小叶内及汇管区大量淋巴、单核样细胞浸润。苦参碱治疗组肝小叶结构正常，部分肝窦轻度淤血。给药12 wk后，溶剂对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，小叶内及汇管区内仅有少数慢性炎细胞散在，无纤维组织增生。四氯化碳组肝小叶结构破坏，纤维组织间隔形成，多数肝细胞气球样变性，肝细胞灶性坏死，伴较多淋巴、单核样细胞浸润。苦参碱治疗组肝小叶间有少量纤维组织增生，个别肝细胞气球样变，汇管区有少量淋巴细胞浸润。结果表明苦参碱能显著减轻大鼠肝细胞变性，坏死和纤维组织增生。
, 百拇医药
讨论 本实验通过肝组织HyP及血清中HA的检测，结合组织病理的纤维化评分，来判断肝纤维化的程度，并通过血清ALT，HA水平和肝组织的炎症评分，来判断肝脏的损伤程度；观察了苦参碱对实验大鼠肝纤维化的治疗作用。
目前认为，储脂细胞(FSC)能产生肝脏细胞外基质，在肝纤维化的发生、发展中起着重要作用。FSC活化是肝疾病导致肝纤维化的最终共同途径[9]。体液中的一些可溶性因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子(TNF-α)和肿瘤生长因子(TGF-β)等对FSC起着调节和控制作用[2]。Weiner等[10]用TNF-α处理培养的FSC，发现TNF-α可促进FSC合成胶原。TNF-α还能加速TGF-β对FSC的转化，促进其基质的合成[11]。白细胞介素-1同样能刺激FSC合成胶原增加[12]。单核-巨噬细胞系统是这些因子的重要来源，也可来源于肝脏的巨噬细胞(是位于肝窦周围的巨噬细胞)[13]。我们曾将苦参碱分别和体外培养激活的巨噬细胞、肝枯否细胞共同孵育，测上清液中TNF-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6活性，发现苦参碱对巨噬细胞和枯否细胞分泌白介素-1、白介素-6和TNF-α有明显的抑制作用[2，3]。苦参碱尚有类似糖皮质激素样的直接抗炎作用，能稳定细胞膜[1]。本实验结果也表明苦参碱能有效降低治疗组大鼠血清ALT，HA及肝组织中HyP含量，病理结果也显示苦参碱组肝细胞变性坏死较四氯化碳组轻，结缔组织形成明显减少；说明苦参碱确实有保护肝细胞，减少肝细胞坏死，抗纤维化的作用。
, 百拇医药
因此，推测苦参碱可能通过保护肝细胞，抑制单核-巨噬细胞、枯否细胞分泌细胞因子而达到防治肝纤维化的作用，进一步的机制有待深入研究。
[基金项目] 国家自然科学基金资助项目(39070944)
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Nyberg A, Anna EL, Loof L. Serum hyaluronate in primary biliary cirrhosis: a biochemical marker for progrewssive liver damage [J]. Hepatology, 1988, 8:142-146.
[2] 张橹榕(Zhang LR)，孔宪涛(Kong XT)，张国治(Zhang GZ)，李 石(Li S)，谢映华(Xie YH).透明质酸酶在肝病中的基础和临床研究[J].第二军医大学学报(Acad J Second Mil Med Univ), 1990, 11:188.
, 百拇医药
[3] 陶上乘(Tao SC)，王静珍(Wang JZ).苦豆子生物碱的药理作用[J].中国药学杂志(Chin Pharm J), 1992, 27:201.
[4] Hu ZL, Zhang JP, Qian DH, et al. Effects of matrine on mouse splenocyte proliferation and release of interleukin-1 and -6 from peritoneal macrophages in vitro [J].中国药理学报(Acta Phasmacal Sin)， 1996，17：259-261.
[5] 胡振林(Hu ZL)，张俊平(Zhang JP)，万莫斌(Wan MB)，余祥彬(Yu XB)，林 文(Lin W)，钱定华(Qian DH).苦参碱对脂多糖/痤疮丙酸杆菌诱导的小鼠肝炎及肿瘤坏死因子的影响[J].药学学报(Acta Pharm Sin)，1996，31：662-665.
, 百拇医药
[6] Woessner JF Jr. The determination of hydroxyprolin in tissue and protein samples containing small proportions of this amino acid [J]. Arch Biochem Biophys, 1961, 93:440-447.
[7] 许志勤(Xu ZJ)，高兰兴(Gao LX).组织羟脯氨酸测定方法的改进[J].解放军预防医学杂志(J Prev Med Chin PLA), 1990,8:40-42.
[8] Seifert WF, Bosma A, Hendriks HFJ, et al. Beta-carotene (provitamin A) decreases the severity of CCL4-induced hepatic inflammation and fibrosis in rats [J]. Liver, 1995, 15:1-8.
, 百拇医药
[9] 王要军(Wang YJ)，于峻基(Yu JQ)，戴益民(Dai YM).储脂细胞与肝纤维化[J].临床肝胆病杂志(Chin J Clin Hepatol)，1993，9：182-183.
[10] Weiner FR, Glambrone MA, Czaja MJ, et al. Ito-cell gene expression and collagen regulation [J]. Hepatology, 1990, 11:111-117.
[11] Bachem MG, Melchior R, Kropf J, Eller T, Gressner AM. The fibrogenic potential of transforming growth factor β1 is positively modulated by tumor necrosis factor α[J]. Hepatology, 1992, 16:180A.
, 百拇医药
[12] Bissell DM, Friedman SL, Maher JJ, Roll FJ. Connective tissue biology and hepatic fibrosis: Report of a conference [J]. Hepatology, 1990, 11:488-489.
[13] Matsuoka M, Pham NT, Tsukamoto H. Differential effects of interleukin-α, tumor necrosis factor α, and transforming growth factor 1 on cell proliferation and collagen formation by cultured fat-storing cells [J]. Liver, 1989, 9:71-78.
[收稿日期] 1998-10-13 [接受日期] 1999-03-16, 百拇医药
单位：陈伟忠 朱梁 张兴荣 蔡雄 张贤康(中国人民解放军第二军医大学 附属长征医院 消化内科，上海 200003)；张俊平(中国人民解放军第二军医大学 药学院 中西药研究室，上海 200433)
关键词：苦参碱；实验性肝硬化；动物肝炎；大鼠
中国新药与临床杂志000526 [摘要] 目的：研究苦参碱对实验大鼠肝纤维化的防治作用，并探讨其可能的机制。方法：应用四氯化碳诱导大鼠实验性肝纤维化，以苦参碱防治。观察3，6，12 wk时溶剂对照组、四氯化碳组、苦参碱组血清丙氨酸转氨酶(ALT)、透明质酸(HA)、肝组织羟脯氨酸(HyP)含量以及肝脏病理变化。结果：苦参碱能显著减轻实验大鼠肝细胞变性、坏死及纤维组织的形成，同时能降低不同实验阶段血清ALT(P<0.01)，HA(P<0.01)以及肝组织中HyP含量(P<0.05)。结论：苦参碱有保护肝细胞，减轻肝细胞坏死，防治四氯化碳诱发的肝纤维化的作用。
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[中图分类号] R286.55；R575.2 [文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0410-04
Effect of matrine on experiment rat liver fibrosis
CHEN Wei-Zhong,ZHU Liang,ZHANG Xing-Rong,CAI Xiong,ZHANG Xian-Kang
(Department of Gastroenterology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200003, China)
ZHANG Jun-Ping
, 百拇医药
(Research Loboratory of Natural and Synthetic Drugs, School of Pharmacy, Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200433, China)
[ABSTRACT] AIM: To study the antifibrogenesis effect of matrine. METHODS: The experimental liver fibrosis induced by tetrachloromethone in rats was treated with matrine. Serum alamine aminotransferase (ALT), hyaluronic acid (HA), hydroxyproline (HyP) in liver tissue and pathological change were observed in soluent compase group, tetrachloromethone group and (matrine group) rats for 3, 6, 12 wk. RESULTS: Elevated serum ALT, HA and HyP in liver tissue markedly decreased, liver necrosis and fibrogenesis were also significantly alleviated when tetrachloromethone-treated rats were intragastrally given matrine for the indicated time. CONCLUSION: These results indicate that matrine has protection of hepatic cells hepatocellular death and liver fibrosis induced by tetrachloromethone action.
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[KEY WORDS] matrine; experimental liver cirrhosis; animal hepatitis; rats
肝纤维化的形成主要是多种原因所致的肝内细胞外蛋白成分如胶原蛋白、蛋白多糖和糖胺蛋白等异常增生而降解不足的结果，是多种慢性肝病发展为肝硬化必经的病理过程。透明质酸(HA)是结缔组织基质中的重要成分，参与形成蛋白多糖。羟脯氨酸(HyP)主要见于胶原蛋白。因此，HA和HyP是评估肝纤维化的重要指标[1，2]。结合组织病理的纤维化评分，可判断肝纤维化的程度，并通过血清丙氨酸转移酶ALT，HA水平和肝组织的炎症评分，来判断肝脏的损伤程度；苦参碱(matrine)是从中药苦豆子提取的有效成分，具有抗炎作用及抑制某些细胞因子的产生[3-5]，本实验旨在观察苦参碱对四氯化碳(CCL4)诱导大鼠肝纤维化的影响。
方法 SD雄性大鼠(普通级)48只，体重164 g± s 30 g，本校动物实验中心提供(医动字第02-25-3)。随机分为3组。四氯化碳组18只大鼠，皮下注射50%四氯化碳-橄榄油10 mL.kg-1体重，每周2次，共12 wk；苦参碱组18只大鼠，于注射四氯化碳同时以苦参碱灌胃，(苦参碱纯品为宁夏延池制药厂产品，为淡黄色结晶粉末，纯度>99%)100 mg.kg-1体重，每日1次，共12 wk；溶剂对照组12只大鼠，注射橄榄油10 mL.kg-1，每周2次。各组均于第3，6，12 wk末随机处死动物1/3，眼球后取血断颈处死，取血清-20°C保存，另取肝组织于液氮中保存，待检测。
, 百拇医药
生化指标 HA放射免疫分析(RIA)测定盒为海军医学研究所和长征医院联合生产；ALT分析药盒为上海生物化学试剂公司产品；L-羟脯氨酸标准品为中科院生化研究所产品；其余检测试剂均为国产分析纯产品。ALT与HA测定根据药盒说明测定。HyP测定参照Woessener及许志勤等[6，7]，方法稍加改进。
病理检查 常规石蜡病理切片，HE染色观察细胞变性坏死，炎细胞浸润，纤维组织增生，按Seifert分级法[8]，组织学分0～3级，正常对照为0级。
统计学处理 数据以
±s表示，采用t检验。结果
1 生化指标 3组于给药后不同时间血清ALT，HA及肝组织羟脯氨酸(HyP)的测定可见：(1) 血清ALT活性3，6，12 wk时苦参碱组和四氯化碳组与溶剂对照组比较均明显升高，但苦参碱组均低于四氯化碳组。(2) 血清HA含量3，6，12 wk时四氯化碳组均升高，而苦参碱组为正常水平。(3) 肝组织HyP含量3，6，12 wk时四氯化碳组和苦参碱组均升高，但6，12 wk时苦参碱组明显低于四氯化碳组。故苦参碱能降低由四氯化碳所致大鼠ALT，HA和HyP的升高。见表1。
, 百拇医药
表1 血清丙氨酸转氨酶、透明质酸酶及肝组织
羟脯氨酸的比较(
±s) 项目组别
n
给药后
3 wk
6 wk
12 wk
丙氨酸
溶剂对照
12
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157±
16
194±
58
182±
60
转氨酶
四氯化碳
18
555±
178f
506±
57f
, 百拇医药
881±
50f
/u.L-1
苦参碱
18
382±
46c
327±
45c
634±
25c
, http://www.100md.com 透明质
溶剂对照
12
0.183±
0.017
0.18±
0.05
0.17±
0.03
酸酶
四氯化碳
18
0.47±
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0.04f
0.45±
0.08f
0.4±
0.8f
/mg.L-1
苦参碱
18
0.31±
0.12c
0.20±
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0.07c
0.20±
0.07c
羟脯
溶剂对照
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1.18±
0.20
1.2±
0.7
1.3±
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四氯化碳
18
1.35±
0.11f
4.8±
1.8f
6.3±
2.8f
/μg.mg-1
苦参碱
18
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1.39±
0.12a
2.4±
0.4c
3.3±
0.6c
苦参碱组与四氯化碳组比较，经t检验：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。四氯化碳组与溶剂对照组比较，经t检验：dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。
2 病理变化 给药3 wk后，溶剂对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，无炎性细胞侵润。四氯化碳组肝小叶结构不甚完整，大多数肝细胞气球样变性伴灶性坏死，汇管区大量慢性炎性细胞浸润。苦参碱治疗组肝小叶结构基本正常，肝窦轻度淤血。给药6 wk后，溶剂对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，小叶内及汇管区内偶见慢性炎性细胞浸润。四氯化碳组肝小叶结构变化，肝细胞气球样变明显，见有灶性坏死，肝小叶内及汇管区大量淋巴、单核样细胞浸润。苦参碱治疗组肝小叶结构正常，部分肝窦轻度淤血。给药12 wk后，溶剂对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，小叶内及汇管区内仅有少数慢性炎细胞散在，无纤维组织增生。四氯化碳组肝小叶结构破坏，纤维组织间隔形成，多数肝细胞气球样变性，肝细胞灶性坏死，伴较多淋巴、单核样细胞浸润。苦参碱治疗组肝小叶间有少量纤维组织增生，个别肝细胞气球样变，汇管区有少量淋巴细胞浸润。结果表明苦参碱能显著减轻大鼠肝细胞变性，坏死和纤维组织增生。
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讨论 本实验通过肝组织HyP及血清中HA的检测，结合组织病理的纤维化评分，来判断肝纤维化的程度，并通过血清ALT，HA水平和肝组织的炎症评分，来判断肝脏的损伤程度；观察了苦参碱对实验大鼠肝纤维化的治疗作用。
目前认为，储脂细胞(FSC)能产生肝脏细胞外基质，在肝纤维化的发生、发展中起着重要作用。FSC活化是肝疾病导致肝纤维化的最终共同途径[9]。体液中的一些可溶性因子如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子(TNF-α)和肿瘤生长因子(TGF-β)等对FSC起着调节和控制作用[2]。Weiner等[10]用TNF-α处理培养的FSC，发现TNF-α可促进FSC合成胶原。TNF-α还能加速TGF-β对FSC的转化，促进其基质的合成[11]。白细胞介素-1同样能刺激FSC合成胶原增加[12]。单核-巨噬细胞系统是这些因子的重要来源，也可来源于肝脏的巨噬细胞(是位于肝窦周围的巨噬细胞)[13]。我们曾将苦参碱分别和体外培养激活的巨噬细胞、肝枯否细胞共同孵育，测上清液中TNF-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6活性，发现苦参碱对巨噬细胞和枯否细胞分泌白介素-1、白介素-6和TNF-α有明显的抑制作用[2，3]。苦参碱尚有类似糖皮质激素样的直接抗炎作用，能稳定细胞膜[1]。本实验结果也表明苦参碱能有效降低治疗组大鼠血清ALT，HA及肝组织中HyP含量，病理结果也显示苦参碱组肝细胞变性坏死较四氯化碳组轻，结缔组织形成明显减少；说明苦参碱确实有保护肝细胞，减少肝细胞坏死，抗纤维化的作用。
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因此，推测苦参碱可能通过保护肝细胞，抑制单核-巨噬细胞、枯否细胞分泌细胞因子而达到防治肝纤维化的作用，进一步的机制有待深入研究。
[基金项目] 国家自然科学基金资助项目(39070944)
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Nyberg A, Anna EL, Loof L. Serum hyaluronate in primary biliary cirrhosis: a biochemical marker for progrewssive liver damage [J]. Hepatology, 1988, 8:142-146.
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, 百拇医药
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, 百拇医药
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[收稿日期] 1998-10-13 [接受日期] 1999-03-16, 百拇医药