格列吡嗪2种片剂的药物动力学和人体生物利用度比较
作者：江志强 张奇志 蒋新国 李罡 李端
单位：卫生部上海医科大学临床药理基地 检测中心，上海 200032
关键词：格列吡嗪；片剂；生物利用度；高压液相色谱法
中国新药与临床杂志000516 [摘要] 目的：考察2种格列吡嗪片剂在正常人体的药物动力学，评价其生物等效性。方法：8名健康受试者随机自身交叉口服格列吡嗪片A(爱宝)和格列吡嗪片B(金晓)各10 mg，用反相HPLC内标法测定经时血药浓度。结果：HPLC测定的线性范围20～1000 μg.L-1(r=0.9995)；回收率99.70%～106.34%；天内精密度为3.09%～6.83%；天间精密度为2.22%～4.13%。格列吡嗪片A和片B的Cmax为(555±173)μg.L-1和(552±86)μg.L-1；Tmax为(1.1±0.2)h和(1.6±0.3)h；
为(4.6±1.2)h和(4.2±0.6)h；AUC0-T为(2876±468)μg.L-1.h-1和(3104±582)μg.L-1.h-1。方差分析示，AUC0-T和Cmax差异无显著意义(P>0.05)，片A的Tmax显著小于片B(P<0.01)。结论：2种格列吡嗪片具有生物等效性。
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[中图分类号] R977.15 [文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0381-04
Comparison of pharmacokinetics and bioavailability of two kinds of glipizide tablets in healthy volunteers
JIANG Zhi-Qiang, ZHANG Qi-Zhi, JIANG Xin-Guo, LI Gang, LI Duan
(Determination Center of Clinical Pharmacology Base of Shanghai Medical University, the Ministry of Public Health, SHANGHAI 200032, China)
, 百拇医药
[ABSTRACT] AIM: To compare the relative bioavailability and evaluate the bioequivalant of two glipizide tablets in healthy volunteers man (tablet A was made by Farmitalia Carloerba, tablet B was made by Hannan Willine Pharmaceutical LTD. of P.R. China). METHODS: The relative bioavailability test was carried out in eight healthy volunteers(male) by orally administration 10 mg of glipizide tablets (A or B) on random-cross method. A reverse phase high pressurre liquid chromatography(HPLC) was used to determinate plasma glipizide. RESULTS: The HPLC method had a linear concentration range from 20-1000 μg.L-1(r=0.9995), the recoveries varied from 99.70%-106.34%, and RSD was 3.09%-6.83% within a day, 2.22%-4.13% out of days. The results of a relative bioavailability test between tablet A and B were that Cmax was (555± s 173)μg.L-1 and (552±86)μg.L-1 respectively, Tmax(1.1±0.2)h and (1.6±0.3)h,(4.6±1.2)h and (4.2±0.6)h, AUC0-T(2876±468)μg.h.L-1 and (3104±582)μg.L-1.h-1. Cmax, and AUC0-T of two formulations had not significant differences(P>0.05). Tmax of two tablets had significant differences(P<0.01). It meant tablet A had a shorter peak-trough time than tablet B. CONCLUSION: Two kinds of glipizide tablets were bioequivalent.
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[KEY WORDS] glipizide; tablets; biological availability; high pressure liquid chromatography
格列吡嗪(glipizide)是一种磺酰脲类口服降血糖药物，通过促进胰脏β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而产生有效的降血糖作用，适用于2型糖尿病[1]。为了评价市售的2种格列吡嗪片剂在接近正常饮食时的体内药物动力学，本研究参考文献[2，3]报道建立格列吡嗪血药浓度HPLC测定方法，测定2种制剂用于健康受试者后的经时血药浓度，求出主要药物动力学参数，从而评价2种制剂间是否具有生物等效性和主要药物动力学参数间是否存在差异，为该药物的临床应用提供参考。
材料和方法
仪器与试剂 格列吡嗪片A(每片5 mg，意大利爱宝大药厂，批号7284)；格列吡嗪片B(每片5 mg，海南金晓制药有限公司，批号971001)；格列吡嗪标准品(意大利爱宝大药厂提供)；其他试剂均为分析纯或色谱纯。
, 百拇医药
实验方法
1 给药方案 受试者8名，年龄为(21.9± s 1.2)a，身高为(169.0±1.2)cm，体重(62.6±1.4)kg，经肝、肾功能，血、尿常规和心电图检查为健康者。志愿作为本试验的受试者。受试者在试验前2 wk至试验结束期间禁烟、酒、含咖啡因的饮料及其他药物。试验报请伦理委员会审批，并在签署受试者知情同意书后进行。受试者随机分成2组，每组4名。给药前禁食10 h以上(不禁水)，给药当天7：00服用格列吡嗪片A或B 10 mg,用200 mL纯水送服。服药后0.5 h用统一早餐，11：00用统一低脂肪餐。第1、第2周期间隔为7 d。试验在严格的临床监护和急救措施配备下进行。整个试验期间，受试者精神状况良好，主诉在服药后1～2 h左右均有轻度头晕等低血糖症状，未有其他任何不适。
2 血样采集 受试者服药前，由静脉抽取空白血，并分别在服药后0.25，0.5，0.75，1，1.5,2,2.5,3,4,6,9,12和16 h共13个时间点，由留置管取前臂静脉血，分离血浆，于-20℃贮存，待血药浓度分析。
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3 血样的预处理 取血浆0.5 mL，加入内标溶液(含萘普生10 mg.L-1)70 μL，0.5 mol.L-1的盐酸200 μL，混匀后加重蒸乙醚5 mL，漩涡振摇2 min，离心取有机层并转移至洁净试管中，40 ℃水浴用N2吹干，残渣用流动相100 μL溶解，离心后取上清液50 μL进样作HPLC分析。
4 血药浓度HPLC测定条件 用反相HPLC内标法测定。固定相为YWG-C18 150 mm×4.6 mm不锈钢柱；流动相为乙腈：0.01 M磷酸缓冲液(含四甲基乙二胺0.025%，柠檬酸调pH至3.5)35：65。流速：1.5 mL.min-1；检测波长：275 nm；柱温：40 ℃；检测灵敏度：0.01 AUFS；衰减：16；内标物：萘普生；定量方法：峰面积法。
5 血药浓度数据处理及分析 受试者的血药浓度数据用3P87药物动力学数据处理程序处理，血药浓度经时平均数据作为处理模型选择的依据。根据选择的药物动力学模型处理各受试者的血药浓度经时数据。药物动力学主要参数Cmax和Tmax由实测数据求得，AUC0-T由统计矩法求得，T(1)/(2)拟合求得，经交叉试验方差分析比较片A和片B之间主要药物动力学参数是否存在统计学差异。对Cmax和AUC用单双侧t检验确认在片A和片B之间是否存在生物等效性。
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结果
格列吡嗪血浆样品HPLC内标法测定的方法评价
1 线性范围 空白血浆0.5 mL数份，分别加入格列吡嗪标准液使血浆中格列吡嗪的浓度为20，60，100，400，600和1000 μg.L-1各3份。按血样预处理法处理后作HPLC法分析。以格列吡嗪血药浓度(C/μg.L-1)对测得主药与内标的峰面积比(A)作线性回归，得线性方程：A=0.0017936C-0.02494(r=0.9995)线性范围为：20～1000 μg.L-1。最低检测限为10 ng，最低检测浓度为20 μg.L-1(信噪比≥3)。
2 方法回收率及精密度 空白血浆0.5 mL数份，分别加入格列吡嗪标准液使血浆中格列吡嗪的浓度分别为：50，300，800 μg.L-1。按血样预处理法处理后作HPLC法分析。测得回收率(n=5)为106.34%，99.70%和100.49%；天内精密度(n=5)为6.83%，5.04%和3.09%；天间精密度(n=5)为4.13%，2.22%和3.80%。
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3 HPLC测定方法专一性 血浆提取物对样品测定无干扰，受试者服药后的HPLC测定图谱显示杂质和样品峰、内标峰分离良好(见图1)。
数据处理模型的选择 受试者服片A和片B后的血药浓度经时数据平均值(见表1)用3P87程序作数据处理模型选择。根据药物动力学数据处理模型选择依据，即拟合度最大、残差平方和及Akaike信息标准(AIC)为最小的原则。受试者的数据符合单室模型，且权重系数为1/C2时更好。
图1 服用格列吡嗪片后血样测定的HPLC图谱
表1 受试者(n=8)服用片A(爱宝)和片B(金晓)的血药
浓度经时平均值(
±s,μg.L-1) 时间/h
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服用片A后血药浓度
服用片B后血药浓度
0.25
87±35
87±59
0.5
184±74
185±114
0.75
304±143
262±134
1.0
, 百拇医药 543±184
504±79
1.5
485±122
533±93
2.0
415±89
452±128
2.5
354±80
397±135
3.0
307±76
, http://www.100md.com
347±93
4.0
283±83
290±80
6.0
186±46
228±44
9.0
125±28
130±30
12.0
86±27
95±39
, http://www.100md.com
16.0
51±20
53±16
片A与片B经时血药浓度平均值的直接比较图(见图2)示受试者服用片A和片B后的经时平均血药浓度数据基本吻合。片A的达峰时间早于片B，且略高于片B。
药物动力学主要参数及统计处理结果 8个受试者服片A和片B后的主要药动学参数及统计处理结果见表2。表中结果示片A和片B的Cmax，T(1)/(2)和AUC0-T差异无显著意义(P>0.05)，但片A的Tmax显著小于片B。同时，片A和片B的Cmax和AUC0-T经双单侧t检验示两者为生物等效。相对生物利用度为94.01%±15.02%(n=8)。
, 百拇医药
图2 受试者服用片A(爱宝)和片B(金晓)后的平均
血药浓度经时数据直接比较图(n=8)
表2 受试者(n=8)服用片A(爱宝)和片B(金晓)后的
主要药物动力学参数比较(±s) 药品
Cmax/μg.L-1
Tmax/h
T(1)/(2)/h
AUC0-T/μg.h.L-1
, 百拇医药
片A
555
±173a
1.10
±0.20a
4.6
±1.2a
2876
±469a
片B
552
±86
, 百拇医药
1.6
±0.3
4.2
±0.6
3104
±582
片A与片B药物动力学参数比较，经t检验：aP>0.05。讨论
本研究报道的格列吡嗪血药浓度HPLC检测方法，简便可行，仅需要0.5 mL血浆，即可迅速、精确地测定格列吡嗪的血药浓度，适合于临床对格列吡嗪血药浓度的监测。且建立方法的线性范围在20～1000 μg.L-1，可作为格列吡嗪药物动力学研究的有效检测方法。本研究所报道的药物动力学参数与大部分文献[2-4]相近，但与文献[5]报道的Cmax和AUC值相差1000倍，(据我们分析，可能是该文献所用单位有误)。
, 百拇医药
8个健康受试者在类似正常饮食情况下，交叉服片A和片B后，其药动学参数Cmax,Tmax,T(1)/(2),AUC0-T经交叉试验方差分析，除Tmax外均无统计学差异。即表示片A和片B在健康受试者体内的药物动力学过程基本相似。片A和片B的Tmax有非常显著差异，片A的Tmax明显小于片B，这一体内试验结果与该2个制剂体外溶出度试验结果相吻合[6]。Tmax的差异表明片A在正常饮食情况下比片B起效快。同时，片A与片B的Cmax和AUC0-T经双单侧t检验示为生物等效，即表示片A和片B在正常饮食状态下为生物等效。
李罡 上海医科大学药学院98届药学专业实习生
[参考文献]([REFERENCES])
, 百拇医药
[1] Brogden RN, Heel RC, Pakes GE, Spreight T, Avery G. Glipizide: a review of its pharmacological properties and therapeutic use[J]. Drugs, 1979,18:329-353.
[2] Emilsson H. High-performance liquid chromatographic determination of glipizide in human plasma and urine[J]. J Chromatogr, 1987,421:319-326.
[3] 陈秋潮(Chen QC)，杨春芹(Yang CQ)，赵彩虹(Zhao CH),马永贵(Ma YG)，李雪宁(Li XN),陈伟力(Chen WL).格列吡嗪胶囊的药代动力学及生物利用度研究[J]. 药学学报(Acta Pharm Sin),1995,30:476-480.
, http://www.100md.com
[4] 刘昌孝，主编.药代动力学数据库(临床部分)[M].北京：中国医药科技出版社，1994.412.
[5] 黄圣凯(Huang SK),杨 劲(Yang J),黄开军(Huang KJ).格列吡嗪胶囊剂的相对生物利用度和生物等效性评价[J].新药与临床(New Drugs Clin Rem), 1995,14:139-141.
[6] 张志奇(Zhang QZ)，江志强(Jiang ZQ)，蒋新国(Jiang XG).格列吡嗪片体外溶出度比较[J].中国现代应用药学杂志(Chin J Modern Appl Pharm),1999,16(1):27-28.
[收稿日期] 1998-12-07[接受日期] 1999-03-23, http://www.100md.com
单位：卫生部上海医科大学临床药理基地 检测中心，上海 200032
关键词：格列吡嗪；片剂；生物利用度；高压液相色谱法
中国新药与临床杂志000516 [摘要] 目的：考察2种格列吡嗪片剂在正常人体的药物动力学，评价其生物等效性。方法：8名健康受试者随机自身交叉口服格列吡嗪片A(爱宝)和格列吡嗪片B(金晓)各10 mg，用反相HPLC内标法测定经时血药浓度。结果：HPLC测定的线性范围20～1000 μg.L-1(r=0.9995)；回收率99.70%～106.34%；天内精密度为3.09%～6.83%；天间精密度为2.22%～4.13%。格列吡嗪片A和片B的Cmax为(555±173)μg.L-1和(552±86)μg.L-1；Tmax为(1.1±0.2)h和(1.6±0.3)h；
为(4.6±1.2)h和(4.2±0.6)h；AUC0-T为(2876±468)μg.L-1.h-1和(3104±582)μg.L-1.h-1。方差分析示，AUC0-T和Cmax差异无显著意义(P>0.05)，片A的Tmax显著小于片B(P<0.01)。结论：2种格列吡嗪片具有生物等效性。, http://www.100md.com
[中图分类号] R977.15 [文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0381-04
Comparison of pharmacokinetics and bioavailability of two kinds of glipizide tablets in healthy volunteers
JIANG Zhi-Qiang, ZHANG Qi-Zhi, JIANG Xin-Guo, LI Gang, LI Duan
(Determination Center of Clinical Pharmacology Base of Shanghai Medical University, the Ministry of Public Health, SHANGHAI 200032, China)
, 百拇医药
[ABSTRACT] AIM: To compare the relative bioavailability and evaluate the bioequivalant of two glipizide tablets in healthy volunteers man (tablet A was made by Farmitalia Carloerba, tablet B was made by Hannan Willine Pharmaceutical LTD. of P.R. China). METHODS: The relative bioavailability test was carried out in eight healthy volunteers(male) by orally administration 10 mg of glipizide tablets (A or B) on random-cross method. A reverse phase high pressurre liquid chromatography(HPLC) was used to determinate plasma glipizide. RESULTS: The HPLC method had a linear concentration range from 20-1000 μg.L-1(r=0.9995), the recoveries varied from 99.70%-106.34%, and RSD was 3.09%-6.83% within a day, 2.22%-4.13% out of days. The results of a relative bioavailability test between tablet A and B were that Cmax was (555± s 173)μg.L-1 and (552±86)μg.L-1 respectively, Tmax(1.1±0.2)h and (1.6±0.3)h,
(4.6±1.2)h and (4.2±0.6)h, AUC0-T(2876±468)μg.h.L-1 and (3104±582)μg.L-1.h-1. Cmax, and AUC0-T of two formulations had not significant differences(P>0.05). Tmax of two tablets had significant differences(P<0.01). It meant tablet A had a shorter peak-trough time than tablet B. CONCLUSION: Two kinds of glipizide tablets were bioequivalent., http://www.100md.com
[KEY WORDS] glipizide; tablets; biological availability; high pressure liquid chromatography
格列吡嗪(glipizide)是一种磺酰脲类口服降血糖药物，通过促进胰脏β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，从而产生有效的降血糖作用，适用于2型糖尿病[1]。为了评价市售的2种格列吡嗪片剂在接近正常饮食时的体内药物动力学，本研究参考文献[2，3]报道建立格列吡嗪血药浓度HPLC测定方法，测定2种制剂用于健康受试者后的经时血药浓度，求出主要药物动力学参数，从而评价2种制剂间是否具有生物等效性和主要药物动力学参数间是否存在差异，为该药物的临床应用提供参考。
材料和方法
仪器与试剂 格列吡嗪片A(每片5 mg，意大利爱宝大药厂，批号7284)；格列吡嗪片B(每片5 mg，海南金晓制药有限公司，批号971001)；格列吡嗪标准品(意大利爱宝大药厂提供)；其他试剂均为分析纯或色谱纯。
, 百拇医药
实验方法
1 给药方案 受试者8名，年龄为(21.9± s 1.2)a，身高为(169.0±1.2)cm，体重(62.6±1.4)kg，经肝、肾功能，血、尿常规和心电图检查为健康者。志愿作为本试验的受试者。受试者在试验前2 wk至试验结束期间禁烟、酒、含咖啡因的饮料及其他药物。试验报请伦理委员会审批，并在签署受试者知情同意书后进行。受试者随机分成2组，每组4名。给药前禁食10 h以上(不禁水)，给药当天7：00服用格列吡嗪片A或B 10 mg,用200 mL纯水送服。服药后0.5 h用统一早餐，11：00用统一低脂肪餐。第1、第2周期间隔为7 d。试验在严格的临床监护和急救措施配备下进行。整个试验期间，受试者精神状况良好，主诉在服药后1～2 h左右均有轻度头晕等低血糖症状，未有其他任何不适。
2 血样采集 受试者服药前，由静脉抽取空白血，并分别在服药后0.25，0.5，0.75，1，1.5,2,2.5,3,4,6,9,12和16 h共13个时间点，由留置管取前臂静脉血，分离血浆，于-20℃贮存，待血药浓度分析。
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3 血样的预处理 取血浆0.5 mL，加入内标溶液(含萘普生10 mg.L-1)70 μL，0.5 mol.L-1的盐酸200 μL，混匀后加重蒸乙醚5 mL，漩涡振摇2 min，离心取有机层并转移至洁净试管中，40 ℃水浴用N2吹干，残渣用流动相100 μL溶解，离心后取上清液50 μL进样作HPLC分析。
4 血药浓度HPLC测定条件 用反相HPLC内标法测定。固定相为YWG-C18 150 mm×4.6 mm不锈钢柱；流动相为乙腈：0.01 M磷酸缓冲液(含四甲基乙二胺0.025%，柠檬酸调pH至3.5)35：65。流速：1.5 mL.min-1；检测波长：275 nm；柱温：40 ℃；检测灵敏度：0.01 AUFS；衰减：16；内标物：萘普生；定量方法：峰面积法。
5 血药浓度数据处理及分析 受试者的血药浓度数据用3P87药物动力学数据处理程序处理，血药浓度经时平均数据作为处理模型选择的依据。根据选择的药物动力学模型处理各受试者的血药浓度经时数据。药物动力学主要参数Cmax和Tmax由实测数据求得，AUC0-T由统计矩法求得，T(1)/(2)拟合求得，经交叉试验方差分析比较片A和片B之间主要药物动力学参数是否存在统计学差异。对Cmax和AUC用单双侧t检验确认在片A和片B之间是否存在生物等效性。
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结果
格列吡嗪血浆样品HPLC内标法测定的方法评价
1 线性范围 空白血浆0.5 mL数份，分别加入格列吡嗪标准液使血浆中格列吡嗪的浓度为20，60，100，400，600和1000 μg.L-1各3份。按血样预处理法处理后作HPLC法分析。以格列吡嗪血药浓度(C/μg.L-1)对测得主药与内标的峰面积比(A)作线性回归，得线性方程：A=0.0017936C-0.02494(r=0.9995)线性范围为：20～1000 μg.L-1。最低检测限为10 ng，最低检测浓度为20 μg.L-1(信噪比≥3)。
2 方法回收率及精密度 空白血浆0.5 mL数份，分别加入格列吡嗪标准液使血浆中格列吡嗪的浓度分别为：50，300，800 μg.L-1。按血样预处理法处理后作HPLC法分析。测得回收率(n=5)为106.34%，99.70%和100.49%；天内精密度(n=5)为6.83%，5.04%和3.09%；天间精密度(n=5)为4.13%，2.22%和3.80%。
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3 HPLC测定方法专一性 血浆提取物对样品测定无干扰，受试者服药后的HPLC测定图谱显示杂质和样品峰、内标峰分离良好(见图1)。
数据处理模型的选择 受试者服片A和片B后的血药浓度经时数据平均值(见表1)用3P87程序作数据处理模型选择。根据药物动力学数据处理模型选择依据，即拟合度最大、残差平方和及Akaike信息标准(AIC)为最小的原则。受试者的数据符合单室模型，且权重系数为1/C2时更好。
图1 服用格列吡嗪片后血样测定的HPLC图谱
表1 受试者(n=8)服用片A(爱宝)和片B(金晓)的血药
浓度经时平均值(
±s,μg.L-1) 时间/h, http://www.100md.com
服用片A后血药浓度
服用片B后血药浓度
0.25
87±35
87±59
0.5
184±74
185±114
0.75
304±143
262±134
1.0
, 百拇医药 543±184
504±79
1.5
485±122
533±93
2.0
415±89
452±128
2.5
354±80
397±135
3.0
307±76
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347±93
4.0
283±83
290±80
6.0
186±46
228±44
9.0
125±28
130±30
12.0
86±27
95±39
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16.0
51±20
53±16
片A与片B经时血药浓度平均值的直接比较图(见图2)示受试者服用片A和片B后的经时平均血药浓度数据基本吻合。片A的达峰时间早于片B，且略高于片B。
药物动力学主要参数及统计处理结果 8个受试者服片A和片B后的主要药动学参数及统计处理结果见表2。表中结果示片A和片B的Cmax，T(1)/(2)和AUC0-T差异无显著意义(P>0.05)，但片A的Tmax显著小于片B。同时，片A和片B的Cmax和AUC0-T经双单侧t检验示两者为生物等效。相对生物利用度为94.01%±15.02%(n=8)。
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图2 受试者服用片A(爱宝)和片B(金晓)后的平均
血药浓度经时数据直接比较图(n=8)
表2 受试者(n=8)服用片A(爱宝)和片B(金晓)后的
主要药物动力学参数比较(
±s) 药品Cmax/μg.L-1
Tmax/h
T(1)/(2)/h
AUC0-T/μg.h.L-1
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片A
555
±173a
1.10
±0.20a
4.6
±1.2a
2876
±469a
片B
552
±86
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1.6
±0.3
4.2
±0.6
3104
±582
片A与片B药物动力学参数比较，经t检验：aP>0.05。讨论
本研究报道的格列吡嗪血药浓度HPLC检测方法，简便可行，仅需要0.5 mL血浆，即可迅速、精确地测定格列吡嗪的血药浓度，适合于临床对格列吡嗪血药浓度的监测。且建立方法的线性范围在20～1000 μg.L-1，可作为格列吡嗪药物动力学研究的有效检测方法。本研究所报道的药物动力学参数与大部分文献[2-4]相近，但与文献[5]报道的Cmax和AUC值相差1000倍，(据我们分析，可能是该文献所用单位有误)。
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8个健康受试者在类似正常饮食情况下，交叉服片A和片B后，其药动学参数Cmax,Tmax,T(1)/(2),AUC0-T经交叉试验方差分析，除Tmax外均无统计学差异。即表示片A和片B在健康受试者体内的药物动力学过程基本相似。片A和片B的Tmax有非常显著差异，片A的Tmax明显小于片B，这一体内试验结果与该2个制剂体外溶出度试验结果相吻合[6]。Tmax的差异表明片A在正常饮食情况下比片B起效快。同时，片A与片B的Cmax和AUC0-T经双单侧t检验示为生物等效，即表示片A和片B在正常饮食状态下为生物等效。
李罡 上海医科大学药学院98届药学专业实习生
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[收稿日期] 1998-12-07[接受日期] 1999-03-23, http://www.100md.com