那屈肝素钙治疗急性脑梗死的前瞻性对照研究
作者：吴笃初 吕传真 乔健 姚景莉
单位：上海医科大学 附属华山医院 神经科,上海 200040
关键词：脑梗死；低分子量肝素；那屈肝素；药物评价；安全
中国新药与临床杂志000513 [摘要]目的：评价那屈肝素钙治疗急性脑梗死的疗效和安全性。方法：急性脑梗死204例，用“add-on”法随机分为2组，那屈肝素钙组102例予右旋糖酐-40，500 mL，iv,gtt,qd；那屈肝素钙4100 IU AXa,sc，bid,一个疗程10 d。对照组102例仅用右旋糖酐-40。结果：那屈肝素钙组的总有效率为83.3%，对照组为70.6%；起病后在24 h内开始治疗的有效率为94%，对照组为76%，差异均有显著意义(P<0.05)。起病后在24～48 h和>2～7 d开始治疗的有效率为81%，57%，对照组70%，58%，差异均无显著意义(P>0.05)。未发现出血倾向。结论：早期使用那屈肝素钙治疗急性脑梗死是有效的，安全的。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R973.1；R743.3 [文献标识码] A
[文章编号]1007-7669(2000)05-0372-03
The prospective control study of nadroparin calcium in treatment of acute cerebral infarction
WU Du-Chu, LÜ Chuan-Zheng, QIAO Jian, YAO Jing-Li
(Department of Neurology, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, SHANGHAI 200040, China)
[ABSTRACT] AIM: To evaluate the safety and effect of nadroparin calcium in the treatment of acute cerebral infarction. METHODS: Two hundred and four patients with cerebral infarction were randomly divided into 2 groups. One hundred and two patients of group(1) treated with dextran-40 500 mL, iv,ggt,qd plus nadroparin calcium (Fraxiparine) 4100 IU AXa, sc, bid for 10 d. The other 102 patients of group(2) were as control. They treated with dextran-40 only. RESULTS: The total improving rate(83.3%) of cerebral infarction treated with nadroparin calcium is significantly greater than that of control(70.6%),P<0.05. Meantimes, the improving rate(94%) of cerebral infarction in patients treated with nadroparin calcium within 24 h of onset was significantly greater than that of control(76%),P<0.05. The improving rate(81%,58%) of cerebral infarction in patients treated with nadroparin calcium within 24 to 48 h of onset was also greater than that of control (70%).But there are no statistical difference, P>0.05. There are no statistical deference between both groups after 48 h of onset. The plasma concentration of nadroparin calcium was monitored. No hemorrhage tendency was found by follow-up of KPTT, number of platelet and head CT scan. CONCLUSION: For patients with acute cerebral infarction, nadroparin calcium was effective and safe in improving outcomes, and the earlier treatment the more effective.
, 百拇医药
[KEY WORDS] cerebral infarction; low-molecular-weihgt heparin; nadroparin; drug evaluation; safety
抗凝治疗主要是抑制血栓扩大、阻止缺血半暗区进一步损害，并有利于侧枝循环尽早建立，从而改善神经功能缺损[1]。脑梗死后反映高凝状态的指标如凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)及凝血酶原断片(F1+2)显著增高。抗凝可降低这些指标，改善高凝状态[2]，从而增加局部脑血流。肝素虽应用多年[3],并取得一定的疗效，然而出血并发症较多。近年来，生物利用度高、出血并发症少、抗血栓作用良好的低分子量肝素抗凝治疗在国外引起了广泛兴趣[1,4-6]。本研究对那屈肝素钙(nadroparin calcium)治疗急性脑梗死进行前瞻性对照研究。
资料与方法
, 百拇医药
病例选择 我科1995年8月至1997年10月住院的急性脑梗死病人，按全国第4次脑血管病会议的诊断标准并对所有病例均行脑CT检查。入选标准：急性缺血性中风(颈动脉系统)发病7 d以内。排除标准：严重难治性高血压，收缩压>26.6 kPa,舒张压>15 kPa；妊娠；CT示脑出血或出血性梗死；伴严重肝、肾功能障碍者；昏迷；2 wk内做过大手术；血小板计数<80×109.L-1者。入组病例：那屈肝素钙组102例，男性72例，女性30例，年龄(65± s 10)a,45～84 a。病情轻度者48例，中度者33例，重度者21例；对照组102例，男性67例，女性35例；年龄(66±9)a, 44～83 a。病情轻度者52例，中度者30例，重度者20例。2组的年龄、性别和病情无显著差异。
给药方法 那屈肝素钙组和对照组均应用右旋糖酐-40葡萄糖注射液500 mL，iv,gtt,bid,连续10 d。治疗组加用那屈肝素钙(法国赛诺菲集团生产，商品名速避凝，Fraxiparine,每支4100 IU AXa/0.4 mL,进口批准号X940092) 4100 IU AXa腹壁sc,bid，共10 d。
, 百拇医药
实验室检查
1 那屈肝素钙血浓度测定 每日上午8时(那屈肝素钙注射后12 h) 采血。用发色底物法(法国Stago公司生产的那屈肝素钙测定盒)分别测定其血浆浓度。其基本步骤如下：血样品用0.109 mol枸橼酸抗凝(9∶1)；离心15 min，取血浆待用；50 μL血浆与200 μL发色底物混合，37 ℃孵育1～2 min；加200 μL Xa混合，37 ℃孵育60 s；200 μL 20 %枸橼酸终止反应，405 μm比色；用坐标纸绘制标准曲线，用OD值查出相应的那屈肝素钙水平(anti-Xa)。
2 部分凝血活酶时间(KPTT)测定 采血时间同测定那屈肝素钙浓度一样，用上海通用机电技术研究所生产的TYXN-91A智能血液凝集仪进行KPTT测定。
3 随访 疗程结束后随访头颅CT，血小板计数。
疗效评价方法 应用全国第4次脑血管病会议制定的神经功能缺损评分草案进行评分。用药前及用药后1 mo各记录1次，用药后1 mo进行总评价:基本痊愈——神经功能缺损评分减少91%～100%;显著进步——神经功能缺损评分减少46%～90%;进步——神经功能缺损评分减少18%～45%;无变化——神经功能缺损评分减少或增加在17%以内;恶化——神经功能缺损评分增加18%以上;死亡。
, 百拇医药
医学统计学方法 应用Ridit分析,χ2检验。
结果
临床疗效
1 总疗效比较 2组各102例。那屈肝素钙治疗组的总有效率为83.3%，显效率为63.7%；对照组为70.6%，42.2% ，差异有显著意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组(各120例)的疗效比较(例) 组别
基本痊愈
显著进步
进步
无变化
恶化
, 百拇医药
死亡
值
对照
13
30
29
23
2
5
0.5
那屈肝素钙
30
35
, http://www.100md.com
20
13
1
3
0.366b
2组比较经Ridit分析：bP<0.05。2 不同治疗时间窗的疗效比较 起病在24 h内就开始治疗的那屈肝素钙组55例，有效(基本痊愈+显著进步+进步)为52例(94%)，显效为(基本痊愈+显著进步)为45例(82%)；对照组55例,有效为42例(76%),显效为26例(47%)，经χ2检验差异有显著意义(P<0.05)。起病在24～48 h开始治疗的那屈肝素钙组26例，有效为21例(81%)，显效为14例(54%)；对照组23例,有效为16例(70%),显效为10例(43%)。起病在2～7 d开始治疗的那屈肝素钙组21例，有效为12例(57%)，显效为6例(28%)；对照组24例，有效为14例(58%),显效为7例(29%)，经χ2检验差异均无显著意义(P>0.05)。2组不同治疗时间的疗效比较，经Ridit分析,<24 h差异有显著意义(P<0.05)；>24 h差异无显著意义(P>0.05)，见表2。
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表2 不同治疗时间窗的疗效比较(例) 时间
组
别
例
数
基痊
本愈
进显
步著
进
步
无化
变
, 百拇医药
恶
化
死
亡
值
<24 h
对 照
55
8
18
16
8
, http://www.100md.com 2
3
0.5
那屈肝素钙
55
24
21
7
2
0
1
0.277b
24～
, 百拇医药 对 照
23
3
7
6
6
0
1
0.582
48 h
那屈肝素钙
26
6
8
, 百拇医药
7
4
1
0
0.5a
>2～
对 照
24
2
5
7
9
0
, 百拇医药 1
0.5
7 d
那屈肝素钙
21
0
6
6
7
0
2
0.529a
2组比较，经Ridit分析：aP>0.05，bP<0.05。
, 百拇医药
那屈肝素钙血浓度 平均给药量为140 IU AXa.kg-1.d-1，bid,腹壁sc。43人用药后d 2～10那屈肝素钙的浓度分别为(0.22±0.20),(0.27±0.20),(0.25±0.20),(0.26±0.17),(0.27±0.19),(0.28±0.21),(0.28±0.22),(0.29±0.18),(0.30±0.24)IUAXa。
KPTT值 测定71例211例次KPTT值为(41±14)s,18.8～90.2 s。
不良反应 那屈肝素钙组头颅CT见梗死区小片高密度灶7例，停药56 h后发生蛛网膜下腔出血(血小板计数，KPTT均在正常范围内) 1例，复查血小板计数均在正常范围内，注射局部青紫15例，阴道出血1例(妇科检查发现有阴道息肉)，牙龈出血4例，上消化道出血4例(用奥美拉唑治疗后缓解)。对照组头部CT示梗死区小片高密度灶6例,上消化道出血3例。讨论
, 百拇医药
本研究结果提示那屈肝素钙治疗急性脑梗死的有效率优于对照组。15%～40%的脑梗死为进展型中风，其神经功能缺损一般在起病后24～48 h内，极少数在48 h后继续恶化；一般认为缺血半暗区也只能维持48 h。本结果按治疗时间窗进一步分型发现起病在24 h内就开始治疗的那屈肝素钙组的有效率优于对照组。起病在24～48 h开始治疗的那屈肝素钙组的有效率也优于对照组，但无统计学差异。起病在2～7 d开始治疗的那屈肝素钙组未见优于对照组。所以我们认为抗凝治疗脑梗死有利于神经功能恢复，开始治疗越早疗效越好，但48 h后才开始抗凝治疗不能促进神经功能缺损的恢复。
那屈肝素钙动态监测提示用药后血药浓度0.22～0.30 IUAXa，这就说明了用那屈肝素钙sc,bid,基本可以维持血药浓度稳定。
那屈肝素钙anti-Xa/anti-IIa为3.5:1，而肝素为1:1，那屈肝素钙不明显延长KPTT[4]，本研究也提示那屈肝素钙组KPTT为(41±14)s,18.8～90.2 s，故使用那屈肝素钙治疗时不需要进行KPTT监测。那屈肝素钙比肝素治疗引起血小板减少性紫癜少得多[6]，本组研究未发现血小板减少症。那屈肝素钙血药浓度在用药24 h后就下降到不能被检出[7]，那屈肝素钙组有1例停药56 h后发生蛛网膜下腔出血，但血小板计数，KPTT均在正常范围内，故认为出血与用那屈肝素钙无关，102例那屈肝素钙治疗病人无明显出血倾向，所以用那屈肝素钙8200 IU AXa.d-1是比较安全的剂量。
, http://www.100md.com
[基金项目]上海市医学领先学科基金资助课题(94-Ⅲ-004)
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Kay R,Wong KS,Woo J.Pilot study of low-molecular-weight heparin in the treatment of acute ischemic stroke[J].Stroke, 1994,25:684-685.
[2] Amelsberg A,Zurborn KH,Grtner U,Kiehne KH,Preube AK,Bruhn HD.Influence of heparin treatment on biochemical markers of an activation of the coagulation system[J].Thromb Res, 1992,66:121-131.
, 百拇医药
[3] Miller VT,Hart RG.Heparin anticoagulation in acute brain ischemia[J]. Stroke, 1988,19:403-406.
[4] Hirsh J,Levine MN.Low molecular weight heparin[J].Blood, 1992,79:1-17.
[5] Adams HP,BrottTG,Crowell RM,et al.Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke[J].Stroke, 1994,25:1901-1904.
[6] 房溶娟(Fang RJ),裘宇芳(Qiu YF)，朱 敏(Zhu M),袁 敏(Yuan M),沙振球(Sha ZQ).肝素与低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛的比较[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),1998,17:197-199.
, 百拇医药
[7] Kyritsis AP,Williams EC,Schutta HS.Cerebral venous thrombosis due to heparin-induced thrombocytopenia[J].Stroke,1990,21:1503-1505.
[8] Alhenc GM,Rossert J,Jacquot C,Aiach M.Pharmacokinetic study of the low-molecular-weight heparin fraxiparine in patients with nephrotic syndrome[J].Nephron,1995,71:149-152.
[收稿日期] 1998-07-31 [接受日期] 1999-01-27, http://www.100md.com
单位：上海医科大学 附属华山医院 神经科,上海 200040
关键词：脑梗死；低分子量肝素；那屈肝素；药物评价；安全
中国新药与临床杂志000513 [摘要]目的：评价那屈肝素钙治疗急性脑梗死的疗效和安全性。方法：急性脑梗死204例，用“add-on”法随机分为2组，那屈肝素钙组102例予右旋糖酐-40，500 mL，iv,gtt,qd；那屈肝素钙4100 IU AXa,sc，bid,一个疗程10 d。对照组102例仅用右旋糖酐-40。结果：那屈肝素钙组的总有效率为83.3%，对照组为70.6%；起病后在24 h内开始治疗的有效率为94%，对照组为76%，差异均有显著意义(P<0.05)。起病后在24～48 h和>2～7 d开始治疗的有效率为81%，57%，对照组70%，58%，差异均无显著意义(P>0.05)。未发现出血倾向。结论：早期使用那屈肝素钙治疗急性脑梗死是有效的，安全的。
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[中图分类号]R973.1；R743.3 [文献标识码] A
[文章编号]1007-7669(2000)05-0372-03
The prospective control study of nadroparin calcium in treatment of acute cerebral infarction
WU Du-Chu, LÜ Chuan-Zheng, QIAO Jian, YAO Jing-Li
(Department of Neurology, Huashan Hospital, Shanghai Medical University, SHANGHAI 200040, China)
[ABSTRACT] AIM: To evaluate the safety and effect of nadroparin calcium in the treatment of acute cerebral infarction. METHODS: Two hundred and four patients with cerebral infarction were randomly divided into 2 groups. One hundred and two patients of group(1) treated with dextran-40 500 mL, iv,ggt,qd plus nadroparin calcium (Fraxiparine) 4100 IU AXa, sc, bid for 10 d. The other 102 patients of group(2) were as control. They treated with dextran-40 only. RESULTS: The total improving rate(83.3%) of cerebral infarction treated with nadroparin calcium is significantly greater than that of control(70.6%),P<0.05. Meantimes, the improving rate(94%) of cerebral infarction in patients treated with nadroparin calcium within 24 h of onset was significantly greater than that of control(76%),P<0.05. The improving rate(81%,58%) of cerebral infarction in patients treated with nadroparin calcium within 24 to 48 h of onset was also greater than that of control (70%).But there are no statistical difference, P>0.05. There are no statistical deference between both groups after 48 h of onset. The plasma concentration of nadroparin calcium was monitored. No hemorrhage tendency was found by follow-up of KPTT, number of platelet and head CT scan. CONCLUSION: For patients with acute cerebral infarction, nadroparin calcium was effective and safe in improving outcomes, and the earlier treatment the more effective.
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[KEY WORDS] cerebral infarction; low-molecular-weihgt heparin; nadroparin; drug evaluation; safety
抗凝治疗主要是抑制血栓扩大、阻止缺血半暗区进一步损害，并有利于侧枝循环尽早建立，从而改善神经功能缺损[1]。脑梗死后反映高凝状态的指标如凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)及凝血酶原断片(F1+2)显著增高。抗凝可降低这些指标，改善高凝状态[2]，从而增加局部脑血流。肝素虽应用多年[3],并取得一定的疗效，然而出血并发症较多。近年来，生物利用度高、出血并发症少、抗血栓作用良好的低分子量肝素抗凝治疗在国外引起了广泛兴趣[1,4-6]。本研究对那屈肝素钙(nadroparin calcium)治疗急性脑梗死进行前瞻性对照研究。
资料与方法
, 百拇医药
病例选择 我科1995年8月至1997年10月住院的急性脑梗死病人，按全国第4次脑血管病会议的诊断标准并对所有病例均行脑CT检查。入选标准：急性缺血性中风(颈动脉系统)发病7 d以内。排除标准：严重难治性高血压，收缩压>26.6 kPa,舒张压>15 kPa；妊娠；CT示脑出血或出血性梗死；伴严重肝、肾功能障碍者；昏迷；2 wk内做过大手术；血小板计数<80×109.L-1者。入组病例：那屈肝素钙组102例，男性72例，女性30例，年龄(65± s 10)a,45～84 a。病情轻度者48例，中度者33例，重度者21例；对照组102例，男性67例，女性35例；年龄(66±9)a, 44～83 a。病情轻度者52例，中度者30例，重度者20例。2组的年龄、性别和病情无显著差异。
给药方法 那屈肝素钙组和对照组均应用右旋糖酐-40葡萄糖注射液500 mL，iv,gtt,bid,连续10 d。治疗组加用那屈肝素钙(法国赛诺菲集团生产，商品名速避凝，Fraxiparine,每支4100 IU AXa/0.4 mL,进口批准号X940092) 4100 IU AXa腹壁sc,bid，共10 d。
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实验室检查
1 那屈肝素钙血浓度测定 每日上午8时(那屈肝素钙注射后12 h) 采血。用发色底物法(法国Stago公司生产的那屈肝素钙测定盒)分别测定其血浆浓度。其基本步骤如下：血样品用0.109 mol枸橼酸抗凝(9∶1)；离心15 min，取血浆待用；50 μL血浆与200 μL发色底物混合，37 ℃孵育1～2 min；加200 μL Xa混合，37 ℃孵育60 s；200 μL 20 %枸橼酸终止反应，405 μm比色；用坐标纸绘制标准曲线，用OD值查出相应的那屈肝素钙水平(anti-Xa)。
2 部分凝血活酶时间(KPTT)测定 采血时间同测定那屈肝素钙浓度一样，用上海通用机电技术研究所生产的TYXN-91A智能血液凝集仪进行KPTT测定。
3 随访 疗程结束后随访头颅CT，血小板计数。
疗效评价方法 应用全国第4次脑血管病会议制定的神经功能缺损评分草案进行评分。用药前及用药后1 mo各记录1次，用药后1 mo进行总评价:基本痊愈——神经功能缺损评分减少91%～100%;显著进步——神经功能缺损评分减少46%～90%;进步——神经功能缺损评分减少18%～45%;无变化——神经功能缺损评分减少或增加在17%以内;恶化——神经功能缺损评分增加18%以上;死亡。
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医学统计学方法 应用Ridit分析,χ2检验。
结果
临床疗效
1 总疗效比较 2组各102例。那屈肝素钙治疗组的总有效率为83.3%，显效率为63.7%；对照组为70.6%，42.2% ，差异有显著意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组(各120例)的疗效比较(例) 组别
基本痊愈
显著进步
进步
无变化
恶化
, 百拇医药
死亡
值对照
13
30
29
23
2
5
0.5
那屈肝素钙
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0.366b
2组比较经Ridit分析：bP<0.05。2 不同治疗时间窗的疗效比较 起病在24 h内就开始治疗的那屈肝素钙组55例，有效(基本痊愈+显著进步+进步)为52例(94%)，显效为(基本痊愈+显著进步)为45例(82%)；对照组55例,有效为42例(76%),显效为26例(47%)，经χ2检验差异有显著意义(P<0.05)。起病在24～48 h开始治疗的那屈肝素钙组26例，有效为21例(81%)，显效为14例(54%)；对照组23例,有效为16例(70%),显效为10例(43%)。起病在2～7 d开始治疗的那屈肝素钙组21例，有效为12例(57%)，显效为6例(28%)；对照组24例，有效为14例(58%),显效为7例(29%)，经χ2检验差异均无显著意义(P>0.05)。2组不同治疗时间的疗效比较，经Ridit分析,<24 h差异有显著意义(P<0.05)；>24 h差异无显著意义(P>0.05)，见表2。
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表2 不同治疗时间窗的疗效比较(例) 时间
组
别
例
数
基痊
本愈
进显
步著
进
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无化
变
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恶
化
死
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值
<24 h
对 照
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0
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>2～
对 照
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2
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7
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0.5
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那屈肝素钙
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2组比较，经Ridit分析：aP>0.05，bP<0.05。
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那屈肝素钙血浓度 平均给药量为140 IU AXa.kg-1.d-1，bid,腹壁sc。43人用药后d 2～10那屈肝素钙的浓度分别为(0.22±0.20),(0.27±0.20),(0.25±0.20),(0.26±0.17),(0.27±0.19),(0.28±0.21),(0.28±0.22),(0.29±0.18),(0.30±0.24)IUAXa。
KPTT值 测定71例211例次KPTT值为(41±14)s,18.8～90.2 s。
不良反应 那屈肝素钙组头颅CT见梗死区小片高密度灶7例，停药56 h后发生蛛网膜下腔出血(血小板计数，KPTT均在正常范围内) 1例，复查血小板计数均在正常范围内，注射局部青紫15例，阴道出血1例(妇科检查发现有阴道息肉)，牙龈出血4例，上消化道出血4例(用奥美拉唑治疗后缓解)。对照组头部CT示梗死区小片高密度灶6例,上消化道出血3例。讨论
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本研究结果提示那屈肝素钙治疗急性脑梗死的有效率优于对照组。15%～40%的脑梗死为进展型中风，其神经功能缺损一般在起病后24～48 h内，极少数在48 h后继续恶化；一般认为缺血半暗区也只能维持48 h。本结果按治疗时间窗进一步分型发现起病在24 h内就开始治疗的那屈肝素钙组的有效率优于对照组。起病在24～48 h开始治疗的那屈肝素钙组的有效率也优于对照组，但无统计学差异。起病在2～7 d开始治疗的那屈肝素钙组未见优于对照组。所以我们认为抗凝治疗脑梗死有利于神经功能恢复，开始治疗越早疗效越好，但48 h后才开始抗凝治疗不能促进神经功能缺损的恢复。
那屈肝素钙动态监测提示用药后血药浓度0.22～0.30 IUAXa，这就说明了用那屈肝素钙sc,bid,基本可以维持血药浓度稳定。
那屈肝素钙anti-Xa/anti-IIa为3.5:1，而肝素为1:1，那屈肝素钙不明显延长KPTT[4]，本研究也提示那屈肝素钙组KPTT为(41±14)s,18.8～90.2 s，故使用那屈肝素钙治疗时不需要进行KPTT监测。那屈肝素钙比肝素治疗引起血小板减少性紫癜少得多[6]，本组研究未发现血小板减少症。那屈肝素钙血药浓度在用药24 h后就下降到不能被检出[7]，那屈肝素钙组有1例停药56 h后发生蛛网膜下腔出血，但血小板计数，KPTT均在正常范围内，故认为出血与用那屈肝素钙无关，102例那屈肝素钙治疗病人无明显出血倾向，所以用那屈肝素钙8200 IU AXa.d-1是比较安全的剂量。
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[基金项目]上海市医学领先学科基金资助课题(94-Ⅲ-004)
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[收稿日期] 1998-07-31 [接受日期] 1999-01-27, http://www.100md.com