阿司匹林防治脑梗死的现状及展望
作者：林 春 颜光美
单位：林 春 福建医科大学生理教研室
关键词：
海峡药学990301 1898年化学家霍夫曼合成了乙酰水杨酸，即阿司匹林。该药以其良好的解热、镇痛、消炎及抗风湿作用广泛用于临床迄今已有百年历史。在其应用过程中新的药效不断被发现并引起关注，目前已将其用于防治心脏病，它还对某些癌症、中风和早老性痴呆症有疗效，使该药的进一步研究展现出新的活力。本文就阿司匹林防治脑梗死的研究现状及展望综述如下。
1 阿司匹林的理化特性及一般临床应用 阿司匹林的化学名称为邻乙酰氧基苯甲酸(acetylsalicylic acid，ASA)，分子结构如下：
本品为白色结晶或结晶性粉末，臭或略带醋臭味，味微酸，遇湿可缓慢水解为水杨酸，水溶液呈酸性反应；易溶于乙醇，在乙醚及氯仿中可溶，微溶于水，熔点为135～140℃。
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早期研究认为阿司匹林的解热、镇痛机制在于选择性降低体温调节中枢(丘脑下部)的兴奋性。通过影响散热过程来降低发热的温度。近年来国外分子水平的研究发现，阿司匹林的作用机制在于抑制了前列腺素E1在丘脑下部前区的合成。此外，阿司匹林还通过抑制前列腺素(PG)合成酶，阻断PGG2和PGH2转化为血栓素A2，从而抑制血小板的聚集和血管收缩，对预防心血管疾病产生有效作用。
阿司匹林的主要副作用为幽门痉挛以及刺激胃粘膜的胃肠道反应，同时由于抑制血小板聚集，可出现凝血障碍，大量服用可致酸中毒，偶可见过敏反应。
2 阿司匹林防治脑梗死的现状 脑梗死是常见的致残率及致死率很高的疾病。ASA作为抗血小板聚集药物自60年代以后被广泛地用于防治心，脑血管疾病[1～5]，研究表明每天口服阿司匹林可降低脑梗死的危险性，但在如何安全、有效地使用该药防治脑梗死方面仍存在不同见解[6，7]。
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2.1 ASA的作用机制
2.1.1 抗血栓形成：实验证明，ASA的抗血栓形成作用主要是通过使血小板环氧化酶(cyclo-oxyenase，CO)活性部位乙酰化，破坏CO的活性，阻断花生四烯酸(AA)转换为前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)来实现的。ASA对CO的抑制作用是不可逆的，小剂量的ASA(30～50mg/d)即可完全抑制这一过程。除抑制血小板聚集外，ASA也抑制ADP、ATP、5-HT、PF4等诱发聚集及细菌、病毒、抗原抗体复合物的致聚。大剂量的ASA还能抑制血管内皮细胞中CO的活性[2，3，8]，从而使PGG2、PGH2合成PGI2减少，呈现抗凝的“双重”性。
近来研究发现，既灵敏又最具有特异性的血小板活化的分子标志物是血小板颗粒膜糖蛋白(GMP-140)，其分子数增高对启动和扩大血栓形成过程具有重要意义[9]。周易谦[10]观察了58例急性脑梗死患者用ASA治疗后血小板膜表面GMP-140分子数有明显下降，提示脑梗死有部分自然缓解的趋势。ASA降低了GMP-140，也就是意味着保护了脑组织。
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2.1.2 降低C反应蛋白水平：C反应蛋白(CRP)是一种急性时相蛋白，有报道梗死时CRP可升高[11]，可以作为判断组织损伤程度的敏感指标[12]。Ridker等[13]证实血清CRP升高预示心肌梗死(MI)，中风危险度增加，ASA可降低血清CRP水平，从而降低MI及中风的危险度。我们在“阿司匹林对大鼠局灶性脑缺血的保护作用及其机制”的研究中发现，ASA通过抗凋亡，降低细胞内钙及血浆CRP对大鼠局灶性脑缺血起保护作用。
2.1.3 清除自由基(FR)：急性脑梗死时，脑内自由基(FR)大量产生使膜结构遭到破坏，影响膜的通透性，使离子转运、生物能的产生和细胞器的功能发生一系列的病理生理改变，导致神经元损害。FR还可促使花生四烯酸(AA)单相转化为血栓烷A2，使缺血区血管痉挛及血管内凝血，导致梗死范围扩大，加重脑组织损伤。一方面，ASA通过抑制CO活性，能有效降低氧化效应，具有消除FR的作用，另一方面，ASA在胃肠道、肝脏和血清中部分被脂酶水解形成水溶性水杨酸，它可以渗入缺血区组织内，大约60%的水杨酸被高反应性的自由基(如OH)攻击，随之产生2，3-二氢苯甲酸(DHB)，2，5-DHB和微量的儿茶酚，从而降低自由基所致的氧化损伤[14]。
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2.2 ASA应用效果
2.2.1 动物实验：有学者按照传统技术控制鼠脑缺血17～35min，分别在缺血前30min，再灌注前15min和再灌注开始时灌注水溶性ASA，在1周内评价老鼠的功能状况和生存率，发现缺血前30min灌注150mg/kg ASA可获最佳脑保护效果[15]。
Cole等[16]在用双阿司匹林交联血红蛋白(diaspirin cross-linked hemoglobin，DCLHb)对大鼠局灶脑缺血模型的脑保护作用研究中发现，DCLHb血液稀释可增加损伤侧脑血流，该作用与DCLHb剂量呈正比；血液稀释可明显减少脑梗死体积，DCLHb组比蛋白稀释组效果更明显，且DCLHb减少脑梗死体积的效果呈剂量依赖关系；高浓度(20%)DCLHb比低浓度(10%)DCLHb的脑保护效果更好。
2.2.2 临床疗效：70年代以后人们开始对ASA降低中风危险性作了许多随机实验研究。1977～1988年，12个试验(共7584例)使用ASA 900～1500 mg/d，降低中风死亡率20%～50%，其中3个试验(共1311例)未见效果[1]。Rothrock[17]采用meta分析表明，ASA 300～500 mg/d可降低小卒中、暂时性脑缺血(Transient ischemic attack，TIA)发病率20%～25% 。抗血小板协作组对25个试验作meta分析，29000例病人经ASA治疗后，降低血管性疾病发病率25%，降低非致死性卒中27%。Miller[18]认为ASA预防非心源性脑梗死比心源性脑栓死更有效(P＝0.01)。中国急性卒中试验组分析ASA 160 mg/d治疗急性卒中病人20000例，发现可降低其病死率14%(2P＝0.04)，降低缺血性卒中再发率1.6%(2P＝0.01)。ASA早期治疗缺血性卒中，前几周可降低死亡率9/1000(2P＝0.001)，数周或数月后降低死亡率13/1000(2P<0.001)[5]。国际卒中试验组用ASA 300 mg/d或小剂量肝素治疗急性卒中19435例，结果显示ASA降低卒中14d死亡率4/1000，降低6个月死亡率14/1000(2P<0.03)[4]。国内报道[19]用小剂量ASA(50～75mg/d)治疗41例脑梗死患者，脑梗死复发率仅7%，而用一般治疗的30例对照组的患者，脑梗死复发率为30%(两组比较P<0.05)，表明小剂量ASA可预防脑梗死的复发。
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2.3 ASA抵抗 研究表明每天服用ASA可降低脑梗死的危险性，但并非所有ASA都能达到预防脑梗死的效果。使用某一剂量的ASA血小板聚集(PA)未被抑制，或需要增加ASA剂量PA才被抑制的现象，称为ASA抵抗[4，20，21]。Halgson等[20]研究了113例服用ASA预防中风的病人，发现有3例出现了ASA低抗，随后他们分析了306例缺血性卒中的病人发现，75%(228例)PA全部被抑制，25%(78例)PA被部分抑制；6个月后，171例中70%(119例)PA被完全抑制，30%(52例)PA被部分抑制，完全抑制的119例中39例(35%)转为部分抑制，而原来部分抑制52例转为完全抑制，其中有8例又回到部分抑制，最终171例中14例(8.2%)发生ASA抗血小板功能[7，20，21]。⑥由于ASA预防中风需要长期服用部分病人会产生耐药性[20]。
2.4 ASA防治脑梗死的常用剂量 有关ASA的适宜剂量的争论至今未停止。1970年Weiss通过实验证明，对已切除颈、股动脉内膜的动物，给予300 mg ASA可使动脉的完全闭塞率从42%下降到11%。Salt观察了676例使用ASA 75 mg/d，卒中死亡率降低了18%，其效果与975 mg/d者相似[7，26，27]。荷兰TIA试验研究了3131例，ASA 30 mg/d和283 mg/d比较，卒中死亡率分别是14.7%和15.2%，说明两种剂量疗效相近[28]。UK-TIA试验研究2435例，使用ASA 300 mg/d和1200 mg/d，卒中发生率降低12%左右，后者略优于前者[7，27]。研究表明，每日口服180 mg/d ASA就能使血小板合成TXA2的酶99%受到抑制，可持续24h以上[29]，这种作用不因血浆浓度的消失而消失，直到新生血小板完全取代原血小板的功能为止。但由于每日约有10%的血小板更新，且新生血小板不受前一天服药的影响，因此需要每日服药，综上所述，ASA在防治脑梗死时剂量不宜过大，参照全世界使用ASA的情况；45～61%用量为300～325 mg/d，35～51%低于此剂量，4%高于此剂量[8]，但出现ASA抵抗时，对部分病人应增加ASA用量。
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2.5 ASA的毒副作用 由于PG对胃、十二指肠粘膜具有保护作用， 而ASA抑制PG的合成，可导致胃肠粘膜损伤(服用ASA后，可引起恶心、呕吐、胃肠胀气、腹部痉挛等)其发生率为5～10%[30]。Bousser指出ASA有引发脑出血的危险[31]，但Patron认为ASA引发颅内出血或出血性卒中的机率仅0.3%，且与剂量无关[2]。此外，对食物有轻度速发型过敏者，服用ASA可能诱发哮喘，应予注意。
3 研究展望 脑梗死的发病率、致残率及死亡率均很高，是目前威胁人类健康的严重疾病之一。随着人类平均寿命的延长，人口老龄化的出现，本病的发病数必将逐年增加，但至今尚无治疗及治愈本病的特效药物。为实现二十一世纪“人人享有健康”的战略目标，任何防治脑梗死的措施都显示出研究价值。综合国内外大量临床研究分析，ASA用量小，价廉，使用安全，故广泛地用于本病的防治，并初步显示出较好的疗效；但最近有学者报道，经常服用ASA的女性较不服用者缺血性中风的发病率增加，而在男性使用ASA可使出血性中风的危险性增加[32]。Valles等[33]研究发现目前使用的ASA剂量(200～300mg)不足以阻断红细胞促发的血小板反应，他们认为ASA的最适剂量取决于病人的血栓形成因素，因此，ASA对脑梗死治疗的确切机制，临床应用最佳剂量以及如何保证用药的安全性等问题仍有待进一步探讨。
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颜光美 中山医科大学药理教研室
参考文献
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单位：林 春 福建医科大学生理教研室
关键词：
海峡药学990301 1898年化学家霍夫曼合成了乙酰水杨酸，即阿司匹林。该药以其良好的解热、镇痛、消炎及抗风湿作用广泛用于临床迄今已有百年历史。在其应用过程中新的药效不断被发现并引起关注，目前已将其用于防治心脏病，它还对某些癌症、中风和早老性痴呆症有疗效，使该药的进一步研究展现出新的活力。本文就阿司匹林防治脑梗死的研究现状及展望综述如下。
1 阿司匹林的理化特性及一般临床应用 阿司匹林的化学名称为邻乙酰氧基苯甲酸(acetylsalicylic acid，ASA)，分子结构如下：
本品为白色结晶或结晶性粉末，臭或略带醋臭味，味微酸，遇湿可缓慢水解为水杨酸，水溶液呈酸性反应；易溶于乙醇，在乙醚及氯仿中可溶，微溶于水，熔点为135～140℃。
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早期研究认为阿司匹林的解热、镇痛机制在于选择性降低体温调节中枢(丘脑下部)的兴奋性。通过影响散热过程来降低发热的温度。近年来国外分子水平的研究发现，阿司匹林的作用机制在于抑制了前列腺素E1在丘脑下部前区的合成。此外，阿司匹林还通过抑制前列腺素(PG)合成酶，阻断PGG2和PGH2转化为血栓素A2，从而抑制血小板的聚集和血管收缩，对预防心血管疾病产生有效作用。
阿司匹林的主要副作用为幽门痉挛以及刺激胃粘膜的胃肠道反应，同时由于抑制血小板聚集，可出现凝血障碍，大量服用可致酸中毒，偶可见过敏反应。
2 阿司匹林防治脑梗死的现状 脑梗死是常见的致残率及致死率很高的疾病。ASA作为抗血小板聚集药物自60年代以后被广泛地用于防治心，脑血管疾病[1～5]，研究表明每天口服阿司匹林可降低脑梗死的危险性，但在如何安全、有效地使用该药防治脑梗死方面仍存在不同见解[6，7]。
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2.1 ASA的作用机制
2.1.1 抗血栓形成：实验证明，ASA的抗血栓形成作用主要是通过使血小板环氧化酶(cyclo-oxyenase，CO)活性部位乙酰化，破坏CO的活性，阻断花生四烯酸(AA)转换为前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)来实现的。ASA对CO的抑制作用是不可逆的，小剂量的ASA(30～50mg/d)即可完全抑制这一过程。除抑制血小板聚集外，ASA也抑制ADP、ATP、5-HT、PF4等诱发聚集及细菌、病毒、抗原抗体复合物的致聚。大剂量的ASA还能抑制血管内皮细胞中CO的活性[2，3，8]，从而使PGG2、PGH2合成PGI2减少，呈现抗凝的“双重”性。
近来研究发现，既灵敏又最具有特异性的血小板活化的分子标志物是血小板颗粒膜糖蛋白(GMP-140)，其分子数增高对启动和扩大血栓形成过程具有重要意义[9]。周易谦[10]观察了58例急性脑梗死患者用ASA治疗后血小板膜表面GMP-140分子数有明显下降，提示脑梗死有部分自然缓解的趋势。ASA降低了GMP-140，也就是意味着保护了脑组织。
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2.1.2 降低C反应蛋白水平：C反应蛋白(CRP)是一种急性时相蛋白，有报道梗死时CRP可升高[11]，可以作为判断组织损伤程度的敏感指标[12]。Ridker等[13]证实血清CRP升高预示心肌梗死(MI)，中风危险度增加，ASA可降低血清CRP水平，从而降低MI及中风的危险度。我们在“阿司匹林对大鼠局灶性脑缺血的保护作用及其机制”的研究中发现，ASA通过抗凋亡，降低细胞内钙及血浆CRP对大鼠局灶性脑缺血起保护作用。
2.1.3 清除自由基(FR)：急性脑梗死时，脑内自由基(FR)大量产生使膜结构遭到破坏，影响膜的通透性，使离子转运、生物能的产生和细胞器的功能发生一系列的病理生理改变，导致神经元损害。FR还可促使花生四烯酸(AA)单相转化为血栓烷A2，使缺血区血管痉挛及血管内凝血，导致梗死范围扩大，加重脑组织损伤。一方面，ASA通过抑制CO活性，能有效降低氧化效应，具有消除FR的作用，另一方面，ASA在胃肠道、肝脏和血清中部分被脂酶水解形成水溶性水杨酸，它可以渗入缺血区组织内，大约60%的水杨酸被高反应性的自由基(如OH)攻击，随之产生2，3-二氢苯甲酸(DHB)，2，5-DHB和微量的儿茶酚，从而降低自由基所致的氧化损伤[14]。
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2.2 ASA应用效果
2.2.1 动物实验：有学者按照传统技术控制鼠脑缺血17～35min，分别在缺血前30min，再灌注前15min和再灌注开始时灌注水溶性ASA，在1周内评价老鼠的功能状况和生存率，发现缺血前30min灌注150mg/kg ASA可获最佳脑保护效果[15]。
Cole等[16]在用双阿司匹林交联血红蛋白(diaspirin cross-linked hemoglobin，DCLHb)对大鼠局灶脑缺血模型的脑保护作用研究中发现，DCLHb血液稀释可增加损伤侧脑血流，该作用与DCLHb剂量呈正比；血液稀释可明显减少脑梗死体积，DCLHb组比蛋白稀释组效果更明显，且DCLHb减少脑梗死体积的效果呈剂量依赖关系；高浓度(20%)DCLHb比低浓度(10%)DCLHb的脑保护效果更好。
2.2.2 临床疗效：70年代以后人们开始对ASA降低中风危险性作了许多随机实验研究。1977～1988年，12个试验(共7584例)使用ASA 900～1500 mg/d，降低中风死亡率20%～50%，其中3个试验(共1311例)未见效果[1]。Rothrock[17]采用meta分析表明，ASA 300～500 mg/d可降低小卒中、暂时性脑缺血(Transient ischemic attack，TIA)发病率20%～25% 。抗血小板协作组对25个试验作meta分析，29000例病人经ASA治疗后，降低血管性疾病发病率25%，降低非致死性卒中27%。Miller[18]认为ASA预防非心源性脑梗死比心源性脑栓死更有效(P＝0.01)。中国急性卒中试验组分析ASA 160 mg/d治疗急性卒中病人20000例，发现可降低其病死率14%(2P＝0.04)，降低缺血性卒中再发率1.6%(2P＝0.01)。ASA早期治疗缺血性卒中，前几周可降低死亡率9/1000(2P＝0.001)，数周或数月后降低死亡率13/1000(2P<0.001)[5]。国际卒中试验组用ASA 300 mg/d或小剂量肝素治疗急性卒中19435例，结果显示ASA降低卒中14d死亡率4/1000，降低6个月死亡率14/1000(2P<0.03)[4]。国内报道[19]用小剂量ASA(50～75mg/d)治疗41例脑梗死患者，脑梗死复发率仅7%，而用一般治疗的30例对照组的患者，脑梗死复发率为30%(两组比较P<0.05)，表明小剂量ASA可预防脑梗死的复发。
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2.3 ASA抵抗 研究表明每天服用ASA可降低脑梗死的危险性，但并非所有ASA都能达到预防脑梗死的效果。使用某一剂量的ASA血小板聚集(PA)未被抑制，或需要增加ASA剂量PA才被抑制的现象，称为ASA抵抗[4，20，21]。Halgson等[20]研究了113例服用ASA预防中风的病人，发现有3例出现了ASA低抗，随后他们分析了306例缺血性卒中的病人发现，75%(228例)PA全部被抑制，25%(78例)PA被部分抑制；6个月后，171例中70%(119例)PA被完全抑制，30%(52例)PA被部分抑制，完全抑制的119例中39例(35%)转为部分抑制，而原来部分抑制52例转为完全抑制，其中有8例又回到部分抑制，最终171例中14例(8.2%)发生ASA抗血小板功能[7，20，21]。⑥由于ASA预防中风需要长期服用部分病人会产生耐药性[20]。
2.4 ASA防治脑梗死的常用剂量 有关ASA的适宜剂量的争论至今未停止。1970年Weiss通过实验证明，对已切除颈、股动脉内膜的动物，给予300 mg ASA可使动脉的完全闭塞率从42%下降到11%。Salt观察了676例使用ASA 75 mg/d，卒中死亡率降低了18%，其效果与975 mg/d者相似[7，26，27]。荷兰TIA试验研究了3131例，ASA 30 mg/d和283 mg/d比较，卒中死亡率分别是14.7%和15.2%，说明两种剂量疗效相近[28]。UK-TIA试验研究2435例，使用ASA 300 mg/d和1200 mg/d，卒中发生率降低12%左右，后者略优于前者[7，27]。研究表明，每日口服180 mg/d ASA就能使血小板合成TXA2的酶99%受到抑制，可持续24h以上[29]，这种作用不因血浆浓度的消失而消失，直到新生血小板完全取代原血小板的功能为止。但由于每日约有10%的血小板更新，且新生血小板不受前一天服药的影响，因此需要每日服药，综上所述，ASA在防治脑梗死时剂量不宜过大，参照全世界使用ASA的情况；45～61%用量为300～325 mg/d，35～51%低于此剂量，4%高于此剂量[8]，但出现ASA抵抗时，对部分病人应增加ASA用量。
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2.5 ASA的毒副作用 由于PG对胃、十二指肠粘膜具有保护作用， 而ASA抑制PG的合成，可导致胃肠粘膜损伤(服用ASA后，可引起恶心、呕吐、胃肠胀气、腹部痉挛等)其发生率为5～10%[30]。Bousser指出ASA有引发脑出血的危险[31]，但Patron认为ASA引发颅内出血或出血性卒中的机率仅0.3%，且与剂量无关[2]。此外，对食物有轻度速发型过敏者，服用ASA可能诱发哮喘，应予注意。
3 研究展望 脑梗死的发病率、致残率及死亡率均很高，是目前威胁人类健康的严重疾病之一。随着人类平均寿命的延长，人口老龄化的出现，本病的发病数必将逐年增加，但至今尚无治疗及治愈本病的特效药物。为实现二十一世纪“人人享有健康”的战略目标，任何防治脑梗死的措施都显示出研究价值。综合国内外大量临床研究分析，ASA用量小，价廉，使用安全，故广泛地用于本病的防治，并初步显示出较好的疗效；但最近有学者报道，经常服用ASA的女性较不服用者缺血性中风的发病率增加，而在男性使用ASA可使出血性中风的危险性增加[32]。Valles等[33]研究发现目前使用的ASA剂量(200～300mg)不足以阻断红细胞促发的血小板反应，他们认为ASA的最适剂量取决于病人的血栓形成因素，因此，ASA对脑梗死治疗的确切机制，临床应用最佳剂量以及如何保证用药的安全性等问题仍有待进一步探讨。
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颜光美 中山医科大学药理教研室
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