生物制品管理与使用存在问题及对策
作者：何昌善 吴信魏
单位：福建省卫生厅药政处
关键词：
海峡药学990398 1 我国生物制品管理与使用的现状 生物制品作为控制和预防传染性疾病以及抢救危重病人的重要药品，历来受到党和政府及广大医务工作者的高度重视。建国初期，卫生部就迅速组建了以全国六大行政区划分的北京、长春、兰州、武汉、上海、成都等六大生物制品研究所，逐步形成了我国各类疫苗、菌苗、血液制品、免疫调节制剂、诊断试剂的研制开发和生产供应基地，保障了防病治病的需求。针对生物制品本身所具有的特性，为了加强对生物制品的监督管理，保障生物制品在使用上的安全有效，卫生部根据《药品管理法》和有关法律法规，于1994年专门下发了《生物制品管理规定》，而后又相继下发了许多有关生物制品的管理文件。并从1990年起，将《中国生物制品规程》分为一、二两部，一部收载预防、治疗和体内诊断用生物制品，二部收载体外诊断用生物制品。1995版《中国药典》选择收载疗效确切的生物制品40种。为了加强对血液制品的管理，国务院还于1996年12月30日下发了《血液制品管理条例》。最近，国家药品监督管理局又下发了《新生物制品审批办法》，对新生物制品的研制、生产的程序和要求等作出了具体规定。一系列有关生物制品的法律、法规、规章的颁布和实施，为生物制品的生产、经营、使用以及检定、监督等提供了法定依据。随着我国市场经济的不断深入发展，生物制品的生产经营企业以及生物制品的新品种都在迅速增加，为满足人民群众的用药需求作出了很大的贡献，但同时也给生物制品的管理和使用带来了很多问题。尤其是基层单位对生物制品的管理和使用方面缺乏应有的知识，加之基层监督检验部门对生物制品的管理缺乏应有的力度和手段，致使一些不法之徒有了可乘之机，假劣生物制品时有出现。此外，生物制品在使用过程中的问题也时有发生，直接影响了人民群众的用药安全有效。
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2 生物制品的特性和分类
2.1 特性 卫生部颁布的《生物制品管理规定》将生物制品定义为以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。它包括疫(菌)苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应源、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、DNA重组产品、体外免疫试剂等。一般认为，应用微生物(细菌、噬菌体、立克次体、病毒等)、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等经过加工制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，通称为生物制品。可见，生物制品的确定含有原料、制法和用途三个方面的特定内容。但是在现行体制下，根据卫生部《生物制品管理规定》，抗生素、激素、酶等虽也具有生物制品的某些性质，但仍按一般药品进行管理，而不视为是生物制品。牛、马脾脏提炼的转移因子、河豚毒素等也不作为生物制品。在有些地区，人胎盘注射液也未按血液制品管理。
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2.2 分类 生物制品的分类方法有多种，通常是根据生物制品所采用的材料、制法或用途的不同主要分为以下几类：
2.2.1 疫苗：是由立克次体或病毒接种于动物、鸡胚或经组织培养后加以处理制备而成的。疫苗又分为死毒疫苗和减毒活疫苗两类，前者主要有乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、森林脑炎疫苗、斑疹伤寒疫苗、乙型肝炎血源疫苗等；后者主要有小儿麻痹疫苗、麻疹活疫苗、流行性腮腺炎活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗、黄热活疫苗等。
2.2.2 菌苗：是由细菌、螺旋体制备而成的。菌苗又分为死菌苗和活菌苗两类，死菌苗一般是选用免疫性好的菌种在适宜培养基上生长、繁殖后将细菌处死而成，主要有霍乱菌苗、百日咳菌苗、钩端螺旋体菌苗、哮喘菌苗、脑膜炎球菌多糖菌苗(A群)、伤寒菌苗、短棒状杆菌菌苗等；活菌苗一般是选用无毒或毒力很低，但免疫性很高的菌种培养繁殖后制成的，如结核活菌苗、鼠疫活菌苗、卡介苗、布氏菌病活菌苗、炭疽活菌苗等。
, 百拇医药 2.2.3 噬菌体：是由特定的宿主菌的噬菌体制成，如口服多价痢疾噬菌体等。
2.2.4 类毒素：是由细菌产生的外毒素加入甲醛脱毒后使变成无毒性但仍有免疫性的制剂，主要有破伤风类毒素、白喉类毒素等。
2.2.5 免疫血清：又叫抗毒素、抗血清，是抗毒、抗菌、抗病毒血清的总称。免疫血清是经特定抗原免疫动物后，采血分离血浆或血清制成的。凡用细菌、类毒素或毒素免疫马或其它大动物所取得的免疫血清叫抗毒素或抗毒血清，主要有破伤风抗毒素、白喉抗毒素、肉毒抗毒素、气性坏疽抗毒素等；凡用细菌或病毒本身免疫马或其它大动物所取得的免疫血清叫抗菌或抗病毒血清，主要有抗炭疽血清、抗狂犬病血清、抗蛇毒血清等。
2.2.6 混合制剂：是由两种或两种以上的疫苗、菌苗或类毒素等混合制成的制剂，主要有伤寒、副伤寒甲乙菌苗，吸附百日咳菌苗、白喉类毒素混合制剂(百白)，吸附百日咳菌苗、白喉、破伤风类毒素混合制剂(百白破)等。
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2.2.7 血液制品：是由人的血液分离提取而成的制剂，主要有人血白蛋白、人血丙种球蛋白、人胎盘血白蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、绿脓杆菌免疫人血浆、组织胺丙种球蛋白、人凝血因子Ⅷ浓制剂、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原等。
2.2.8 细胞因子：是用基因工程等制成的免疫制剂，主要有αlb干扰素、α2a干扰素、人白细胞干扰素等。
2.2.9 诊断制品：是供临床诊断用的生物制剂，又分为体内诊断制品和体外诊断制品二类。体内诊断制品主要有旧结核菌素、结核菌素纯蛋白衍化物(TB-PPD)、布化菌素、锡克试验毒素、卡介苗纯蛋白衍化物(BCG-PPD)等；体外诊断制品主要是各种体外免疫诊断试剂及放射免疫分析盒等。
在生物制品的分类中，血液制品是很重要的一大类，品种很多。目前，血液制品的问题比较多，有的直接成了传染源，因此，国务院专门下发了《血液制品管理条例》，以便于加强管理。
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3 生物制品的生产
根据《药品管理法》和《生物制品管理规定》，生产生物制品的企业，必须具有与所生产的制品相适应的人员、厂房和设施，主要指应有合乎微生物操作的实验室，应具备灭菌操作条件，有冷藏、检验设施，并依法取得所在地省级卫生行政部门颁发的《药品生产企业许可证》。对于所生产的生物制品，必须依法取得卫生部或省级卫生行政部门核发的药品生产批准文号。新生物制品的生产，必须取得国家药品监督管理局核发的药品生产批准文号。各类医疗卫生单位的制剂室均不得配制生物制品。个别新科研品种，需经省级卫生行政部门同意后方可在一定范围内进行人体试用。
4 生物制品的检验 生物制品的监督检验，由省级以上的药品检验所负责。各省级药品检验所负责本行政区域内的生物制品企业产品的日常抽验工作，中国药品生物制品检定所负责对卫生部直属生物制品企业的抽验，必要时也可对地方生物制品企业的产品进行监督抽验。
5 生物制品的经营 经营生物制品的企业，必须具有相应的冷藏条件和熟悉经营品种的人员，并取得省级卫生行政部门核发的《药品经营企业许可证》。用于预防传染病的菌苗、疫苗等生物制品，按照《传染病防治法实施办法》的规定，由省级卫生防疫机构统一向生物制品生产单位订购，其他任何单位和个人不得经营。
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6 生物制品的保存 生物制品大多是由微生物或其他代谢产物为原料制成的，从所含的化学成分上看，多具蛋白特性，而且有的制剂本身就是活的微生物。因此，生物制品一般都怕热、怕光，有的还怕冻，保存条件会直接影响到制剂的质量。最适宜的保存条件是2～10℃，干暗处。除小儿麻痹等活疫苗及干燥制品不怕冻外，其他生物制品一般不能在0℃以下保存，否则会因冻结而造成蛋白变性，从而影响免疫效果，甚至会加重接种后的反应。
7 生物制品的使用 生物制品在使用前必须进行外观检查，对于安瓿有裂纹，标签不清，药液变色，有摇不散的异物、絮状物或经冻结者均不可用。对疑有假冒伪劣者，均须经有关部门查证核实或检验无误后方可使用。用于预防传染病的菌苗、疫苗等生物制品，必须在卫生防疫机构监督指导下使用。此外，生物制品在使用时，常发生各种反应，究其原因，通常可分为两个方面，一是质量方面，质量不良的生物制品可以引起严重反应，例如菌苗、疫苗的菌毒种不好，血清、类毒素纯度低或发生污染等，接种后都可以引起人数较多的严重反应，应由有关部门予以检验判定；二是使用方面，使用不当也是引起不良反应的重要原因之一，如接种剂量过大，接种途径错误以及操作的不正确(如皮内注射的结核菌苗误注到皮下，就会发生局部脓肿)，或者不能正确掌握禁忌证等都是发生反应的直接原因。因此，接种操作人员必须经过必要的培训，才能做到正确使用，预防异常反应的发生，并能在反应发生后采取必要的处理措施。
8 综上所述，由于生物制品本身的特定性质，使得它从生产到使用的各个环节以及监督管理方面都有明显区别于其它药品的不同之处，也由于它本身的特性(如检验的设备条件要求很高)以及监督管理难度较大等其它方面的原因，致使目前市场上的生物制品的质量尤为突出，应该引起各级卫生行政部门、各类医疗、卫生防疫机构、各有关生物制品的生产经营企业的广泛和足够的重视，切实加强对生物制品有关法律法规、基本知识的宣传教育、监督管理，以保障人民群众在使用生物制品方面的安全有效。, 百拇医药
单位：福建省卫生厅药政处
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海峡药学990398 1 我国生物制品管理与使用的现状 生物制品作为控制和预防传染性疾病以及抢救危重病人的重要药品，历来受到党和政府及广大医务工作者的高度重视。建国初期，卫生部就迅速组建了以全国六大行政区划分的北京、长春、兰州、武汉、上海、成都等六大生物制品研究所，逐步形成了我国各类疫苗、菌苗、血液制品、免疫调节制剂、诊断试剂的研制开发和生产供应基地，保障了防病治病的需求。针对生物制品本身所具有的特性，为了加强对生物制品的监督管理，保障生物制品在使用上的安全有效，卫生部根据《药品管理法》和有关法律法规，于1994年专门下发了《生物制品管理规定》，而后又相继下发了许多有关生物制品的管理文件。并从1990年起，将《中国生物制品规程》分为一、二两部，一部收载预防、治疗和体内诊断用生物制品，二部收载体外诊断用生物制品。1995版《中国药典》选择收载疗效确切的生物制品40种。为了加强对血液制品的管理，国务院还于1996年12月30日下发了《血液制品管理条例》。最近，国家药品监督管理局又下发了《新生物制品审批办法》，对新生物制品的研制、生产的程序和要求等作出了具体规定。一系列有关生物制品的法律、法规、规章的颁布和实施，为生物制品的生产、经营、使用以及检定、监督等提供了法定依据。随着我国市场经济的不断深入发展，生物制品的生产经营企业以及生物制品的新品种都在迅速增加，为满足人民群众的用药需求作出了很大的贡献，但同时也给生物制品的管理和使用带来了很多问题。尤其是基层单位对生物制品的管理和使用方面缺乏应有的知识，加之基层监督检验部门对生物制品的管理缺乏应有的力度和手段，致使一些不法之徒有了可乘之机，假劣生物制品时有出现。此外，生物制品在使用过程中的问题也时有发生，直接影响了人民群众的用药安全有效。
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2 生物制品的特性和分类
2.1 特性 卫生部颁布的《生物制品管理规定》将生物制品定义为以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。它包括疫(菌)苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应源、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、DNA重组产品、体外免疫试剂等。一般认为，应用微生物(细菌、噬菌体、立克次体、病毒等)、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等经过加工制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，通称为生物制品。可见，生物制品的确定含有原料、制法和用途三个方面的特定内容。但是在现行体制下，根据卫生部《生物制品管理规定》，抗生素、激素、酶等虽也具有生物制品的某些性质，但仍按一般药品进行管理，而不视为是生物制品。牛、马脾脏提炼的转移因子、河豚毒素等也不作为生物制品。在有些地区，人胎盘注射液也未按血液制品管理。
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2.2 分类 生物制品的分类方法有多种，通常是根据生物制品所采用的材料、制法或用途的不同主要分为以下几类：
2.2.1 疫苗：是由立克次体或病毒接种于动物、鸡胚或经组织培养后加以处理制备而成的。疫苗又分为死毒疫苗和减毒活疫苗两类，前者主要有乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、森林脑炎疫苗、斑疹伤寒疫苗、乙型肝炎血源疫苗等；后者主要有小儿麻痹疫苗、麻疹活疫苗、流行性腮腺炎活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗、黄热活疫苗等。
2.2.2 菌苗：是由细菌、螺旋体制备而成的。菌苗又分为死菌苗和活菌苗两类，死菌苗一般是选用免疫性好的菌种在适宜培养基上生长、繁殖后将细菌处死而成，主要有霍乱菌苗、百日咳菌苗、钩端螺旋体菌苗、哮喘菌苗、脑膜炎球菌多糖菌苗(A群)、伤寒菌苗、短棒状杆菌菌苗等；活菌苗一般是选用无毒或毒力很低，但免疫性很高的菌种培养繁殖后制成的，如结核活菌苗、鼠疫活菌苗、卡介苗、布氏菌病活菌苗、炭疽活菌苗等。
, 百拇医药 2.2.3 噬菌体：是由特定的宿主菌的噬菌体制成，如口服多价痢疾噬菌体等。
2.2.4 类毒素：是由细菌产生的外毒素加入甲醛脱毒后使变成无毒性但仍有免疫性的制剂，主要有破伤风类毒素、白喉类毒素等。
2.2.5 免疫血清：又叫抗毒素、抗血清，是抗毒、抗菌、抗病毒血清的总称。免疫血清是经特定抗原免疫动物后，采血分离血浆或血清制成的。凡用细菌、类毒素或毒素免疫马或其它大动物所取得的免疫血清叫抗毒素或抗毒血清，主要有破伤风抗毒素、白喉抗毒素、肉毒抗毒素、气性坏疽抗毒素等；凡用细菌或病毒本身免疫马或其它大动物所取得的免疫血清叫抗菌或抗病毒血清，主要有抗炭疽血清、抗狂犬病血清、抗蛇毒血清等。
2.2.6 混合制剂：是由两种或两种以上的疫苗、菌苗或类毒素等混合制成的制剂，主要有伤寒、副伤寒甲乙菌苗，吸附百日咳菌苗、白喉类毒素混合制剂(百白)，吸附百日咳菌苗、白喉、破伤风类毒素混合制剂(百白破)等。
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2.2.7 血液制品：是由人的血液分离提取而成的制剂，主要有人血白蛋白、人血丙种球蛋白、人胎盘血白蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、绿脓杆菌免疫人血浆、组织胺丙种球蛋白、人凝血因子Ⅷ浓制剂、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原等。
2.2.8 细胞因子：是用基因工程等制成的免疫制剂，主要有αlb干扰素、α2a干扰素、人白细胞干扰素等。
2.2.9 诊断制品：是供临床诊断用的生物制剂，又分为体内诊断制品和体外诊断制品二类。体内诊断制品主要有旧结核菌素、结核菌素纯蛋白衍化物(TB-PPD)、布化菌素、锡克试验毒素、卡介苗纯蛋白衍化物(BCG-PPD)等；体外诊断制品主要是各种体外免疫诊断试剂及放射免疫分析盒等。
在生物制品的分类中，血液制品是很重要的一大类，品种很多。目前，血液制品的问题比较多，有的直接成了传染源，因此，国务院专门下发了《血液制品管理条例》，以便于加强管理。
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3 生物制品的生产
根据《药品管理法》和《生物制品管理规定》，生产生物制品的企业，必须具有与所生产的制品相适应的人员、厂房和设施，主要指应有合乎微生物操作的实验室，应具备灭菌操作条件，有冷藏、检验设施，并依法取得所在地省级卫生行政部门颁发的《药品生产企业许可证》。对于所生产的生物制品，必须依法取得卫生部或省级卫生行政部门核发的药品生产批准文号。新生物制品的生产，必须取得国家药品监督管理局核发的药品生产批准文号。各类医疗卫生单位的制剂室均不得配制生物制品。个别新科研品种，需经省级卫生行政部门同意后方可在一定范围内进行人体试用。
4 生物制品的检验 生物制品的监督检验，由省级以上的药品检验所负责。各省级药品检验所负责本行政区域内的生物制品企业产品的日常抽验工作，中国药品生物制品检定所负责对卫生部直属生物制品企业的抽验，必要时也可对地方生物制品企业的产品进行监督抽验。
5 生物制品的经营 经营生物制品的企业，必须具有相应的冷藏条件和熟悉经营品种的人员，并取得省级卫生行政部门核发的《药品经营企业许可证》。用于预防传染病的菌苗、疫苗等生物制品，按照《传染病防治法实施办法》的规定，由省级卫生防疫机构统一向生物制品生产单位订购，其他任何单位和个人不得经营。
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6 生物制品的保存 生物制品大多是由微生物或其他代谢产物为原料制成的，从所含的化学成分上看，多具蛋白特性，而且有的制剂本身就是活的微生物。因此，生物制品一般都怕热、怕光，有的还怕冻，保存条件会直接影响到制剂的质量。最适宜的保存条件是2～10℃，干暗处。除小儿麻痹等活疫苗及干燥制品不怕冻外，其他生物制品一般不能在0℃以下保存，否则会因冻结而造成蛋白变性，从而影响免疫效果，甚至会加重接种后的反应。
7 生物制品的使用 生物制品在使用前必须进行外观检查，对于安瓿有裂纹，标签不清，药液变色，有摇不散的异物、絮状物或经冻结者均不可用。对疑有假冒伪劣者，均须经有关部门查证核实或检验无误后方可使用。用于预防传染病的菌苗、疫苗等生物制品，必须在卫生防疫机构监督指导下使用。此外，生物制品在使用时，常发生各种反应，究其原因，通常可分为两个方面，一是质量方面，质量不良的生物制品可以引起严重反应，例如菌苗、疫苗的菌毒种不好，血清、类毒素纯度低或发生污染等，接种后都可以引起人数较多的严重反应，应由有关部门予以检验判定；二是使用方面，使用不当也是引起不良反应的重要原因之一，如接种剂量过大，接种途径错误以及操作的不正确(如皮内注射的结核菌苗误注到皮下，就会发生局部脓肿)，或者不能正确掌握禁忌证等都是发生反应的直接原因。因此，接种操作人员必须经过必要的培训，才能做到正确使用，预防异常反应的发生，并能在反应发生后采取必要的处理措施。
8 综上所述，由于生物制品本身的特定性质，使得它从生产到使用的各个环节以及监督管理方面都有明显区别于其它药品的不同之处，也由于它本身的特性(如检验的设备条件要求很高)以及监督管理难度较大等其它方面的原因，致使目前市场上的生物制品的质量尤为突出，应该引起各级卫生行政部门、各类医疗、卫生防疫机构、各有关生物制品的生产经营企业的广泛和足够的重视，切实加强对生物制品有关法律法规、基本知识的宣传教育、监督管理，以保障人民群众在使用生物制品方面的安全有效。, 百拇医药