复方氧氟沙星滴鼻液的制备及临床应用
作者：田晓东 顾利红
单位：田晓东(广东省深圳市南山区人民医院 518051)；顾利红(广州市药品检验所)
关键词：氧氟沙星，盐酸苯海拉明，地塞米松磷酸钠，滴鼻剂，HPLC
海峡药学000104
摘 要：以氧氟沙星、地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明为主要原料制成的复方氧氟沙星滴鼻剂，用紫外分光光度法、高效液相法和滴定法分别测定氧氟沙星、地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明的含量，初均速法预测有效期。3种主药含量测定的平均回收率和RSD分别为101.51%(RSD＝0.44%)、97.62%(RSD＝0.79%)和98.23%(RSD＝0.58%)。室温贮存期T25℃0.9＝3.87年。
Preparation and Clinical Application of Compound Ofloxacin Nasal Drops
, 百拇医药
Tian Xiaodong
(Department of pharmacy，Shenzhen nanshan peoples hospital，518051)
Gu Lihong
(Guangzhou Institute for drug-control)
Abstract：To prepare compound ofloxacin nasal drops，three main material-ofloxacin，dexamethasone sodium phosphate and diphenhydramine hydrochloride were used.To determine the content，the UV method，HPLC method and titration method were used respectively.The term of validity was tested.The average recoveries and RSD were 101.51%(RSD＝0.44%) for ofloxacin，97.62%(RSD＝0.79%)for dexamethasone sodium phosphate and 98.23%(RSD＝0.58)for diphenhydramine hydrochloride.The term of validity was T25℃0.9＝3.87 years
, 百拇医药
Key words：ofloxacin，dexamethasone sodium phosphate，diphenhydramine hydrochloride，nasal drops，HPLC
第三代氟喹诺酮类抗菌药氧氟沙星，由于其广谱、高效、低毒的特点，已广泛应用于临床。本文利用氧氟沙星的广谱抗菌作用；盐酸苯海拉明的H1受体拮抗作用，对抗或减弱组胺对血管的作用；地塞米松磷酸钠的抗炎抗过敏作用，制成一种新的滴鼻剂。经过237例临床应用，证明对过敏性鼻炎、急慢性鼻(窦)炎及肥大性鼻炎均有较好疗效。现报道如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器 UV-265紫外分光光度计(日本岛津)，LC-6A高效液相色谱系统(日本岛津)，PHS-3C型酸度计，LIBRORAEG-220型电子天平。
1.2 药品和试剂 氧氟沙星(药用，江苏昆山制药总厂)、地塞米松磷酸钠(药用，广州市桥制药厂)、盐酸苯海拉明(药用，广州明兴制药厂)、辅料均符合药用标准，实验试剂均为分析纯。
, 百拇医药
2 处方及配制
2.1 处方 氧氟沙星3 g，盐酸苯海拉明2 g，地塞米松磷酸钠0.25 g，氯化钠8 g，羟苯乙酯0.3 g，稀醋酸适量，蒸馏水加至1000 ml。
2.2 配制 取羟苯乙酯溶于约900 ml热蒸馏水中，冷却后，加入氧氟沙星，滴加稀醋酸搅拌使恰溶，再依次加入地塞米松磷酸钠、盐酸苯海拉明及氯化钠，最后加蒸馏水使成1000 ml，搅匀即得。
3 质量控制
3.1 性状 本品为淡黄色或微黄色的澄明液体
3.2 鉴别 氧氟沙星[1]：①取本品5 ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加丙二酸约10 mg，醋酐10滴，置水浴上加热数分钟，溶液显红棕色。②取本品氧氟沙星含量测定项下的溶液，照分光光度法[2]项下测定，在293±1 nm波长处有最大吸收。地塞米松磷酸钠[2]：①取本品40 ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加硫酸2 ml使溶解，放置数分钟，即显黄色或红棕色；将此溶液倾于10 ml水中，即析出黄色絮状沉淀。②取本品氧氟沙星含量测定项下的溶液，照分光光度法项下测定，在240±1 mm波长处有吸收。盐酸苯海拉明[2]：①取本品2 ml，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。②取本品氧氟沙星含量测定项下的溶液，照分光光度法项下测定，在253 nm～258 nm波长处有吸收。
, http://www.100md.com
3.3 检查 pH值应为4.5～6.0。
3.4 含量测定 3.4.1 氧氟沙星的含量测定 ①测定波长的选择：分别精取105℃干燥至恒重的氧氟沙星适量，以0.1 mol.L-1 HCl为溶剂，配成含氧氟沙星10 μg.ml-1。同时依照处方配制样品液和不含氧氟沙星而含地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明等成份的空白液。以0.1 mol.L-1 HCl溶液为参比，在200 nm～400 nm范围内扫描，选293 nm作为氧氟沙星测定波长。②标准曲线的绘制：精取105℃干燥至恒重的氧氟沙星50 mg，置250 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1的盐酸适量，振摇溶解后，用0.1 mol.L-1 HCl稀释至刻度，摇匀。分别精取稀释液1、2、3、4、5、6、7 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1 HCl分别稀释成2、4、6、8、10、12、14 μg.ml-1，于293 nm处，测定吸收值，以对照品浓度为横坐标，以吸收值为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程：A＝0.0905C+0.06(r＝0.9998n＝7)。③含量测定：精密取本品2 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1 HCl稀释至刻度，摇匀，再精取此液10 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1 HCl稀释至刻度摇匀，以0.1 mol.L-1 HCl为空白，在293 nm波长处测定吸收值，由回归方程计算氧氟沙星的含量。3.4.2 地塞米松磷酸钠的含量测定 ①色谱条件：流动相：甲醇-0.34%磷酸二氢钾溶液(62∶38)：检测波长242 nm。②标准溶液的配制：精密称取105℃干燥至恒重的地塞米松磷酸钠50 mg，置100 ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。取5 ml，置100 ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。③测定操作：分别精密吸取标准液3，6，9，12，15 μl，在242 nm处进样测定，以峰面积对样品的μg数回归，得方程为A＝1.42×106C+2.78×104(r＝0.9991，n＝5)。④含量测定：精密吸取复方氧氟沙星滴鼻液10 ml，置25 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，取10 μl进样，按回归方程计算含量。3.4.3 盐酸苯海拉明的含量测定：精密量取本品10 ml，置具塞锥形瓶中，加水20 ml与稀硫酸5 ml，再加二甲基黄-溶剂蓝19混合指示液1 ml，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由绿色转变为红灰色；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20 mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶中”起，依法测定，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的容积(ml)的比值计算，即得。
, 百拇医药
3.5 回收率测定：根据处方比例配制模拟液，按含量测定项下操作，计算回收率，结果(见表1)。
表1 滴鼻液中主药的回收率试验 组分
编号
投入量
(mg)
测得量
(mg)
回收率
(mg)
(%)
RSD(%)
, 百拇医药 氧氟沙星
1
303.2
308.7
101.81
101.51
0.44
2
305.1
311.5
102.10
3
298.4
, 百拇医药
302.2
101.27
4
299.7
304.0
101.43
5
300.8
303.7
100.96
地塞米松
磷酸钠
1
, 百拇医药
24.6
23.9
97.15
97.62
0.79
2
25.7
25.4
98.83
3
24.1
23.6
97.93
, http://www.100md.com
4
25.2
24.5
97.22
5
26.4
25.6
96.97
盐 酸
苯海拉明
1
198.2
194.6
, http://www.100md.com
98.18
98.23
0.58
2
199.3
194.5
97.59
3
202.1
198.8
98.37
4
200.7
, 百拇医药
196.5
97.91
5
201.4
199.6
99.11
4 刺激性试验[3]
用250 g～300 g的大鼠15只(雌雄各半)，每5只一组，分别滴入按处方制成的含药液，含赋形剂液和空白对照液，维持供试液与鼻腔粘膜接触6 h，于24 h后处死观察，均无充血、红肿、分泌物增多等现象。
5 稳定性试验
5.1 留样观察 将滴鼻剂分别置在5℃、25℃环境下，分别于10、30、60、120 d就外观、pH值及含量观察测定，结果均无明显变化。
, http://www.100md.com
5.2 恒温加速试验 采用初均速法[4]，预测复方氧氟沙星滴鼻液的有效期，室温有效期T25℃0.9＝3.87年。
6 临床应用
6.1 病例选择 选择经临床确诊患过敏性鼻炎的患者102例、急(慢)性鼻窦炎的患者81例及肥大性鼻炎的患者54例，年龄最小8岁，最大62岁。
6.2 用药方法 治疗组病人采用自制氧氟沙星滴鼻液滴鼻腔，每个鼻腔滴2～3滴，每天6～8次，治疗时间最短3 d，最长14 d。对照组病人采用复方苯海拉明滴鼻液，给药方法同上。
6.3 疗效判断：治愈：临床症状消失，无流涕，肿胀消除，鼻通气良好；好转：临床症状有明显改善，流涕减少，肿胀减轻，鼻通气较好；无效：无变化或恶化。
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6.4 治疗结果(见表2)。
表2 滴鼻液的疗效观察 分 组
例数
治愈
例数
%
好转
例数
%
无效
例数
总有效率
(%)
, http://www.100md.com
过敏性
鼻 炎
治疗组
102
94
92.2
5
4.9
3
97.1
对照组
101
71
, http://www.100md.com 70.3
16
15.8
14
86.1
急(慢)性
鼻窦炎
治疗组
81
73
90.1
5
6.2
, 百拇医药 3
96.3
对照组
81
54
66.7
15
18.5
12
85.2
肥大性
鼻 炎
治疗组
, http://www.100md.com 54
47
87.0
4
7.4
3
94.4
对照组
53
35
66.0
10
18.9
8
, 百拇医药
84.9
7 小结
氧氟沙星为广谱、强效、低毒杀菌剂，对G+和G-菌均有显著抗菌作用，地塞米松磷酸钠为糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏作用，可迅速减少炎症渗出，苯海拉明为H1受体拮抗剂，对抗和减弱组胺对血管的扩张作用，该滴鼻剂作用迅速，呈弱酸性，符合滴鼻剂的质量要求。
观察后结果表明，该滴鼻剂稳定性好，初均速法预测室温(25℃)有效期为3.87年。氧氟沙星遇光颜色加深，故贮存时应避光密封。
参考文献：
[1]卫生部药政局编：中国医院制剂规范，西药制剂，第二版，北京，中国医药科技出版社，1995；156
[2]中国药典，二部，1995；附录18，1075，649
[3]马剑文等主编：现代药品检验学，北京，人民军医出版社，1994；856
[4]庞贻慧等编：药物稳定性预测方法，第一版，北京，人民卫生出版社，1984；76, http://www.100md.com
单位：田晓东(广东省深圳市南山区人民医院 518051)；顾利红(广州市药品检验所)
关键词：氧氟沙星，盐酸苯海拉明，地塞米松磷酸钠，滴鼻剂，HPLC
海峡药学000104
摘 要：以氧氟沙星、地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明为主要原料制成的复方氧氟沙星滴鼻剂，用紫外分光光度法、高效液相法和滴定法分别测定氧氟沙星、地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明的含量，初均速法预测有效期。3种主药含量测定的平均回收率和RSD分别为101.51%(RSD＝0.44%)、97.62%(RSD＝0.79%)和98.23%(RSD＝0.58%)。室温贮存期T25℃0.9＝3.87年。
Preparation and Clinical Application of Compound Ofloxacin Nasal Drops
, 百拇医药
Tian Xiaodong
(Department of pharmacy，Shenzhen nanshan peoples hospital，518051)
Gu Lihong
(Guangzhou Institute for drug-control)
Abstract：To prepare compound ofloxacin nasal drops，three main material-ofloxacin，dexamethasone sodium phosphate and diphenhydramine hydrochloride were used.To determine the content，the UV method，HPLC method and titration method were used respectively.The term of validity was tested.The average recoveries and RSD were 101.51%(RSD＝0.44%) for ofloxacin，97.62%(RSD＝0.79%)for dexamethasone sodium phosphate and 98.23%(RSD＝0.58)for diphenhydramine hydrochloride.The term of validity was T25℃0.9＝3.87 years
, 百拇医药
Key words：ofloxacin，dexamethasone sodium phosphate，diphenhydramine hydrochloride，nasal drops，HPLC
第三代氟喹诺酮类抗菌药氧氟沙星，由于其广谱、高效、低毒的特点，已广泛应用于临床。本文利用氧氟沙星的广谱抗菌作用；盐酸苯海拉明的H1受体拮抗作用，对抗或减弱组胺对血管的作用；地塞米松磷酸钠的抗炎抗过敏作用，制成一种新的滴鼻剂。经过237例临床应用，证明对过敏性鼻炎、急慢性鼻(窦)炎及肥大性鼻炎均有较好疗效。现报道如下。
1 仪器与试药
1.1 仪器 UV-265紫外分光光度计(日本岛津)，LC-6A高效液相色谱系统(日本岛津)，PHS-3C型酸度计，LIBRORAEG-220型电子天平。
1.2 药品和试剂 氧氟沙星(药用，江苏昆山制药总厂)、地塞米松磷酸钠(药用，广州市桥制药厂)、盐酸苯海拉明(药用，广州明兴制药厂)、辅料均符合药用标准，实验试剂均为分析纯。
, 百拇医药
2 处方及配制
2.1 处方 氧氟沙星3 g，盐酸苯海拉明2 g，地塞米松磷酸钠0.25 g，氯化钠8 g，羟苯乙酯0.3 g，稀醋酸适量，蒸馏水加至1000 ml。
2.2 配制 取羟苯乙酯溶于约900 ml热蒸馏水中，冷却后，加入氧氟沙星，滴加稀醋酸搅拌使恰溶，再依次加入地塞米松磷酸钠、盐酸苯海拉明及氯化钠，最后加蒸馏水使成1000 ml，搅匀即得。
3 质量控制
3.1 性状 本品为淡黄色或微黄色的澄明液体
3.2 鉴别 氧氟沙星[1]：①取本品5 ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加丙二酸约10 mg，醋酐10滴，置水浴上加热数分钟，溶液显红棕色。②取本品氧氟沙星含量测定项下的溶液，照分光光度法[2]项下测定，在293±1 nm波长处有最大吸收。地塞米松磷酸钠[2]：①取本品40 ml，置表面皿中，在水浴上蒸干，加硫酸2 ml使溶解，放置数分钟，即显黄色或红棕色；将此溶液倾于10 ml水中，即析出黄色絮状沉淀。②取本品氧氟沙星含量测定项下的溶液，照分光光度法项下测定，在240±1 mm波长处有吸收。盐酸苯海拉明[2]：①取本品2 ml，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。②取本品氧氟沙星含量测定项下的溶液，照分光光度法项下测定，在253 nm～258 nm波长处有吸收。
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3.3 检查 pH值应为4.5～6.0。
3.4 含量测定 3.4.1 氧氟沙星的含量测定 ①测定波长的选择：分别精取105℃干燥至恒重的氧氟沙星适量，以0.1 mol.L-1 HCl为溶剂，配成含氧氟沙星10 μg.ml-1。同时依照处方配制样品液和不含氧氟沙星而含地塞米松磷酸钠和盐酸苯海拉明等成份的空白液。以0.1 mol.L-1 HCl溶液为参比，在200 nm～400 nm范围内扫描，选293 nm作为氧氟沙星测定波长。②标准曲线的绘制：精取105℃干燥至恒重的氧氟沙星50 mg，置250 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1的盐酸适量，振摇溶解后，用0.1 mol.L-1 HCl稀释至刻度，摇匀。分别精取稀释液1、2、3、4、5、6、7 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1 HCl分别稀释成2、4、6、8、10、12、14 μg.ml-1，于293 nm处，测定吸收值，以对照品浓度为横坐标，以吸收值为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程：A＝0.0905C+0.06(r＝0.9998n＝7)。③含量测定：精密取本品2 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1 HCl稀释至刻度，摇匀，再精取此液10 ml，置100 ml量瓶中，加0.1 mol.L-1 HCl稀释至刻度摇匀，以0.1 mol.L-1 HCl为空白，在293 nm波长处测定吸收值，由回归方程计算氧氟沙星的含量。3.4.2 地塞米松磷酸钠的含量测定 ①色谱条件：流动相：甲醇-0.34%磷酸二氢钾溶液(62∶38)：检测波长242 nm。②标准溶液的配制：精密称取105℃干燥至恒重的地塞米松磷酸钠50 mg，置100 ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。取5 ml，置100 ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。③测定操作：分别精密吸取标准液3，6，9，12，15 μl，在242 nm处进样测定，以峰面积对样品的μg数回归，得方程为A＝1.42×106C+2.78×104(r＝0.9991，n＝5)。④含量测定：精密吸取复方氧氟沙星滴鼻液10 ml，置25 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，取10 μl进样，按回归方程计算含量。3.4.3 盐酸苯海拉明的含量测定：精密量取本品10 ml，置具塞锥形瓶中，加水20 ml与稀硫酸5 ml，再加二甲基黄-溶剂蓝19混合指示液1 ml，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由绿色转变为红灰色；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20 mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶中”起，依法测定，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的容积(ml)的比值计算，即得。
, 百拇医药
3.5 回收率测定：根据处方比例配制模拟液，按含量测定项下操作，计算回收率，结果(见表1)。
表1 滴鼻液中主药的回收率试验 组分
编号
投入量
(mg)
测得量
(mg)
回收率
(mg)
(%)RSD(%)
, 百拇医药 氧氟沙星
1
303.2
308.7
101.81
101.51
0.44
2
305.1
311.5
102.10
3
298.4
, 百拇医药
302.2
101.27
4
299.7
304.0
101.43
5
300.8
303.7
100.96
地塞米松
磷酸钠
1
, 百拇医药
24.6
23.9
97.15
97.62
0.79
2
25.7
25.4
98.83
3
24.1
23.6
97.93
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4
25.2
24.5
97.22
5
26.4
25.6
96.97
盐 酸
苯海拉明
1
198.2
194.6
, http://www.100md.com
98.18
98.23
0.58
2
199.3
194.5
97.59
3
202.1
198.8
98.37
4
200.7
, 百拇医药
196.5
97.91
5
201.4
199.6
99.11
4 刺激性试验[3]
用250 g～300 g的大鼠15只(雌雄各半)，每5只一组，分别滴入按处方制成的含药液，含赋形剂液和空白对照液，维持供试液与鼻腔粘膜接触6 h，于24 h后处死观察，均无充血、红肿、分泌物增多等现象。
5 稳定性试验
5.1 留样观察 将滴鼻剂分别置在5℃、25℃环境下，分别于10、30、60、120 d就外观、pH值及含量观察测定，结果均无明显变化。
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5.2 恒温加速试验 采用初均速法[4]，预测复方氧氟沙星滴鼻液的有效期，室温有效期T25℃0.9＝3.87年。
6 临床应用
6.1 病例选择 选择经临床确诊患过敏性鼻炎的患者102例、急(慢)性鼻窦炎的患者81例及肥大性鼻炎的患者54例，年龄最小8岁，最大62岁。
6.2 用药方法 治疗组病人采用自制氧氟沙星滴鼻液滴鼻腔，每个鼻腔滴2～3滴，每天6～8次，治疗时间最短3 d，最长14 d。对照组病人采用复方苯海拉明滴鼻液，给药方法同上。
6.3 疗效判断：治愈：临床症状消失，无流涕，肿胀消除，鼻通气良好；好转：临床症状有明显改善，流涕减少，肿胀减轻，鼻通气较好；无效：无变化或恶化。
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6.4 治疗结果(见表2)。
表2 滴鼻液的疗效观察 分 组
例数
治愈
例数
%
好转
例数
%
无效
例数
总有效率
(%)
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过敏性
鼻 炎
治疗组
102
94
92.2
5
4.9
3
97.1
对照组
101
71
, http://www.100md.com 70.3
16
15.8
14
86.1
急(慢)性
鼻窦炎
治疗组
81
73
90.1
5
6.2
, 百拇医药 3
96.3
对照组
81
54
66.7
15
18.5
12
85.2
肥大性
鼻 炎
治疗组
, http://www.100md.com 54
47
87.0
4
7.4
3
94.4
对照组
53
35
66.0
10
18.9
8
, 百拇医药
84.9
7 小结
氧氟沙星为广谱、强效、低毒杀菌剂，对G+和G-菌均有显著抗菌作用，地塞米松磷酸钠为糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏作用，可迅速减少炎症渗出，苯海拉明为H1受体拮抗剂，对抗和减弱组胺对血管的扩张作用，该滴鼻剂作用迅速，呈弱酸性，符合滴鼻剂的质量要求。
观察后结果表明，该滴鼻剂稳定性好，初均速法预测室温(25℃)有效期为3.87年。氧氟沙星遇光颜色加深，故贮存时应避光密封。
参考文献：
[1]卫生部药政局编：中国医院制剂规范，西药制剂，第二版，北京，中国医药科技出版社，1995；156
[2]中国药典，二部，1995；附录18，1075，649
[3]马剑文等主编：现代药品检验学，北京，人民军医出版社，1994；856
[4]庞贻慧等编：药物稳定性预测方法，第一版，北京，人民卫生出版社，1984；76, http://www.100md.com