面肩肱型肌营养不良症71例的临床和遗传特点
作者：曾缨 姚晓黎 张成
单位：510080广州，中山医科大学附属第一医院神经内科
关键词：
中华医学遗传学杂志990618 面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumeral muscular dystr-ophy,FSHD),由Landouzy和Dejerine于1884年首先报道，临床以选择性侵犯面肌、肩带肌及上臂肌群为特征，国内报道较少，我院1980～1997年共收治71例FSHD患者，现就其临床资料结合有关文献报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 患者71例，男54例，女17例，男∶女=3∶1。发病年龄1～53岁，平均16.7岁；其中1～10岁8例，11～20岁52例，21～30岁8例，31～40岁2例，51～60岁1例；病程1～47年，其中5年以内30例，6～10年19例，11～20年13例，21～30年7例，31～40年1例，40年以上1例。
, 百拇医药
1.2 临床表现 均为慢性起病，缓慢进展。71例中，首发症状为双上肢上举无力者36例(50.7%)；一侧上肢上举无力，渐波及另一侧上肢、面肌及双下肢者10例(14.1%)；双侧面部表情肌瘫痪者12例(16.9%)；一侧面部表情肌瘫痪者1例(1.4%)；肩带肌萎缩者2例(2.8%)；四肢无力者10例(14.1%)。全部病例均有面部表情肌、肩带肌、双上臂肌无力及萎缩，其临床检查结果见表1。71例均无智力障碍，无视力障碍，以音叉测试听力未见异常。
1.3 遗传方式 71例中家族史阳性者39例(54.9%)，男32例，女7例，共26个家系。父母均非近亲婚配。其中连续3代均有患病者4个家系，共19个患者，男12例，女7例；连续2代均有患病者14个家系，共45个患者，男35例，女10例；两个或两个以上同胞患病8个家系，共20个患者，男18例，女2例；在已知两代或两代以上成员发病年龄的8个家系中，均有随代数延续，发病年龄提前，病情加重的现象；散发32例(46.1%)。
, 百拇医药 1.4 辅助检查 (1)血清CPK检查40例，增高23例(57.5%)，为269～526U/L(正常值：25～200U/L)；血清LDH检查47例，稍增高3例(6.4%)；血沉检查均正常；心电图检查有1例示Ⅰ度房室传导阻滞(为20岁男性患者)。(2)肌电图和(或)肌活检检查59例，各45和42例，均示肌源性损害；肌活检中25例(59.5%)可见肌细胞大小不一；21例(50%)可见淋巴细胞浸润；13例(31.0%)可见肌纤维玻璃样变性；27例(64.3%)可见结缔组织增生；15例(35.7%)偶见肌坏死。
表1 71例面肩肱型肌营养不良症患者临床检查结果 受累肌肉
例数
百分比(%)
受累肌肉
例数
, 百拇医药
百分比(%)
双侧面部表情肌
对称受累
56
78.9
肩带肌(翼状肩)
对称受累
47
66.2
不对称受累
15
21.1
不对称受累
, 百拇医药
24
33.8
假性肥大
口轮匝肌
17
23.9
双侧咀嚼肌萎缩
2
2.8
双侧腓肠肌
3
4.2
双侧冈上、下肌萎缩
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71
100
三角肌
3
4.2
前锯肌萎缩
双侧
47
66.2
单侧
24
33.8
口轮匝肌+三角肌
, 百拇医药
2
2.8
胸锁乳突肌萎缩
双侧
17
23.9
单侧
3
4.2
口轮匝肌+双侧
1
1.4
三角肌萎缩
, 百拇医药
双侧
27
38.0
单侧
1
1.4
一侧三角肌+双
1
1.4
肱三头肌萎缩
双侧
70
98.6
, 百拇医药
侧腓肠肌
单侧
1
1.4
双侧胸大肌萎缩
47
66.2
双侧菱形肌萎缩
50
70.4
双侧斜方肌萎缩
26
36.6
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双侧肱二头肌萎缩
63
88.7
双手骨间肌及蚓状肌萎缩
5
7.0
盆带肌无力，鸭步
23
32.4
臀大、中肌萎缩
双侧
16
22.5
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腓肠肌萎缩
双侧
5
7.0
单侧
1
1.4
单侧
2
2.8
双下肢近端肌萎缩及无力
33
46.5
, 百拇医药
足背屈肌萎缩及无力
双侧
12
16.9
双上肢腱反射减弱或消失
71
100
单侧
1
1.4
弓形足
4
5.6
, 百拇医药
腹肌及髂腰肌无力，Gower's征(+)
11
15.5
脊柱前凸
4
5.6
脊柱侧弯
4
5.6
2 讨论
2.1 临床表现 FSHD是常染色体显性遗传神经肌肉病较常见的一种类型，到20岁的外显率为95%，发病率1/20 000。本组患者发病年龄1～53岁，跨度很大，其中11～20岁发病者占73.2%。国内文献报道的FSHD绝大多数是10岁以后起病[1]，而国外关于婴儿型FSHD的报道并不少见[2]，过去曾认为婴儿型FSHD是一独立疾病，目前认为它是FSHD广泛临床征象之一部分。
, 百拇医药
本病最突出的临床特征是选择性面肌、肩带肌、上肢近端肌受累，本组患者均符合该临床诊断标准。首发症状本组患者以上肢上举无力占多数(64.8%)，以面肌无力起病为13例(18.3%)。面肌受累以表情肌为主，本组有2例患者尚有咀嚼肌受累，这在国内未见报道。患肌分布的不对称性在本组患者占54.9%，这不仅见于FSHD家系中，也见于散发患者，其中15例双侧面部表情肌不对称受累，24例双侧肩带肌及上肢近端肌不对称受累。本组患者除面肌、肩带肌和上肢近端肌受累外，还有胸锁乳突肌、胸大肌、前锯肌、腹肌、盆带肌及下肢近端肌、足背屈肌、骨间肌、蚓状肌受累，其中盆带肌和(或)下肢近端肌受累者占53.5%，其病程介于1～44年，提示病变是否侵及盆带肌和(或)下肢近端肌与病程无明显正相关关系，可能与病情进展速度的变异有关。本组患者有20例口轮匝肌假性肥大，表现出特殊的肌病面容，为FSHD特征之一；5例双侧三角肌、1例一侧三角肌假性肥大；5例双侧腓肠肌假性肥大，此征在FSHD患者中罕见[1，2]，其中3例为女性(均为散发患者)，2例为男性(1例散发，1例有家族史)，根据临床表现和血清肌酶检查可排除假肥大型肌营养不良症(DMD)。本组患者都有双上肢腱反射减弱或消失，尤以肱二头肌、肱三头肌反射明显。弓形足、脊柱前凸、侧弯各见于4例患者。此外，国外不少文献报道FSHD患者伴有双耳听力下降(高频音4000～6000Hz听力丧失，严重者低频音也丧失)和视网膜血管病变[2，3](表现为Coat's综合征，视网膜毛细血管扩张，动脉迂曲，囊性变，毛细血管微动脉瘤等)，尤以婴儿及青少年期起病者多见。还有报道FSHD患者伴智力障碍和肺功能障碍，这在本组患者未见到，国内文献也未见报道。是否中国的FSHD患者无此特征，有待进一步观察。
, 百拇医药
2.2 实验室检查 本组患者血清肌酶检查仅57.5%CPK轻度增高(269～526U/L)，LDH仅6.4%稍增高。与DMD及肢带型肌营养不良症比较，FSHD的血清肌酶增高不明显。关于血清肌酶增高的学说目前有肌膜学说、血管学说、神经学说3种。DMD由于肌膜异常导致肌酶从肌组织中逸出，引起肌酶明显增高，而FSHD的肌酶增高不明显，可能与DMD不同的发病机理有关。FSHD一般不累及心肌，本组患者心电图检查有一例示Ⅰ°房室传导阻滞。有研究表明FSHD患者有房性心动过速的倾向，Faustmann等[4]以铊-201 SPECT研究一个FSHD家系发现有心肌受累，FSHD患者的心肌受累情况有待进一步研究。本组患者肌活检50%有不同程度的淋巴细胞浸润。Arahata等[5]认为与4号染色体有关的FSHD患者肌肉炎性改变是一常见的组织学特征，与炎性肌病和DMD的免疫效应机理不同的是，FSHD肌纤维损害非T细胞介导细胞毒作用所致，单核细胞浸润可能加重肌纤维破坏。此外，国外不少文献报道FSHD患者听觉诱发电位与眼底荧光血管造影异常率高[2，3]，国内目前未见类似报道。
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3.3 遗传学 本组患者有家族史者占54.9%，与国内报道一致(56%)[1]。连续3代及连续2代均有成员患病者4个及14个家系，且男女均可患病，符合常染色体显性遗传。在己知两代或两代以上成员发病年龄的8个家系中，均有随代数延续，发病年龄提前，病情加重的现象，提示存在遗传早现现象；另有8个家系为2个或2个以上同胞患病，可能是生殖系和(或)体系嵌合现象(即表型正常的亲代有1个以上的子女患病)。曾有学者报道FSHD可呈隐性遗传，但Kohler等[6]通过对4q35 FSHD生殖系/体系嵌合现象的研究认为他们报道的家系可能存在生殖系和(或)体系嵌合现象，而非隐性遗传方式。FSHD起病、进展均缓慢，不影响患者寿命，但致残率高，15%～20%的患者最终需坐轮椅，对患者的生存质量影响很大。因此，探索其分子生物学基础，寻求有效的治疗和症状前、产前诊断方法意义重大。自从1990年FSHD基因被定位于4号染色体上[7]，加上其独特的临床表现，它被作为一种独立的疾病日益引起广大学者的兴趣。目前已找到其有关的分子缺陷及有效的早期诊断和产前诊断方法，分离基因的工作正在进行。
, http://www.100md.com
综上所述，FSHD的发病年龄、临床表现、病情严重程度、进展速度差异很大，考虑与以下4个因素有关：(1)基因位点的异质性；(2)突变基因的表达程度不同；(3)遗传早现现象；(4)生殖系和(或)体系嵌合现象。国内FSHD的分子生物学研究尚处于空白，有待早日开展。
参考文献
1 姚宜卿，林红，郑玉英，等.面肩肱型肌营养不良症50例临床分析.福建医学院学报，1996，30(1)∶63-64.
2 Brouwer OF,Padberg GW,Wijmenga C,et al.Facioscapulohumeral muscular dystrophy in early childhood.Arch Neurol,1994,51(4)∶387-394.
3 Padberg GW,Brouwer OF,de-Keizer RJ,et al.On the significance of retinal vascular disease and hearing loss in faciosca-pulohumeral muscular dystrophy.Muscle Nerve,1995,2∶S73-80.
, 百拇医药
4 Faustmann PM,Farahati J,Rupilius B,et al.Cardiac involvement in facio-scapulo-humeral muscular dystrophy:a familiy study using Thallium-201 single-photon-emission-computed tomography.J Neurol Sci,1996,144(1-2)∶59-63.
5 Arahata K,lshihara T,Fukunaga H,et al.lnflammatory response in faciosca-pulohumeral muscular dystrophy (FSHD):immunocytochemical and genetic analyses.Muscle Nerve,1995,2∶S56-66.
6 Kihler J,Rupolous B,Otto M,et al.Germline mosaicism in 4q35 faciosca-pulhhumeral muscular dystrophy(FSHD1A) occurring predominantly in oogenesis.Hum Genet,1996,98(4)∶485-490.
7 Wijmenga C,Frant RR,Brouwer OF,et al.Location of facioscapulohumeral muscular dystrophy gene on chromosome 4.Lancet,1990,336(8716)∶651-653.
(收稿：1998-12-10 修回：1999-09-14), 百拇医药
单位：510080广州，中山医科大学附属第一医院神经内科
关键词：
中华医学遗传学杂志990618 面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumeral muscular dystr-ophy,FSHD),由Landouzy和Dejerine于1884年首先报道，临床以选择性侵犯面肌、肩带肌及上臂肌群为特征，国内报道较少，我院1980～1997年共收治71例FSHD患者，现就其临床资料结合有关文献报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 患者71例，男54例，女17例，男∶女=3∶1。发病年龄1～53岁，平均16.7岁；其中1～10岁8例，11～20岁52例，21～30岁8例，31～40岁2例，51～60岁1例；病程1～47年，其中5年以内30例，6～10年19例，11～20年13例，21～30年7例，31～40年1例，40年以上1例。
, 百拇医药
1.2 临床表现 均为慢性起病，缓慢进展。71例中，首发症状为双上肢上举无力者36例(50.7%)；一侧上肢上举无力，渐波及另一侧上肢、面肌及双下肢者10例(14.1%)；双侧面部表情肌瘫痪者12例(16.9%)；一侧面部表情肌瘫痪者1例(1.4%)；肩带肌萎缩者2例(2.8%)；四肢无力者10例(14.1%)。全部病例均有面部表情肌、肩带肌、双上臂肌无力及萎缩，其临床检查结果见表1。71例均无智力障碍，无视力障碍，以音叉测试听力未见异常。
1.3 遗传方式 71例中家族史阳性者39例(54.9%)，男32例，女7例，共26个家系。父母均非近亲婚配。其中连续3代均有患病者4个家系，共19个患者，男12例，女7例；连续2代均有患病者14个家系，共45个患者，男35例，女10例；两个或两个以上同胞患病8个家系，共20个患者，男18例，女2例；在已知两代或两代以上成员发病年龄的8个家系中，均有随代数延续，发病年龄提前，病情加重的现象；散发32例(46.1%)。
, 百拇医药 1.4 辅助检查 (1)血清CPK检查40例，增高23例(57.5%)，为269～526U/L(正常值：25～200U/L)；血清LDH检查47例，稍增高3例(6.4%)；血沉检查均正常；心电图检查有1例示Ⅰ度房室传导阻滞(为20岁男性患者)。(2)肌电图和(或)肌活检检查59例，各45和42例，均示肌源性损害；肌活检中25例(59.5%)可见肌细胞大小不一；21例(50%)可见淋巴细胞浸润；13例(31.0%)可见肌纤维玻璃样变性；27例(64.3%)可见结缔组织增生；15例(35.7%)偶见肌坏死。
表1 71例面肩肱型肌营养不良症患者临床检查结果 受累肌肉
例数
百分比(%)
受累肌肉
例数
, 百拇医药
百分比(%)
双侧面部表情肌
对称受累
56
78.9
肩带肌(翼状肩)
对称受累
47
66.2
不对称受累
15
21.1
不对称受累
, 百拇医药
24
33.8
假性肥大
口轮匝肌
17
23.9
双侧咀嚼肌萎缩
2
2.8
双侧腓肠肌
3
4.2
双侧冈上、下肌萎缩
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71
100
三角肌
3
4.2
前锯肌萎缩
双侧
47
66.2
单侧
24
33.8
口轮匝肌+三角肌
, 百拇医药
2
2.8
胸锁乳突肌萎缩
双侧
17
23.9
单侧
3
4.2
口轮匝肌+双侧
1
1.4
三角肌萎缩
, 百拇医药
双侧
27
38.0
单侧
1
1.4
一侧三角肌+双
1
1.4
肱三头肌萎缩
双侧
70
98.6
, 百拇医药
侧腓肠肌
单侧
1
1.4
双侧胸大肌萎缩
47
66.2
双侧菱形肌萎缩
50
70.4
双侧斜方肌萎缩
26
36.6
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双侧肱二头肌萎缩
63
88.7
双手骨间肌及蚓状肌萎缩
5
7.0
盆带肌无力，鸭步
23
32.4
臀大、中肌萎缩
双侧
16
22.5
, http://www.100md.com
腓肠肌萎缩
双侧
5
7.0
单侧
1
1.4
单侧
2
2.8
双下肢近端肌萎缩及无力
33
46.5
, 百拇医药
足背屈肌萎缩及无力
双侧
12
16.9
双上肢腱反射减弱或消失
71
100
单侧
1
1.4
弓形足
4
5.6
, 百拇医药
腹肌及髂腰肌无力，Gower's征(+)
11
15.5
脊柱前凸
4
5.6
脊柱侧弯
4
5.6
2 讨论
2.1 临床表现 FSHD是常染色体显性遗传神经肌肉病较常见的一种类型，到20岁的外显率为95%，发病率1/20 000。本组患者发病年龄1～53岁，跨度很大，其中11～20岁发病者占73.2%。国内文献报道的FSHD绝大多数是10岁以后起病[1]，而国外关于婴儿型FSHD的报道并不少见[2]，过去曾认为婴儿型FSHD是一独立疾病，目前认为它是FSHD广泛临床征象之一部分。
, 百拇医药
本病最突出的临床特征是选择性面肌、肩带肌、上肢近端肌受累，本组患者均符合该临床诊断标准。首发症状本组患者以上肢上举无力占多数(64.8%)，以面肌无力起病为13例(18.3%)。面肌受累以表情肌为主，本组有2例患者尚有咀嚼肌受累，这在国内未见报道。患肌分布的不对称性在本组患者占54.9%，这不仅见于FSHD家系中，也见于散发患者，其中15例双侧面部表情肌不对称受累，24例双侧肩带肌及上肢近端肌不对称受累。本组患者除面肌、肩带肌和上肢近端肌受累外，还有胸锁乳突肌、胸大肌、前锯肌、腹肌、盆带肌及下肢近端肌、足背屈肌、骨间肌、蚓状肌受累，其中盆带肌和(或)下肢近端肌受累者占53.5%，其病程介于1～44年，提示病变是否侵及盆带肌和(或)下肢近端肌与病程无明显正相关关系，可能与病情进展速度的变异有关。本组患者有20例口轮匝肌假性肥大，表现出特殊的肌病面容，为FSHD特征之一；5例双侧三角肌、1例一侧三角肌假性肥大；5例双侧腓肠肌假性肥大，此征在FSHD患者中罕见[1，2]，其中3例为女性(均为散发患者)，2例为男性(1例散发，1例有家族史)，根据临床表现和血清肌酶检查可排除假肥大型肌营养不良症(DMD)。本组患者都有双上肢腱反射减弱或消失，尤以肱二头肌、肱三头肌反射明显。弓形足、脊柱前凸、侧弯各见于4例患者。此外，国外不少文献报道FSHD患者伴有双耳听力下降(高频音4000～6000Hz听力丧失，严重者低频音也丧失)和视网膜血管病变[2，3](表现为Coat's综合征，视网膜毛细血管扩张，动脉迂曲，囊性变，毛细血管微动脉瘤等)，尤以婴儿及青少年期起病者多见。还有报道FSHD患者伴智力障碍和肺功能障碍，这在本组患者未见到，国内文献也未见报道。是否中国的FSHD患者无此特征，有待进一步观察。
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2.2 实验室检查 本组患者血清肌酶检查仅57.5%CPK轻度增高(269～526U/L)，LDH仅6.4%稍增高。与DMD及肢带型肌营养不良症比较，FSHD的血清肌酶增高不明显。关于血清肌酶增高的学说目前有肌膜学说、血管学说、神经学说3种。DMD由于肌膜异常导致肌酶从肌组织中逸出，引起肌酶明显增高，而FSHD的肌酶增高不明显，可能与DMD不同的发病机理有关。FSHD一般不累及心肌，本组患者心电图检查有一例示Ⅰ°房室传导阻滞。有研究表明FSHD患者有房性心动过速的倾向，Faustmann等[4]以铊-201 SPECT研究一个FSHD家系发现有心肌受累，FSHD患者的心肌受累情况有待进一步研究。本组患者肌活检50%有不同程度的淋巴细胞浸润。Arahata等[5]认为与4号染色体有关的FSHD患者肌肉炎性改变是一常见的组织学特征，与炎性肌病和DMD的免疫效应机理不同的是，FSHD肌纤维损害非T细胞介导细胞毒作用所致，单核细胞浸润可能加重肌纤维破坏。此外，国外不少文献报道FSHD患者听觉诱发电位与眼底荧光血管造影异常率高[2，3]，国内目前未见类似报道。
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3.3 遗传学 本组患者有家族史者占54.9%，与国内报道一致(56%)[1]。连续3代及连续2代均有成员患病者4个及14个家系，且男女均可患病，符合常染色体显性遗传。在己知两代或两代以上成员发病年龄的8个家系中，均有随代数延续，发病年龄提前，病情加重的现象，提示存在遗传早现现象；另有8个家系为2个或2个以上同胞患病，可能是生殖系和(或)体系嵌合现象(即表型正常的亲代有1个以上的子女患病)。曾有学者报道FSHD可呈隐性遗传，但Kohler等[6]通过对4q35 FSHD生殖系/体系嵌合现象的研究认为他们报道的家系可能存在生殖系和(或)体系嵌合现象，而非隐性遗传方式。FSHD起病、进展均缓慢，不影响患者寿命，但致残率高，15%～20%的患者最终需坐轮椅，对患者的生存质量影响很大。因此，探索其分子生物学基础，寻求有效的治疗和症状前、产前诊断方法意义重大。自从1990年FSHD基因被定位于4号染色体上[7]，加上其独特的临床表现，它被作为一种独立的疾病日益引起广大学者的兴趣。目前已找到其有关的分子缺陷及有效的早期诊断和产前诊断方法，分离基因的工作正在进行。
, http://www.100md.com
综上所述，FSHD的发病年龄、临床表现、病情严重程度、进展速度差异很大，考虑与以下4个因素有关：(1)基因位点的异质性；(2)突变基因的表达程度不同；(3)遗传早现现象；(4)生殖系和(或)体系嵌合现象。国内FSHD的分子生物学研究尚处于空白，有待早日开展。
参考文献
1 姚宜卿，林红，郑玉英，等.面肩肱型肌营养不良症50例临床分析.福建医学院学报，1996，30(1)∶63-64.
2 Brouwer OF,Padberg GW,Wijmenga C,et al.Facioscapulohumeral muscular dystrophy in early childhood.Arch Neurol,1994,51(4)∶387-394.
3 Padberg GW,Brouwer OF,de-Keizer RJ,et al.On the significance of retinal vascular disease and hearing loss in faciosca-pulohumeral muscular dystrophy.Muscle Nerve,1995,2∶S73-80.
, 百拇医药
4 Faustmann PM,Farahati J,Rupilius B,et al.Cardiac involvement in facio-scapulo-humeral muscular dystrophy:a familiy study using Thallium-201 single-photon-emission-computed tomography.J Neurol Sci,1996,144(1-2)∶59-63.
5 Arahata K,lshihara T,Fukunaga H,et al.lnflammatory response in faciosca-pulohumeral muscular dystrophy (FSHD):immunocytochemical and genetic analyses.Muscle Nerve,1995,2∶S56-66.
6 Kihler J,Rupolous B,Otto M,et al.Germline mosaicism in 4q35 faciosca-pulhhumeral muscular dystrophy(FSHD1A) occurring predominantly in oogenesis.Hum Genet,1996,98(4)∶485-490.
7 Wijmenga C,Frant RR,Brouwer OF,et al.Location of facioscapulohumeral muscular dystrophy gene on chromosome 4.Lancet,1990,336(8716)∶651-653.
(收稿：1998-12-10 修回：1999-09-14), 百拇医药