骨髓移植治疗重型地中海贫血
作者：朱为国 杨明 邢献志 何岳林 庄晓青 官贵先 钱新华 程少杰
单位：朱为国(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；杨明(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；邢献志(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；何岳林(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；庄晓青(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；官贵先(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；钱新华(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；程少杰(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)
关键词：骨髓；移植；地中海贫血；造血干细胞
中华医学遗传学杂志000204 【摘要】 目的 探讨骨髓移植治疗重型地中海贫血的可行性。方法 对1例确诊为重型β地中海贫血的患儿进行骨髓移植，患儿基因突变型为CD41-42/654，移植同胞哥哥的骨髓850 ml,有核细胞：5.6×108/kg，CD34+细胞：7.8×106/kg,粒-巨噬细胞集落形成单位：5.7×105/kg，HLA-DR一个位点不合，血型相同，预处理方案为白消安：16mg/kg、环磷酰胺：200mg/kg、抗人胸腺细胞免疫球蛋白：88mg/kg,环孢A和甲氨喋呤预防移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease,GVHD)。结果 移植后出现Ⅱ度急性GVHD和巨细胞病毒间质性肺炎，均获得控制。白细胞(WBC)移植后14天为1.1×109/L，中性粒细胞0.4×109/L，18天WBC 4.5×109/L，由于受更昔洛韦副作用影响，WBC曾一度下降，3个月后恢复正常，血小板(Plt)移植后86天>50×109/L，5个半月恢复正常，移植后128天血红蛋白(Hb)升至106g/L，最后一次输血时间为移植后103天。移植前平均每月输血200ml，移植103天后至今6个多月未输血，Hb保持在110g/L以上。地中海贫血基因型已转为供者的。结论 骨髓造血干细胞移植可根治重型地中海贫血，为该病的治疗提供了新思路与途径。治疗移植后巨细胞病毒感染(间质性肺炎)，更昔洛韦用量要足，疗程要够。
, 百拇医药
Bone marrow transplantation for β-Thalassemia major
ZHU Weiguo YANG Ming XING Xianzhi HE Yuelin ZHUANG Xiaoqing GUAN Guixian
QIAN Xinhua CHEN Shaojie.
(Department of Pediatrics, Nanfang Hospital, the First Military Medical University, Guangzhou,Guangdong, 510515 P.R. China. E-mail:zool@fimmu.edu.cn)
【Abstract】 Objective To examine the feasibility of bone marrow hematopoietic stem cell transplantation for thalassemia major. Methods Bone marrow transplantation was performed on a 4-year-old patient with β-thalassemia major, whose gene mutation was CD41-42/654. The donor was his brother. In the 850ml bone marrow, the nucleated cells were 5.6×108 /kg, CD+34 cells 7.8×106/kg, and colony-forming-unit-granulocyte-macrophages(CFU-GM) 5.7×105/kg. HLA was one site mismatched, while RBC type matched. Pre-transplant conditions included Busulfan 16mg/kg,cyclophosphamide 200mg/kg, and lymphoglobuline 88mg/kg. Cyclosporine and methotrexate were used for prevention of graft-versus-host disease(GVHD). Results After transplantation, the patient had grade II acute GVHD and cytomegalovirus(CMV) interstitial pneumonia; he was cured. White blood cells (WBC) and neutrophil granulocytes recovered to 1.1×109/L and 0.4×109/L respectively on day 14 post transplantation. WBC was 4.5×109/L on day 18, and descended for a time during treating interstitial pneumonia with Ganciclovir. Platelet(Plt) exceeded 50×109/L on day 86 and recovered to normal 5 months and a half post transplantation. Hb reached 106g/L on day 128. The patient received the last blood transfusion on day 103. Before transplantation, the patient had to receive 200ml blood infusion per month for maintaining Hb 60-90g/L; after transplantation, his Hb kept up >110g/L for 6 months without blood transfusion. The gene type had changed to donor's CD41-42/N heterozygen.Conclusion This is the first report on successful transplantation of bone marrow stem cell for thalassemia major in China,suggesting a new way to treat the disease and to expand the use of BMT. For treatment of CMV interstitial pneumonia post-transplantation,Ganciclovir should be dose enough and be used for at least 2 months.
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【Key words】 bone marrow; transplantation; thalassemia major; stem cell
重型地中海贫血(地贫)是一组以骨髓无效造血为临床特征的遗传性溶血性贫血病，骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)目前仍被认为是可能根治本病的唯一有效方法[1]。国内尚未见报道，最近我们用同胞骨髓移植成功治疗1例重型β地贫患儿，报告如下。
1 对象和方法
1.1 病例情况 男，4岁，体重17 kg。生后2个月开始进行性面色苍白伴巩膜黄染，血红蛋白(haemoglobin,Hb)65 g/L，白细胞和血小板均正常，血红蛋白电泳HbA:48.1%、HbA2:4.2%、HbF:47.7%,基因型为β地贫纯合子，突变型为：CD41-42，-TTCT/CD41-42，-TTCT(父母均为CD41-42，-TTCT/N杂合子)。诊断为重型β地贫。给予定期输血和去铁治疗。1岁前每个月输红细胞悬液50～100 ml,以后每个月输200 ml,维持血红蛋白60～90 g/L。移植前检查患儿中度贫血貌，巩膜轻度黄染，双肺正常，心脏略增大，心前区闻及Ⅲ级收缩期吹风样杂音，肝肋缘下2.5 cm,脾肋缘下1.0 cm，B超显示肝轻度纤维化，超声心动图无异常，肝、肾功能均正常，血清铁蛋白1250 ng/ml，病原学检测乙肝、丙肝、巨细胞、疱疹和EB病毒均阴性。
, 百拇医药
1.2 供者的情况 供者为患儿之兄，11岁，为CD41-42，-TTCT/N杂合子，病原学检测乙肝、丙肝、巨细胞、疱疹和EB病毒均阴性。抽取骨髓850 ml，骨髓造血干细胞检测结果为：有核细胞数(nucleated cells,NC)9.5×109，CD34+细胞数1.4%，粒-巨噬细胞集落形成单位数：205/2×105。
1.3 组织相容性抗原检测 供-受者红细胞血型及HLA分型结果见表1，显示HLA-DR有一个位点不相合，红细胞血型相合。
表1 供-受者分型结果
Table 1 The results of donor-recipient HLA typing
HLA-A
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(人类白细胞
抗原-A)
HLA-B
(人类白细胞
抗原-B)
HLA-DRB1
(人类白细胞
抗原-DRB1)
HLA-DQB
(人类白细胞
抗原-DRQ)
Red blood
, 百拇医药
cell type
(红细胞血型)
Sibling
(胞兄)
11，26
8，35
04，15
05，0302
B
Patient
(患儿)
11，26
8，35
, 百拇医药
04，04
05，0302
B
* HLA:human leucocyte antigen
1.4 骨髓移植 移植期间患儿住层流无菌病房，口服肠道除菌药物等，全环境保护15d。预处理方案：白消安16 mg/kg,分4d口服；环磷酰胺200 mg/kg,分4天静滴；抗人胸腺细胞免疫球蛋白(anti-human thymocyte immunoglobulin, ATG)88 mg/kg,分3天静滴。预处理后输入其兄骨髓悬液850 ml,输入的NC数为5.6×108/kg，CD34+细胞数为7.8×106kg，CFU-GM数为5.7×105/kg。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的预防：移植前1天(-1 d)开始环孢A 50 mg/d静滴，甲氨喋呤移植后第1天(+1 d)静脉给予1次10 mg。移植前9天(-9 d)天开始连续静滴复方丹参注射液预防肝静脉栓塞综合征，直到移植后7天(+7 d)天预处理反应结束，移植后3(+3 d)天开始给予粒系集落刺激因子(格拉诺赛特，中外制药公司)100～150 μg/d，连续19天。
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2 结果
2.1 造血重建 骨髓移植后，外周血恢复情况见图1。+4～+9 d外周血白细胞降至0，以后逐步回升，+14 d时升至1.1×109/L，中性粒细胞0.4×109/L，以后呈不稳定回升，+18 d时已升至4.5×109/L，+22 d又降低到1.9×109/L，其后再次回升，+30 d白细胞达6.1×109/L，应用更昔洛韦后白细胞再次下降，仅保持在1.5～3.6×109/L之间，直至停药后3周，即移植后近3个月时方才恢复正常。血小板靠成份输注维持在18～51×109/L，最后一次输血小板时间+39 d，+86 d始血小板>50×109/L，移植后5月15天时血小板恢复正常。血红蛋白依靠输注红细胞悬液移植后维持在61～100 g/L，输注间隔逐渐延长，最后一次输红细胞悬液时间为+103 d，+128 d时血红蛋白106 g/L，迄今为止已6个多月未输血，血红蛋白始终>110 g/L。移植后4个月检查骨髓已基本恢复正常造血。
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图1 骨髓移植后造血重建情况 白细胞(×109/L)；血小板(×109/L);血红蛋白(g/L)
Fig 1 Status of hematopoietic reconstitution after BMT WBC(×109/L);Plt(×109/L);Hb(g/L)
2.2 并发症 预处理阶段使用ATG时，患儿出现短暂全身大片状荨麻疹、超高热达41℃等预处理反应，经对症处理后控制。+5 d时患儿出现手足、颜面潮红，伴发热，体温39.2～40.5℃，水样便，2～3次/d，经广谱且强有力的抗感染治疗无效，考虑为Ⅱ度急性GVHD，给予甲基强的松龙250 mg/d静注，连用3天后，每2～3天减量一次，每次减量一半，直至停药。应用甲基强的松龙第2天体温降至37.7℃，以后渐恢复正常，颜面潮红消失、手足潮红明显好转，腹泻停止。+26 d又出现发热，体温波动在37.9～40.7℃之间，全身给予抗菌素治疗无效，发热持续2周不退，+39天经病毒学检测证实为巨细胞病毒感染， 摄片显示右下间质性肺炎，给予更昔洛韦165 mg/d，连续治疗2个月，体温正常，肺部炎症全部消散。移植后5个月时，停用环孢A 2周后，患儿双侧手腕、双小腿及颜面部出现丘疹样皮疹，全身肤色加深，口腔内粘膜苍白，诊断为慢GVHD，给予环孢A 50 mg/d和强的松10 mg/d口服，全部体征消失，面色红润，目前仍维持治疗。
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2.3 植活指标检测 白细胞恢复正常后，+23天用外周血做基因检测，其突变类型已由重型地贫纯合子转变为与供者一样的杂合子CD41-42，-TTCT/N，见图2。移植后3和5个月时再次复查结果均一致。
图2 基因检测结果 A膜条为患者移植前基因型：CD41-42，-TTCT/CD41-42，-TTCT；B膜条为患者移植后基因型：CD41-42，-TTCT/N；C膜条为供者基因型：CD41-42，-TTCT/N
Fig 2 Result of gene type A membrane:gene type of patient pre-transplant CD41-42,-TTCT/CD41-42，TTCT;B membrane:gene type of patient post-transplant CD41-42,-TTCT/N;C membrane:gene type of donor CD41-42,-TTCT/N
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3 讨论
3.1 骨髓移植后造血功能成功重建 骨髓移植后白细胞+10天即开始回升，+18天时已达4.5×109/L，+23天经外周血基因检测已获得完全植入；红细胞和血小板也在移植后逐步恢复正常，骨髓亦已恢复正常造血，说明骨髓移植可成功重建地贫患儿的正常造血功能。由于受更昔洛韦副作用的影响，白细胞曾一度下降，尤其因更昔洛韦用量较大和用药时间较长，对骨髓抑制较明显，使本例恢复造血的时间比以往移植病例及文献报道的结果延长[2，3]。
3.2 骨髓移植可成功治疗重型地贫 骨髓移植治疗重型地贫，国外已有较多病例报道[4]，国内尚未见报道。由于国内患儿移植前条件差，输血与除铁等治疗不够正规，使不少患儿转变成为Pesaro分级的第Ⅱ、Ⅲ类病例[5]，失去移植机会。本例患儿属于第Ⅰ类病例，较适合移植治疗。经异基因同胞骨髓移植后随访观察10个多月，患儿已完全恢复正常骨髓造血功能，外周血三系功能均正常；移植前患儿一直依赖输血维持生命，每月需输红细胞悬液200 ml，移植后现已6个多月未输血，血红蛋白始终在110 g/L以上，证明骨髓移植可成功用于治疗重型地贫。移植过程中患儿曾出现Ⅱ度GVHD和慢性GVHD，考虑主要与HLA-DR位点不全相合有关。移植过程中曾发生巨细胞病毒间质性肺炎，经过2个月的治疗完全控制，已随访6个多月无复发，我们认为更昔洛韦治疗巨细胞病毒间质性肺炎剂量和疗程均要足够，直到肺部病灶全部消散为止，不可轻易停药，否则复发率和死亡率会很高[6]。本例移植成功初步表明，骨髓移植可用于治疗重型地贫，值得在临床进一步应用，而HLA配型相合和选择合适的病例很重要。
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参考文献
[1]YE B. Hemoglobinemia. In: Wu RP, Hu YM, Jiang ZF. eds. Zhu Futang Practice Pediatrics. 6th ed. Beijing:Ren Min Wei Sheng Chu Ban She,1995,1717-1729.[叶彼得.血红蛋白病.见：吴瑞萍，胡亚美，江载芳主编.诸福棠实用儿科学.第6版.北京：人民卫生出版社，1995.1717-1723.]
[2]Zhu WG, Qiang XH, Chen SJ, et al.HLA mismatched cord blood transplantation for a leukemia child. Chin J Pediatr, 1997,35(5)∶264-265.[朱为国，钱新华，程少杰，等.HLA不全相合脐血移植治疗儿童白血病一例.中华儿科杂志，1997，35(5)∶264-265.]
, 百拇医药
[3]Lucarelli G,Galimberti M,Giardini C,et al.Bone marrow transplantation in thalassemia.The experience of Pesaro.Ann N Y Acad Sci,1998,850∶270-275.
[4]Lucarelli G,Galimberti M,Polchi P,et al.Bone marrow transplantation in patients with thalasseemia.N Engl J Med,1990,322∶417-422.
[5]Robertson P,Alfred PG,Guido L,et al.Hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant diseases.Education Program American Society of Hematology,California. Hematology, 1997,12∶146-149.
[6]Qian XH, Zhu WG, Zhao T, et al.Allogenic hematopoietic stem cell transplantation complicating fatal interstitial pneumonia. Chin J Hematol,1997,12∶145-147.[钱新华，朱为国，赵彤，等.异基因造血干细胞移植并发致死性间质性肺炎.中华血液杂志，1997，12∶145-147.]
收稿日期：1999-04-29, http://www.100md.com
单位：朱为国(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；杨明(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；邢献志(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；何岳林(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；庄晓青(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；官贵先(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；钱新华(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；程少杰(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)
关键词：骨髓；移植；地中海贫血；造血干细胞
中华医学遗传学杂志000204 【摘要】 目的 探讨骨髓移植治疗重型地中海贫血的可行性。方法 对1例确诊为重型β地中海贫血的患儿进行骨髓移植，患儿基因突变型为CD41-42/654，移植同胞哥哥的骨髓850 ml,有核细胞：5.6×108/kg，CD34+细胞：7.8×106/kg,粒-巨噬细胞集落形成单位：5.7×105/kg，HLA-DR一个位点不合，血型相同，预处理方案为白消安：16mg/kg、环磷酰胺：200mg/kg、抗人胸腺细胞免疫球蛋白：88mg/kg,环孢A和甲氨喋呤预防移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease,GVHD)。结果 移植后出现Ⅱ度急性GVHD和巨细胞病毒间质性肺炎，均获得控制。白细胞(WBC)移植后14天为1.1×109/L，中性粒细胞0.4×109/L，18天WBC 4.5×109/L，由于受更昔洛韦副作用影响，WBC曾一度下降，3个月后恢复正常，血小板(Plt)移植后86天>50×109/L，5个半月恢复正常，移植后128天血红蛋白(Hb)升至106g/L，最后一次输血时间为移植后103天。移植前平均每月输血200ml，移植103天后至今6个多月未输血，Hb保持在110g/L以上。地中海贫血基因型已转为供者的。结论 骨髓造血干细胞移植可根治重型地中海贫血，为该病的治疗提供了新思路与途径。治疗移植后巨细胞病毒感染(间质性肺炎)，更昔洛韦用量要足，疗程要够。
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Bone marrow transplantation for β-Thalassemia major
ZHU Weiguo YANG Ming XING Xianzhi HE Yuelin ZHUANG Xiaoqing GUAN Guixian
QIAN Xinhua CHEN Shaojie.
(Department of Pediatrics, Nanfang Hospital, the First Military Medical University, Guangzhou,Guangdong, 510515 P.R. China. E-mail:zool@fimmu.edu.cn)
【Abstract】 Objective To examine the feasibility of bone marrow hematopoietic stem cell transplantation for thalassemia major. Methods Bone marrow transplantation was performed on a 4-year-old patient with β-thalassemia major, whose gene mutation was CD41-42/654. The donor was his brother. In the 850ml bone marrow, the nucleated cells were 5.6×108 /kg, CD+34 cells 7.8×106/kg, and colony-forming-unit-granulocyte-macrophages(CFU-GM) 5.7×105/kg. HLA was one site mismatched, while RBC type matched. Pre-transplant conditions included Busulfan 16mg/kg,cyclophosphamide 200mg/kg, and lymphoglobuline 88mg/kg. Cyclosporine and methotrexate were used for prevention of graft-versus-host disease(GVHD). Results After transplantation, the patient had grade II acute GVHD and cytomegalovirus(CMV) interstitial pneumonia; he was cured. White blood cells (WBC) and neutrophil granulocytes recovered to 1.1×109/L and 0.4×109/L respectively on day 14 post transplantation. WBC was 4.5×109/L on day 18, and descended for a time during treating interstitial pneumonia with Ganciclovir. Platelet(Plt) exceeded 50×109/L on day 86 and recovered to normal 5 months and a half post transplantation. Hb reached 106g/L on day 128. The patient received the last blood transfusion on day 103. Before transplantation, the patient had to receive 200ml blood infusion per month for maintaining Hb 60-90g/L; after transplantation, his Hb kept up >110g/L for 6 months without blood transfusion. The gene type had changed to donor's CD41-42/N heterozygen.Conclusion This is the first report on successful transplantation of bone marrow stem cell for thalassemia major in China,suggesting a new way to treat the disease and to expand the use of BMT. For treatment of CMV interstitial pneumonia post-transplantation,Ganciclovir should be dose enough and be used for at least 2 months.
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【Key words】 bone marrow; transplantation; thalassemia major; stem cell
重型地中海贫血(地贫)是一组以骨髓无效造血为临床特征的遗传性溶血性贫血病，骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)目前仍被认为是可能根治本病的唯一有效方法[1]。国内尚未见报道，最近我们用同胞骨髓移植成功治疗1例重型β地贫患儿，报告如下。
1 对象和方法
1.1 病例情况 男，4岁，体重17 kg。生后2个月开始进行性面色苍白伴巩膜黄染，血红蛋白(haemoglobin,Hb)65 g/L，白细胞和血小板均正常，血红蛋白电泳HbA:48.1%、HbA2:4.2%、HbF:47.7%,基因型为β地贫纯合子，突变型为：CD41-42，-TTCT/CD41-42，-TTCT(父母均为CD41-42，-TTCT/N杂合子)。诊断为重型β地贫。给予定期输血和去铁治疗。1岁前每个月输红细胞悬液50～100 ml,以后每个月输200 ml,维持血红蛋白60～90 g/L。移植前检查患儿中度贫血貌，巩膜轻度黄染，双肺正常，心脏略增大，心前区闻及Ⅲ级收缩期吹风样杂音，肝肋缘下2.5 cm,脾肋缘下1.0 cm，B超显示肝轻度纤维化，超声心动图无异常，肝、肾功能均正常，血清铁蛋白1250 ng/ml，病原学检测乙肝、丙肝、巨细胞、疱疹和EB病毒均阴性。
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1.2 供者的情况 供者为患儿之兄，11岁，为CD41-42，-TTCT/N杂合子，病原学检测乙肝、丙肝、巨细胞、疱疹和EB病毒均阴性。抽取骨髓850 ml，骨髓造血干细胞检测结果为：有核细胞数(nucleated cells,NC)9.5×109，CD34+细胞数1.4%，粒-巨噬细胞集落形成单位数：205/2×105。
1.3 组织相容性抗原检测 供-受者红细胞血型及HLA分型结果见表1，显示HLA-DR有一个位点不相合，红细胞血型相合。
表1 供-受者分型结果
Table 1 The results of donor-recipient HLA typing
HLA-A
, 百拇医药
(人类白细胞
抗原-A)
HLA-B
(人类白细胞
抗原-B)
HLA-DRB1
(人类白细胞
抗原-DRB1)
HLA-DQB
(人类白细胞
抗原-DRQ)
Red blood
, 百拇医药
cell type
(红细胞血型)
Sibling
(胞兄)
11，26
8，35
04，15
05，0302
B
Patient
(患儿)
11，26
8，35
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04，04
05，0302
B
* HLA:human leucocyte antigen
1.4 骨髓移植 移植期间患儿住层流无菌病房，口服肠道除菌药物等，全环境保护15d。预处理方案：白消安16 mg/kg,分4d口服；环磷酰胺200 mg/kg,分4天静滴；抗人胸腺细胞免疫球蛋白(anti-human thymocyte immunoglobulin, ATG)88 mg/kg,分3天静滴。预处理后输入其兄骨髓悬液850 ml,输入的NC数为5.6×108/kg，CD34+细胞数为7.8×106kg，CFU-GM数为5.7×105/kg。移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的预防：移植前1天(-1 d)开始环孢A 50 mg/d静滴，甲氨喋呤移植后第1天(+1 d)静脉给予1次10 mg。移植前9天(-9 d)天开始连续静滴复方丹参注射液预防肝静脉栓塞综合征，直到移植后7天(+7 d)天预处理反应结束，移植后3(+3 d)天开始给予粒系集落刺激因子(格拉诺赛特，中外制药公司)100～150 μg/d，连续19天。
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2 结果
2.1 造血重建 骨髓移植后，外周血恢复情况见图1。+4～+9 d外周血白细胞降至0，以后逐步回升，+14 d时升至1.1×109/L，中性粒细胞0.4×109/L，以后呈不稳定回升，+18 d时已升至4.5×109/L，+22 d又降低到1.9×109/L，其后再次回升，+30 d白细胞达6.1×109/L，应用更昔洛韦后白细胞再次下降，仅保持在1.5～3.6×109/L之间，直至停药后3周，即移植后近3个月时方才恢复正常。血小板靠成份输注维持在18～51×109/L，最后一次输血小板时间+39 d，+86 d始血小板>50×109/L，移植后5月15天时血小板恢复正常。血红蛋白依靠输注红细胞悬液移植后维持在61～100 g/L，输注间隔逐渐延长，最后一次输红细胞悬液时间为+103 d，+128 d时血红蛋白106 g/L，迄今为止已6个多月未输血，血红蛋白始终>110 g/L。移植后4个月检查骨髓已基本恢复正常造血。
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图1 骨髓移植后造血重建情况 白细胞(×109/L)；血小板(×109/L);血红蛋白(g/L)
Fig 1 Status of hematopoietic reconstitution after BMT WBC(×109/L);Plt(×109/L);Hb(g/L)
2.2 并发症 预处理阶段使用ATG时，患儿出现短暂全身大片状荨麻疹、超高热达41℃等预处理反应，经对症处理后控制。+5 d时患儿出现手足、颜面潮红，伴发热，体温39.2～40.5℃，水样便，2～3次/d，经广谱且强有力的抗感染治疗无效，考虑为Ⅱ度急性GVHD，给予甲基强的松龙250 mg/d静注，连用3天后，每2～3天减量一次，每次减量一半，直至停药。应用甲基强的松龙第2天体温降至37.7℃，以后渐恢复正常，颜面潮红消失、手足潮红明显好转，腹泻停止。+26 d又出现发热，体温波动在37.9～40.7℃之间，全身给予抗菌素治疗无效，发热持续2周不退，+39天经病毒学检测证实为巨细胞病毒感染， 摄片显示右下间质性肺炎，给予更昔洛韦165 mg/d，连续治疗2个月，体温正常，肺部炎症全部消散。移植后5个月时，停用环孢A 2周后，患儿双侧手腕、双小腿及颜面部出现丘疹样皮疹，全身肤色加深，口腔内粘膜苍白，诊断为慢GVHD，给予环孢A 50 mg/d和强的松10 mg/d口服，全部体征消失，面色红润，目前仍维持治疗。
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2.3 植活指标检测 白细胞恢复正常后，+23天用外周血做基因检测，其突变类型已由重型地贫纯合子转变为与供者一样的杂合子CD41-42，-TTCT/N，见图2。移植后3和5个月时再次复查结果均一致。
图2 基因检测结果 A膜条为患者移植前基因型：CD41-42，-TTCT/CD41-42，-TTCT；B膜条为患者移植后基因型：CD41-42，-TTCT/N；C膜条为供者基因型：CD41-42，-TTCT/N
Fig 2 Result of gene type A membrane:gene type of patient pre-transplant CD41-42,-TTCT/CD41-42，TTCT;B membrane:gene type of patient post-transplant CD41-42,-TTCT/N;C membrane:gene type of donor CD41-42,-TTCT/N
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3 讨论
3.1 骨髓移植后造血功能成功重建 骨髓移植后白细胞+10天即开始回升，+18天时已达4.5×109/L，+23天经外周血基因检测已获得完全植入；红细胞和血小板也在移植后逐步恢复正常，骨髓亦已恢复正常造血，说明骨髓移植可成功重建地贫患儿的正常造血功能。由于受更昔洛韦副作用的影响，白细胞曾一度下降，尤其因更昔洛韦用量较大和用药时间较长，对骨髓抑制较明显，使本例恢复造血的时间比以往移植病例及文献报道的结果延长[2，3]。
3.2 骨髓移植可成功治疗重型地贫 骨髓移植治疗重型地贫，国外已有较多病例报道[4]，国内尚未见报道。由于国内患儿移植前条件差，输血与除铁等治疗不够正规，使不少患儿转变成为Pesaro分级的第Ⅱ、Ⅲ类病例[5]，失去移植机会。本例患儿属于第Ⅰ类病例，较适合移植治疗。经异基因同胞骨髓移植后随访观察10个多月，患儿已完全恢复正常骨髓造血功能，外周血三系功能均正常；移植前患儿一直依赖输血维持生命，每月需输红细胞悬液200 ml，移植后现已6个多月未输血，血红蛋白始终在110 g/L以上，证明骨髓移植可成功用于治疗重型地贫。移植过程中患儿曾出现Ⅱ度GVHD和慢性GVHD，考虑主要与HLA-DR位点不全相合有关。移植过程中曾发生巨细胞病毒间质性肺炎，经过2个月的治疗完全控制，已随访6个多月无复发，我们认为更昔洛韦治疗巨细胞病毒间质性肺炎剂量和疗程均要足够，直到肺部病灶全部消散为止，不可轻易停药，否则复发率和死亡率会很高[6]。本例移植成功初步表明，骨髓移植可用于治疗重型地贫，值得在临床进一步应用，而HLA配型相合和选择合适的病例很重要。
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参考文献
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[4]Lucarelli G,Galimberti M,Polchi P,et al.Bone marrow transplantation in patients with thalasseemia.N Engl J Med,1990,322∶417-422.
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收稿日期：1999-04-29, http://www.100md.com