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神经免疫学研究进展动向之一——细胞因子神经生物学
作者：杨贵贞
单位：白求恩医科大学免疫学教研室，长春 130021
关键词：
中国免疫学杂志990801 免疫学自诞生以来，以其极大的生命力突飞猛进的发展，现已成为一门具有众多分支学科的带头学科。在这些分支学科中，神经免疫学亦随之脱颖而出，实质上它是神经科学与免疫学的交叉学科。但由于神经科学的概念十分广泛，融合了神经生理学、神经解剖学、神经药理学、神经化学以及生理心理学等。而其中最重要的研究对象就是“脑”，人类的感觉、学习、记忆、思维、情感和行为等都是脑的功能，亦即中枢神经系统的活动。研究和分析神经系统的结构和功能，揭示其活动规律，阐明其机制，同时关注神经和精神疾患的诊治，构成了神经科学的基本内容。神经科学的发展给人类社会的影响远远不只是涉及人脑的健康和对神经系统疾患的防治问题，而且涉及人体其它多种系统的功能，其中作为机体执行正常免疫生理功能，防御疾病的免疫系统，必然受控于中枢神经系统；反之，免疫系统的活动亦必然影响着神经系统，使人们拓宽了对机体内环境稳态机制的认识。神经免疫学这一边缘学科的出现，首先归功于生理学家。
人们都知道，50年代苏联有位伟大的生理学家巴甫洛夫，当时他的思想影响着整个苏联医学界，称“医学之父”。此时，在苏联不乏许多学者，以大脑皮层、下丘脑为中枢神经系统的靶器官开展了免疫生理学的研究，特别是条件反射成为风靡一时的研究课题。但限于当时免疫学的发展尚处于开垦时代，免疫器官尚未完全确立，免疫细胞除吞噬细胞外，其它免疫细胞功能皆在探索中。细胞产物除抗体外，所知甚少，因此抗体就作为当时检测免疫功能最有效的生力军。分子免疫学、生物工程技术尚远未开展，显然，两个系统的信息沟通缺乏分子基础，信息传导模模糊糊，神经免疫学尚处于萌芽阶段。在此，不得不提及我国微生物学、免疫学先辈谢少文教授，他在1963年全国免疫学进修班上介绍了大脑皮层及几种激素在抗体形成中所起作用的构思图。这是一个很值得回味的学习班，以专题讨论为主，其中一个专题就是“神经体液因素对抗体生成的影响”。1997年Besedovsky提出“神经内分泌免疫调节网络”，由三者网络式的相互关系进一步肯定神经免疫学的存在。
我们亦在该领域中进行了一些科研工作，观察了中枢神经系统对免疫系统调控效应的下行通路及以免疫应答为起点对神经、内分泌系统上行通路的影响。进一步说，前者包括有大脑皮层、核团(海马、杏仁核)对免疫系统的调节以及神经内分泌免疫调节紊乱与某些疾病发病机制的关系；在上行通路中，观察了免疫应答影响着下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动。纵观我们的研究工作虽缺乏深度，但从中却得到许多启示。首先在思维方面，既应有“整体观”，亦应注意到它们的“细胞”和“分子”基础。有人认为“分子时代”不应再谈“整体”，或许认为这是落后于时代潮流。事实上，“免疫应答”、“免疫调节”皆是以机体为主，脱离了整体，仅在细胞或分子水平上进行体外实验作依据，似有欠缺之处；但仅着眼于整体，而不进行细胞、分子水平的研究，则又失去对其本质的认识。因此既要有整体综合，也应有细胞、分子水平的深入分析，这就是我们对神经免疫研究的思考。在具体科研工作中，以下几个问题值得探讨①中枢神经系统作用的部位如何即脑区及核团的部位为何②两个系统传递的信息分子是什么③经过何种通路④发生哪些效应本文拟以细胞因子为核心探讨上述问题，细胞因子在神经生物学中，近年来是发展最快的领域，由于细胞因子涉及神经免疫系统，并起到桥梁作用，对人体有其积极有益的效应，又与许多类型疾病有关。它对脑内功能影响十分广泛，概括为神经内分泌活动、睡眠、神经退行性变化、发热及压抑。传统上看，细胞因子除具有多种免疫调节功能外，且被认为是炎症的介质，并使外周炎症细胞引起急性期应答，中枢神经系统，特别是脑对此起何作用，对此许多问题值得考虑。下面由几个方面进行研讨。
1 外周及中枢神经系统的细胞因子表达及神经肽产生
目前，人们认为细胞因子可作为神经系统及免疫系统相互作用的信使分子，关于此问题尚存在着争论。本文首先拟试图通过细胞因子在外周神经系统和中枢神经系统的表达，以阐明细胞因子和神经系统的关系。
1.1 外周神经系统 当神经和组织损伤后，侵入的白细胞可产生多种以炎症应答为特点的细胞因子，如IL-1、TNF、转化细胞因子β(TGFβ)，同时神经系统本身亦能促进产生这些细胞因子。当激活感觉传入神经纤维，诱导逆向释放许多神经肽，包括P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)，它们能诱导巨噬细胞和肥大细胞产生炎症细胞因子。与炎症相关的细胞因子尚可诱导合成并释放多种神经组织生存和修复的其它细胞因子，如IL-1诱导交感神经产生白血病抑制因子，又称胆碱能分化因子。IL-1和TNF皆能诱导神经组织产生神经生长因子，有趣的是，神经生长因子在炎症组织中有很高的浓度，并能诱导神经元细胞产生IL-1。除神经生长因子外，尚见到几种神经营养素(neurotropins,NT),如脑衍生的生长因子(BDGF)、NT3、NT6，它们可使神经元生长分化。此外，尚有睫状神经营养因子(CNTF)主要来自Schwann细胞，当神经细胞受损后，CNTF很快由轴突运送到神经元细胞体。经典的生长因子，如血小板衍生的生长因子(PDGF)、TGFβ皆可在神经元、Schwann细胞及炎症细胞中产生。
1.2 中枢神经系统 在中枢神经系统的细胞因子的表达，主要在机体受到局部或全身损伤或感染后，中枢神经系统才表达细胞因子，但组成性表达极低，见表1。
表1 脑中细胞因子合成 刺激物
产生的细胞因子
细胞来源
外周感染，内毒素
IL-1β，IL-6
神经元小胶质细胞
中枢神经系统感染
IL-1β，IL-6，TNFα，小胶质细胞
(疟疾、HIV、巨细胞病毒引起的脑膜炎)
TGFβ，IFNγ，MIP-1， MIP-2
星形细胞
脑损伤
IL-1β，IL-2，IL-6
小胶质细胞
TNFα，IL-3，LIF
(神经元)
NGF，FGF，PDGF
EGF，TGFβ
缺血
IL-1β，IL-6，FGF
小胶质细胞
TGFβ
神经元，血管外周细胞
多发硬化
IL-1β，IL-2，IL-6
胶质细胞
TNFα，TNFβ，IFNγ
淋巴细胞
阿尔茨海默病
IL-1β，IL-2，IL-6
小胶质细胞
(Alzheimer's)
(FGF)
巨噬细胞
2 免疫信息分子 —— 细胞因子传入中枢神经系统的可能途径
传入中枢神经系统的免疫分子究竟是什么已有多年讨论，胸腺肽及补体分子曾被作为热点进行过研讨，当今细胞因子似成为倍受重视的免疫信息分子，但它进入中枢神经系统的确切途径尚在争论中，似乎各有一定科学依据，亦存在一定问题。下面分别介绍。
2.1 免疫信息传入的可能途径
2.1.1 可饱和的运输机制(Saturable transport mechanism)，一些细胞因子可通过血管内皮细胞上载体，以可饱和扩散方式转运入脑内，其缺点为，若浓度不够时，则无法发生应有的效应。当炎症时，IL-6虽大量增加，但主要为血脑屏障局部合成，此时外周细胞因子只起到很小作用。
2.1.2 通过外周感觉神经，主要是某些迷走神经纤维，切除膈下迷走神经，见到脑中表达IL-1β mRNA、FOS蛋白、发热和疾病行为都受到阻断，但切断腹部迷走神经就无此阻断作用。
2.1.3 通过脑室周围器(Circumventricular organs, CVOs)，它是沿脑室系统边缘的特殊神经区，具有带孔的毛细血管，缺乏血脑屏障，循环中的激素，如血管紧张素Ⅱ等亦可通过此处进入神经元。传统认为发热模型是细胞因子是通过CVOs，尤其是终板血管器(Organum vasculosum of the laminia terminalis,OVLT)。尚有作者观察到损伤第四脑室尾部沿孤束核表面的CVO，损伤此部位可封闭下丘脑的活化，阻止静脉注入IL-1引起ACTH和皮质酮的升高。
2.1.4 细胞因子的直接作用——前列腺素假说，前列素引起发热，同时免疫应答刺激亦可引起下丘脑前列腺素的浓度，血管周围小胶质细胞和脑膜巨噬细胞皆能产生前列腺素。
2.2 细胞因子对炎症实验模型的可能作用方式及途径 实验模型是以由静脉注入LPS/致炎细胞因子，或由于感染造成的败血症/内毒素血症，刺激脑膜巨噬细胞、血管周围小胶质细胞 及内皮细胞。前者产生的前列腺素可通过脑膜作用于脑的不同部位，引起脑症状，表现为发热、无力、头痛、厌食、眩晕、当作用于室侧髓鞘(VLM)引起ACTH应答，另一模型是腹腔注入LPS/细胞因子，或局部感染造成腹膜炎或肺炎，刺激肝、肺巨噬细胞，产生前列腺素，作用孤束核，导致疾病行为出现。现将上述情况总结于表2。
表2 炎症实验模型 注入途径
静脉
腹腔
内毒素血症/败血症
局部感染(腹膜炎，肺炎)
引起反应细
脑膜M，血管
肝及肺M产生
胞及产物
周围的小胶质
前列腺素
细胞及内皮细胞
产生前列腺素
作用方式及
直接作用于脑
前列腺素通过迷走
途径
膜或脑区不同部位
神经作用于孤束核
生物效应
发热、无力、头痛
疾病行为
厌食、眩晕
3 中枢神经系统对细胞因子应答的传出途径
已知，在神经免疫调节通路中，有很多相关的轴，如下丘脑-垂体-肾上腺(性腺、甲状腺…)免疫系统轴。但作为神经-内分泌-免疫调节环路，是在发现淋巴细胞-肾上腺这个短环路以后。其中下丘脑垂体肾上腺-免疫轴是研究最多的，结果亦较明确。分析其作用部位：①下丘脑，静脉注入IL-1、6、TNFα后，下丘脑 CRF mRNA增加，垂体门脉血中CRF增加，多数学者认为脑内的细胞因子可以直接激活CRF神经元，同时促进儿茶酚胺(CA)的释放，二者协同作用促进ACTH快速释放。另在大鼠正中隆突注入IL-1，血中ACTH亦上升，若预先给予6-羟多巴胺并阻断α、β交感神经、ACTH显著抑制，这从另一个角度看出IL-1引起的ACTH释放与CA有关。且发现下丘脑具有IL-1、IFNγ、TNFα免疫反应性神经纤维，并有IL-1、IFNγ受体；②垂体，在正常垂体细胞或垂体细胞系AtT-20，若加入IL-1、IL-6可观察到ACTH及前阿黑皮素原(POMC)皆增加；③肾上腺，给大鼠肾上腺皮质细胞加入IL-1、TNFα均可见皮质激素的释放增加，表明肾上腺亦有这些细胞因子的受体。
上述仅为个人浮浅介绍，不当之处亦请指正。细胞因子神经生物学研究正方兴未艾，将对解决神经免疫调节传递的信息分子问题起到推动作用，此需要免疫学家、生理学家、神经学家、分子生物学家的共同努力，以推动神经免疫学的快速发展。
4 参考文献
1 杨贵贞.神经、内分泌、免疫调节网络研究进展.国内外医学*科学进展，1992；83
2 Stephen J H，Nancy J R. Cytokines and the nervous system 1:expression of recogintion. Trends in Neuroscience，1995；18(2):83
3 Stephen J H，Nancy J R.Cytokines and the nervous system II: actions and mechanisms of action. TINS,1995；18(3):120
4 Jan E M，Etty N B. Cytokines in inflammatory brain lesions:helpful & harmful. TINS,1996；19(8):331
5 Luheshi G N , Hammond E，Van Dam A M. Cytokines as messengers of neuroimmune interactions.TINS，1996；19(2):46
6 Joel K E, Thomas E S， Clifford B S.Mechanisms of CNS response to systemic immune challenge: the febrile response. TINS, 1997；20(12):565
7 Rainer H S, Jurgen W, Jurgen S et al . Dialogue between the CNS & the immune system in lymphoid organs. Immunology Today，1998；19(9):409
〔收稿1999-07-06〕