围产期缺氧缺血性脑损伤中星形胶质细胞的病理生理改变
作者：熊晖 梁卫兰 吴希如
单位：北京大学第一医院儿科，北京 100034
关键词：围产期；缺氧缺血性脑损伤；星形胶质细胞；病理生理
生理科学进展000306 摘要 围产期缺氧缺血性脑损伤的研究焦点集中在神经元上，但是，星形胶质细胞也参与缺氧缺血过程并起着关键作用。星形胶质细胞在缺氧缺血损伤中的改变是中枢神经系统中最早和最显著的，这种参与对缺氧缺血病变以及中枢神经系统是损伤还是修复这一最终发展有重要影响。目前，星形胶质细胞的作用越来越受到重视，对脑缺氧缺血过程中星形胶质细胞的病理生理变化也有了深入的研究。
学科分类号 R363；R364.3
Pathophysiological Alterations in Cultured Astrocytes Exposed to Hypoxia/Reoxygenation
, http://www.100md.com
XIONG Hui LIANG Wei-Lan WU Xi-Ru
(Department of Pediatrics, The First Hospital of Peking University, Beijing 100034)
Abstract While the research of hypoxic-ischemic injury to the central nervous system has been focused on neurons, astrocytes are also critically involved in and contribute to the hypoxic-ischemic process. The role these cells play appears to be more and more important. There are considerable progress in characterizing the pathophysiological alterations of these cells during hypoxic-ischemic brain damage.
, 百拇医药
Key words Perinatal hypoxic-ischemic brain damage; Astrocyte; Pathophysiological alterations
围产期缺氧缺血性脑损伤(perinatal hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是由于围产期缺氧缺血所致的胎儿、新生儿脑损伤，它可导致脑代谢和功能的破坏、脑血流异常、血管渗漏、组织损伤和坏死以及相应的炎症改变。缺血后引起能量衰竭、离子梯度维持失常、乳酸堆积、氧自由基产生增加、脂代谢改变、触发花生四烯酸连锁反应、释放兴奋性神经介质、钙离子自身稳定功能失衡、激活蛋白酶和其它水解酶以及生成一氧化氮(NO)和细胞因子[1]等。其中，星形胶质细胞的改变可能是缺氧缺血损伤的直接结果，另一方面，这种改变同时也是“反应性”的，也就是说是对中枢神经系统中其它成份损伤的反应。本文旨在对缺氧缺血性脑损伤中星形胶质细胞的一系列病理生理变化作一综述。
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一、正常结构和功能
星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞类型，占皮质体积的三分之一，它们在血管、软脑膜、室管膜周围形成一个“屏障”，因此从解剖上将神经元与外界环境隔离。星形胶质细胞胞质的突起也紧密地位于生理学上的重要位置：围绕于突触复合体及郎飞(Ranvier)节周围。因为形态上的差异，星形胶质细胞分为原浆性和纤维性两种，前者位于灰质而后者位于白质。不同类型的细胞是否具有不同的功能还不清楚。从细胞培养株来分型，它们也可分为Ⅰ型和Ⅱ型。一些学者建议Ⅰ型即为原浆性而Ⅱ型指纤维性星形胶质细胞，然而，尚无有力的证据来证实这一推测。
超微结构上，星形胶质细胞以胞质膜的广泛外伸为特点，因此表面积/体积比值很大。星形胶质细胞的突起似乎伸至可以探及的每一个空间，这样在灰质就只有很小的细胞外空间。星形胶质细胞含有所有胞质常见的细胞器，其中主要成分是胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的成束的中间丝(filament,9～10nm)非常重要。纤维性星形胶质细胞与原浆性星形胶质细胞相比表达GFAP的量更多。
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星形胶质细胞在解剖上通过缝隙连接彼此联系。缝隙连接是高传导性通道，它使得细胞内的信使如Ca2+和三磷酸肌醇等在相互联系的细胞间直接传递。这种连接形成一个功能性的合胞体(syncytium)，参与组织内环境稳定、细胞内信号转导、钾离子间隙的缓冲作用，以及提供一种代谢和离子偶连的方式，同时还可使远离原发病变区的星形胶质细胞也有功能性反应[2]。
星形胶质细胞含有脑内大部分的糖元并有相当于神经元的高速率代谢活性，它们参与K+的缓冲作用和包括H+、Ca2+等其它离子在内的内环境稳定，调节渗透压，形成和维持血脑屏障，供应营养物质和代谢产物，解除氨、药物、激素的毒性，参与二氧化碳代谢，清除氧自由基，金属分离，摄取、释放神经递质和神经调质，参与炎症和免疫反应，吞噬作用，神经营养作用，以及产生粘附分子和细胞外基质分子等。它们还在发育过程中指导神经元的迁移，排除降解突触，并在中枢神经系统损伤后的可塑性和组织再生方面起重要作用。
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星形胶质细胞不是生长在真空中，它与中枢神经系统中所有的细胞都有着重要的联系，尤其是神经元。星形胶质细胞具有针对所有神经递质的受体及电压敏感型离子通道[3]，这使它们能够对神经元的信号作出反应，神经元的电活动在相邻的星形胶质细胞中产生迅速向内的电流和Ca2+峰。也可以相反，星形胶质细胞可通过释放谷氨酸或通过缝隙连接[4]而刺激神经元产生电流，以及引起Ca2+信号[5]。研究发现，脑缺氧缺血时缝隙连接是开放的[4]。星形胶质细胞还在神经可塑性上起了重要作用，它们可支持突触发芽、形成新的多突触连接、维持现存的神经元回路等。
二、星形胶质细胞在缺氧缺血性脑损伤中的变化
(一)细胞肿胀 星形胶质细胞肿胀发生在缺氧缺血后早期，代表了最初的形态学改变。这些细胞的胞质胀大、含水，内含扩张的电子半透明空泡，肿胀开始发生在毛细血管周围，最后所有细胞肿胀。细胞肿胀与能量衰竭不能维持离子泵有关。另一种机制认为能量衰竭导致去离子化，引起不同的离子通道开放，继而离子依靠被动运输(Donnan force)进入[6]。
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体外培养研究发现星形胶质细胞可以经受住至少18小时的严重缺氧而不发生肿胀，这提示还存在缺氧缺血直接作用以外的因素导致细胞肿胀。实际上，缺血后脑内很多因子上调参与星形胶质细胞肿胀，包括K+、谷氨酸、乳酸、自由基和花生四烯酸的增高等。星形胶质细胞肿胀对脑功能最重要的影响是由于继发颅内压增高所致。肿胀同时可挤压毛细血管，引起血管损害；还可导致膜去极化，使星形胶质细胞不能维持正常转运谷氨酸和离子必需的离子梯度。肿胀的星形胶质细胞释放谷氨酸，而谷氨酸参与兴奋毒的产生；同时它们还释放大量牛磺酸，牛磺酸具有可影响神经元兴奋性的抑制性神经调节功能，在缺氧中起到神经保护功能。星形胶质细胞肿胀后使正常细胞外空间崩溃从而改变细胞内离子浓度(尤其是钙)，这可以影响神经元的兴奋性，还可以提高细胞乳酸含量并使其释放增加。当肿胀严重时，细胞膜破碎，细胞死亡。基于肝细胞研究的基础，Haussinger 和Lang发现细胞容量即使是轻度的升高(～5%)，也可引起离子、氨基酸转运、氨基酸代谢、糖原和蛋白质含量及谷胱甘肽等的变化。例如，糖原累积在肿胀的星形胶质细胞中经常可见[7]，这对脑能量代谢有重要的影响。
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(二)早期反应性形态改变 除了肿胀，细胞肥大是另一改变，见于可逆性缺血后1～3小时，细胞内可见线粒体和粗面型内质网数量增多，以保证蛋白合成增加[8]。胞核变大且苍白，这些细胞类似Alzheimer病Ⅱ型星形胶质细胞，这在无氧性脑病、高氨血症和肝性脑病中可以见到。这些星形胶质细胞的改变是否继发于缺血过程中氨水平的增高，或者是通过其他机制，尚不清楚。
(三)细胞培养 培养的星形胶质细胞耐受严重缺氧的时间更长(至少18～24小时)，只要能维持葡萄糖的供给，细胞损伤很小；当糖酵解受到抑制，则2小时后即引起严重损害[9]；如果兼有缺氧和无糖(“类似缺血”)，或兼有缺氧与酸中毒，损伤尤其严重[10]。脑片中的星形胶质细胞对缺血损伤的敏感性比体外培养中的星形胶质细胞更高，这提示神经元间信号转导对介导星形胶质细胞损伤起了重要作用[11]，尤其细胞外Ca2+和自由基[8]对于介导这种损伤起着主要作用。在细胞坏死前，有一个细胞质断裂和形成串珠状的过程(星型细胞突起破折clasmatodendrosis)，同时有多聚核糖体解聚，线粒体浓缩。
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(四)病理生理 在缺氧缺血中及缺血后脑内产生的各种因子可能源自星形胶质细胞；而这些因子反过来又可引起星形胶质细胞损伤和功能障碍。它们包括谷氨酸、钾、乳酸、花生四烯酸、NO和Ca2+流量变化等。所有这些因子都能影响星形胶质细胞，而星形胶质细胞功能发生障碍则可影响神经元存活，并且因此影响整个脑缺氧缺血过程的发展。
1.谷氨酸：脑缺氧缺血伴有谷氨酸的大量释放，谷氨酸释放及继而发生的兴奋毒损伤在缺氧缺血损伤的病因学上起着重要作用[12]。谷氨酸对星形胶质细胞也有深远的影响，包括导致去极化、肿胀、激活磷酸肌醇的水解作用、细胞内Ca2+增加、钙波的产生、形态学改变、刺激葡萄糖利用和乳酸释放、增加糖原合成、降低细胞增殖，促进神经营养因子、原癌基因和转录因子的表达，抑制主要组织相容性复合体(MHC) Ⅱ的表达以及释放GABA、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸和丝氨酸等。这些因素中很多是由星形胶质细胞的谷氨酸受体介导[13]。
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缺氧缺血使星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力降低[8，10]，而这可以加重神经细胞兴奋毒损伤[12]。影响谷氨酸摄取的确切机制尚不清楚，可能是因为能量衰竭导致去极化和星形胶质细胞不能维持谷氨酸转运所必须的离子梯度，从而使谷氨酸摄取功能降低，或者是由于谷氨酸转运体功能异常所致[14]。文献报道，脑缺血后海马的CA1区谷氨酸转运体GLT-1的表达可短暂下降[15]。在缺血过程中选择性产生了各种因子干扰谷氨酸摄取，包括花生四烯酸、自由基、乳酸和NO等。
现普遍认为缺血后谷氨酸的释放源自神经元，星形胶质细胞也可能参与释放[16]，其机制可能是继发于能量衰竭或膜去极化以及AMPA受体(非NMDA型谷氨酸受体)过度激活[17]等导致的Na+依赖的谷氨酸摄取功能逆转。
过度激活NMDA型谷氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NR)是脑缺氧缺血损伤中神经元死亡的主要原因，星形胶质细胞不表达NR或NMDA转运系统，但它可减轻NMDA介导的兴奋毒，其机制不是直接调节NR的组成或功能，而是有效地降低神经元内高弥散性和高毒性的花生四烯酸代谢产物的积聚。星形胶质细胞在缺氧后释放腺苷，腺苷具有神经保护作用，这可能是通过抑制谷氨酸释放。另外，腺苷能使星形胶质细胞超极化，因此能刺激这些细胞的谷氨酸摄取。
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2.钾：缺血可使细胞外K+浓度升高，导致星形胶质细胞去极化以及提高代谢率，星形胶质细胞去极化可能是导致其谷氨酸摄取能力降低的原因之一。细胞外K+对星形胶质细胞的作用还包括增加糖原分解，其浓度升高也是细胞肿胀的原因。
3.乳酸：乳酸的产生是缺血性组织损伤的常见现象，是无氧代谢增加的结果。大部分乳酸由星形胶质细胞产生，因为糖原最初在这些细胞内储存，因此它们有很强的能力进行无氧代谢，这与乳酸脱氢酶和烯醇化酶活性增高有关。乳酸酸中毒参与缺血性神经元损伤且对星形胶质细胞有害，乳酸还参与星形胶质细胞肿胀，降低星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力。
4.花生四烯酸：缺血导致组织及星形胶质细胞内花生四烯酸水平升高[18]。花生四烯酸主要对星形胶质细胞产生影响，因为它是谷氨酸摄取的强抑制剂，并可引起细胞肿胀。另一方面，它可刺激星形胶质细胞摄取糖及糖原分解。
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5.自由基：已证实自由基在脑卒中时升高，现认为在缺氧缺血性脑损伤中也起主要作用。自由基对星形胶质细胞产生有害影响，它能抑制谷氨酸摄取，另一方面，星形胶质细胞在清除自由基方面起着重要的作用，它们保护大脑免受自由基损伤，其机制是存在破坏自由基的高浓度的抗氧化剂[19]和酶，如谷胱甘肽、过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶等。
最近的研究认为NO在缺氧缺血性脑损伤的机制中起重要作用。NO可能是谷氨酸诱导的神经毒介质，预先抑制NO合成可减低脑梗塞区域。然而，NO又有血管舒张作用，因此可以减轻组织损伤。星形胶质细胞可合成NO，并具有诱导型和基础型NO合酶。在人类，星形胶质细胞可能是NO的主要生产者，缺血后星形胶质细胞内NO合酶增加。尽管星形胶质细胞所产生的NO的确切作用还不清楚，但现在推测它可能参与NMDA受体介导的神经元死亡。
6.钙：脑缺氧缺血后包括星形胶质细胞[11]在内的细胞内Ca2+超负荷，这可导致细胞损伤。Duffy认为细胞内离子钙增加主要是由于细胞外钙内流增多及细胞内钙释放障碍[11]。星形胶质细胞通过胞质Ca2+浓度复杂的变化对各种外部刺激作出反应， Ca2+信号不局限于单个细胞，它在合胞体内以波浪形式通过缝隙连接传导，这被认为是整个胶质细胞联系的可能的方式[5]。Ca2+信号还是神经元—星形胶质细胞相互作用的重要媒介[5]。细胞内离子钙增加可能由神经元信号介导作用于星形胶质细胞，而不是缺氧的直接影响[11]。尽管离子钙增加对星形胶质细胞有害，但是它可能对继而发生的星形胶质细胞增殖反应提供信号[11]。
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星形胶质细胞在脑内执行着与调节微环境和神经传递有关的重要功能，并且为神经元提供营养物质和神经营养因子。因为在缺氧缺血过程中神经细胞微环境紊乱主要发生于细胞外间隙，因此星形胶质细胞能否保持其正常功能尤为重要。虽然星形胶质细胞在CNS各种损伤中所起的变化对脑功能也会产生一些有害的作用，但总的来说，它们的作用是有益的，对决定缺氧缺血性脑损伤的结局起着关键的作用。所以深入研究并认识脑内尤其是发育中脑内星形胶质细胞在维持正常脑功能中的重要性及其作用机制，并注意探索其在缺氧缺血性脑损伤中的有利和不利反应以及与之相关的因素，对于研究在脑损伤发生后适时给予干预措施，抑制不利反应，促进有利方面等可提供更多的实验依据。
九五“国家医学科技攻关项目基金资助课题(96-904-06-04)
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关键词：围产期；缺氧缺血性脑损伤；星形胶质细胞；病理生理
生理科学进展000306 摘要 围产期缺氧缺血性脑损伤的研究焦点集中在神经元上，但是，星形胶质细胞也参与缺氧缺血过程并起着关键作用。星形胶质细胞在缺氧缺血损伤中的改变是中枢神经系统中最早和最显著的，这种参与对缺氧缺血病变以及中枢神经系统是损伤还是修复这一最终发展有重要影响。目前，星形胶质细胞的作用越来越受到重视，对脑缺氧缺血过程中星形胶质细胞的病理生理变化也有了深入的研究。
学科分类号 R363；R364.3
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XIONG Hui LIANG Wei-Lan WU Xi-Ru
(Department of Pediatrics, The First Hospital of Peking University, Beijing 100034)
Abstract While the research of hypoxic-ischemic injury to the central nervous system has been focused on neurons, astrocytes are also critically involved in and contribute to the hypoxic-ischemic process. The role these cells play appears to be more and more important. There are considerable progress in characterizing the pathophysiological alterations of these cells during hypoxic-ischemic brain damage.
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Key words Perinatal hypoxic-ischemic brain damage; Astrocyte; Pathophysiological alterations
围产期缺氧缺血性脑损伤(perinatal hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)是由于围产期缺氧缺血所致的胎儿、新生儿脑损伤，它可导致脑代谢和功能的破坏、脑血流异常、血管渗漏、组织损伤和坏死以及相应的炎症改变。缺血后引起能量衰竭、离子梯度维持失常、乳酸堆积、氧自由基产生增加、脂代谢改变、触发花生四烯酸连锁反应、释放兴奋性神经介质、钙离子自身稳定功能失衡、激活蛋白酶和其它水解酶以及生成一氧化氮(NO)和细胞因子[1]等。其中，星形胶质细胞的改变可能是缺氧缺血损伤的直接结果，另一方面，这种改变同时也是“反应性”的，也就是说是对中枢神经系统中其它成份损伤的反应。本文旨在对缺氧缺血性脑损伤中星形胶质细胞的一系列病理生理变化作一综述。
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一、正常结构和功能
星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞类型，占皮质体积的三分之一，它们在血管、软脑膜、室管膜周围形成一个“屏障”，因此从解剖上将神经元与外界环境隔离。星形胶质细胞胞质的突起也紧密地位于生理学上的重要位置：围绕于突触复合体及郎飞(Ranvier)节周围。因为形态上的差异，星形胶质细胞分为原浆性和纤维性两种，前者位于灰质而后者位于白质。不同类型的细胞是否具有不同的功能还不清楚。从细胞培养株来分型，它们也可分为Ⅰ型和Ⅱ型。一些学者建议Ⅰ型即为原浆性而Ⅱ型指纤维性星形胶质细胞，然而，尚无有力的证据来证实这一推测。
超微结构上，星形胶质细胞以胞质膜的广泛外伸为特点，因此表面积/体积比值很大。星形胶质细胞的突起似乎伸至可以探及的每一个空间，这样在灰质就只有很小的细胞外空间。星形胶质细胞含有所有胞质常见的细胞器，其中主要成分是胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的成束的中间丝(filament,9～10nm)非常重要。纤维性星形胶质细胞与原浆性星形胶质细胞相比表达GFAP的量更多。
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星形胶质细胞在解剖上通过缝隙连接彼此联系。缝隙连接是高传导性通道，它使得细胞内的信使如Ca2+和三磷酸肌醇等在相互联系的细胞间直接传递。这种连接形成一个功能性的合胞体(syncytium)，参与组织内环境稳定、细胞内信号转导、钾离子间隙的缓冲作用，以及提供一种代谢和离子偶连的方式，同时还可使远离原发病变区的星形胶质细胞也有功能性反应[2]。
星形胶质细胞含有脑内大部分的糖元并有相当于神经元的高速率代谢活性，它们参与K+的缓冲作用和包括H+、Ca2+等其它离子在内的内环境稳定，调节渗透压，形成和维持血脑屏障，供应营养物质和代谢产物，解除氨、药物、激素的毒性，参与二氧化碳代谢，清除氧自由基，金属分离，摄取、释放神经递质和神经调质，参与炎症和免疫反应，吞噬作用，神经营养作用，以及产生粘附分子和细胞外基质分子等。它们还在发育过程中指导神经元的迁移，排除降解突触，并在中枢神经系统损伤后的可塑性和组织再生方面起重要作用。
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星形胶质细胞不是生长在真空中，它与中枢神经系统中所有的细胞都有着重要的联系，尤其是神经元。星形胶质细胞具有针对所有神经递质的受体及电压敏感型离子通道[3]，这使它们能够对神经元的信号作出反应，神经元的电活动在相邻的星形胶质细胞中产生迅速向内的电流和Ca2+峰。也可以相反，星形胶质细胞可通过释放谷氨酸或通过缝隙连接[4]而刺激神经元产生电流，以及引起Ca2+信号[5]。研究发现，脑缺氧缺血时缝隙连接是开放的[4]。星形胶质细胞还在神经可塑性上起了重要作用，它们可支持突触发芽、形成新的多突触连接、维持现存的神经元回路等。
二、星形胶质细胞在缺氧缺血性脑损伤中的变化
(一)细胞肿胀 星形胶质细胞肿胀发生在缺氧缺血后早期，代表了最初的形态学改变。这些细胞的胞质胀大、含水，内含扩张的电子半透明空泡，肿胀开始发生在毛细血管周围，最后所有细胞肿胀。细胞肿胀与能量衰竭不能维持离子泵有关。另一种机制认为能量衰竭导致去离子化，引起不同的离子通道开放，继而离子依靠被动运输(Donnan force)进入[6]。
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体外培养研究发现星形胶质细胞可以经受住至少18小时的严重缺氧而不发生肿胀，这提示还存在缺氧缺血直接作用以外的因素导致细胞肿胀。实际上，缺血后脑内很多因子上调参与星形胶质细胞肿胀，包括K+、谷氨酸、乳酸、自由基和花生四烯酸的增高等。星形胶质细胞肿胀对脑功能最重要的影响是由于继发颅内压增高所致。肿胀同时可挤压毛细血管，引起血管损害；还可导致膜去极化，使星形胶质细胞不能维持正常转运谷氨酸和离子必需的离子梯度。肿胀的星形胶质细胞释放谷氨酸，而谷氨酸参与兴奋毒的产生；同时它们还释放大量牛磺酸，牛磺酸具有可影响神经元兴奋性的抑制性神经调节功能，在缺氧中起到神经保护功能。星形胶质细胞肿胀后使正常细胞外空间崩溃从而改变细胞内离子浓度(尤其是钙)，这可以影响神经元的兴奋性，还可以提高细胞乳酸含量并使其释放增加。当肿胀严重时，细胞膜破碎，细胞死亡。基于肝细胞研究的基础，Haussinger 和Lang发现细胞容量即使是轻度的升高(～5%)，也可引起离子、氨基酸转运、氨基酸代谢、糖原和蛋白质含量及谷胱甘肽等的变化。例如，糖原累积在肿胀的星形胶质细胞中经常可见[7]，这对脑能量代谢有重要的影响。
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(二)早期反应性形态改变 除了肿胀，细胞肥大是另一改变，见于可逆性缺血后1～3小时，细胞内可见线粒体和粗面型内质网数量增多，以保证蛋白合成增加[8]。胞核变大且苍白，这些细胞类似Alzheimer病Ⅱ型星形胶质细胞，这在无氧性脑病、高氨血症和肝性脑病中可以见到。这些星形胶质细胞的改变是否继发于缺血过程中氨水平的增高，或者是通过其他机制，尚不清楚。
(三)细胞培养 培养的星形胶质细胞耐受严重缺氧的时间更长(至少18～24小时)，只要能维持葡萄糖的供给，细胞损伤很小；当糖酵解受到抑制，则2小时后即引起严重损害[9]；如果兼有缺氧和无糖(“类似缺血”)，或兼有缺氧与酸中毒，损伤尤其严重[10]。脑片中的星形胶质细胞对缺血损伤的敏感性比体外培养中的星形胶质细胞更高，这提示神经元间信号转导对介导星形胶质细胞损伤起了重要作用[11]，尤其细胞外Ca2+和自由基[8]对于介导这种损伤起着主要作用。在细胞坏死前，有一个细胞质断裂和形成串珠状的过程(星型细胞突起破折clasmatodendrosis)，同时有多聚核糖体解聚，线粒体浓缩。
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(四)病理生理 在缺氧缺血中及缺血后脑内产生的各种因子可能源自星形胶质细胞；而这些因子反过来又可引起星形胶质细胞损伤和功能障碍。它们包括谷氨酸、钾、乳酸、花生四烯酸、NO和Ca2+流量变化等。所有这些因子都能影响星形胶质细胞，而星形胶质细胞功能发生障碍则可影响神经元存活，并且因此影响整个脑缺氧缺血过程的发展。
1.谷氨酸：脑缺氧缺血伴有谷氨酸的大量释放，谷氨酸释放及继而发生的兴奋毒损伤在缺氧缺血损伤的病因学上起着重要作用[12]。谷氨酸对星形胶质细胞也有深远的影响，包括导致去极化、肿胀、激活磷酸肌醇的水解作用、细胞内Ca2+增加、钙波的产生、形态学改变、刺激葡萄糖利用和乳酸释放、增加糖原合成、降低细胞增殖，促进神经营养因子、原癌基因和转录因子的表达，抑制主要组织相容性复合体(MHC) Ⅱ的表达以及释放GABA、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、牛磺酸、丙氨酸和丝氨酸等。这些因素中很多是由星形胶质细胞的谷氨酸受体介导[13]。
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缺氧缺血使星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力降低[8，10]，而这可以加重神经细胞兴奋毒损伤[12]。影响谷氨酸摄取的确切机制尚不清楚，可能是因为能量衰竭导致去极化和星形胶质细胞不能维持谷氨酸转运所必须的离子梯度，从而使谷氨酸摄取功能降低，或者是由于谷氨酸转运体功能异常所致[14]。文献报道，脑缺血后海马的CA1区谷氨酸转运体GLT-1的表达可短暂下降[15]。在缺血过程中选择性产生了各种因子干扰谷氨酸摄取，包括花生四烯酸、自由基、乳酸和NO等。
现普遍认为缺血后谷氨酸的释放源自神经元，星形胶质细胞也可能参与释放[16]，其机制可能是继发于能量衰竭或膜去极化以及AMPA受体(非NMDA型谷氨酸受体)过度激活[17]等导致的Na+依赖的谷氨酸摄取功能逆转。
过度激活NMDA型谷氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NR)是脑缺氧缺血损伤中神经元死亡的主要原因，星形胶质细胞不表达NR或NMDA转运系统，但它可减轻NMDA介导的兴奋毒，其机制不是直接调节NR的组成或功能，而是有效地降低神经元内高弥散性和高毒性的花生四烯酸代谢产物的积聚。星形胶质细胞在缺氧后释放腺苷，腺苷具有神经保护作用，这可能是通过抑制谷氨酸释放。另外，腺苷能使星形胶质细胞超极化，因此能刺激这些细胞的谷氨酸摄取。
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2.钾：缺血可使细胞外K+浓度升高，导致星形胶质细胞去极化以及提高代谢率，星形胶质细胞去极化可能是导致其谷氨酸摄取能力降低的原因之一。细胞外K+对星形胶质细胞的作用还包括增加糖原分解，其浓度升高也是细胞肿胀的原因。
3.乳酸：乳酸的产生是缺血性组织损伤的常见现象，是无氧代谢增加的结果。大部分乳酸由星形胶质细胞产生，因为糖原最初在这些细胞内储存，因此它们有很强的能力进行无氧代谢，这与乳酸脱氢酶和烯醇化酶活性增高有关。乳酸酸中毒参与缺血性神经元损伤且对星形胶质细胞有害，乳酸还参与星形胶质细胞肿胀，降低星形胶质细胞摄取谷氨酸的能力。
4.花生四烯酸：缺血导致组织及星形胶质细胞内花生四烯酸水平升高[18]。花生四烯酸主要对星形胶质细胞产生影响，因为它是谷氨酸摄取的强抑制剂，并可引起细胞肿胀。另一方面，它可刺激星形胶质细胞摄取糖及糖原分解。
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5.自由基：已证实自由基在脑卒中时升高，现认为在缺氧缺血性脑损伤中也起主要作用。自由基对星形胶质细胞产生有害影响，它能抑制谷氨酸摄取，另一方面，星形胶质细胞在清除自由基方面起着重要的作用，它们保护大脑免受自由基损伤，其机制是存在破坏自由基的高浓度的抗氧化剂[19]和酶，如谷胱甘肽、过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶等。
最近的研究认为NO在缺氧缺血性脑损伤的机制中起重要作用。NO可能是谷氨酸诱导的神经毒介质，预先抑制NO合成可减低脑梗塞区域。然而，NO又有血管舒张作用，因此可以减轻组织损伤。星形胶质细胞可合成NO，并具有诱导型和基础型NO合酶。在人类，星形胶质细胞可能是NO的主要生产者，缺血后星形胶质细胞内NO合酶增加。尽管星形胶质细胞所产生的NO的确切作用还不清楚，但现在推测它可能参与NMDA受体介导的神经元死亡。
6.钙：脑缺氧缺血后包括星形胶质细胞[11]在内的细胞内Ca2+超负荷，这可导致细胞损伤。Duffy认为细胞内离子钙增加主要是由于细胞外钙内流增多及细胞内钙释放障碍[11]。星形胶质细胞通过胞质Ca2+浓度复杂的变化对各种外部刺激作出反应， Ca2+信号不局限于单个细胞，它在合胞体内以波浪形式通过缝隙连接传导，这被认为是整个胶质细胞联系的可能的方式[5]。Ca2+信号还是神经元—星形胶质细胞相互作用的重要媒介[5]。细胞内离子钙增加可能由神经元信号介导作用于星形胶质细胞，而不是缺氧的直接影响[11]。尽管离子钙增加对星形胶质细胞有害，但是它可能对继而发生的星形胶质细胞增殖反应提供信号[11]。
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星形胶质细胞在脑内执行着与调节微环境和神经传递有关的重要功能，并且为神经元提供营养物质和神经营养因子。因为在缺氧缺血过程中神经细胞微环境紊乱主要发生于细胞外间隙，因此星形胶质细胞能否保持其正常功能尤为重要。虽然星形胶质细胞在CNS各种损伤中所起的变化对脑功能也会产生一些有害的作用，但总的来说，它们的作用是有益的，对决定缺氧缺血性脑损伤的结局起着关键的作用。所以深入研究并认识脑内尤其是发育中脑内星形胶质细胞在维持正常脑功能中的重要性及其作用机制，并注意探索其在缺氧缺血性脑损伤中的有利和不利反应以及与之相关的因素，对于研究在脑损伤发生后适时给予干预措施，抑制不利反应，促进有利方面等可提供更多的实验依据。
九五“国家医学科技攻关项目基金资助课题(96-904-06-04)
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