从系统的角度审视血管内皮功能
作者：阮骊韬 曹铁生 段云友
单位：第四军医大学唐都医院超声科，陕西 西安 710032
关键词：
医学与哲学000317中图分类号：R331.3+2 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)03-0041-02
近年来，对动脉粥样硬化的研究，取得了丰硕的成果。首先是对血管内皮功能有了比较清楚全面的认识；其次，认识到了血管内皮功能的损伤与动脉粥样硬化的关系；而且针对内皮功能损伤原因的预防及临床治疗也取得了一定的成效。这些成绩是辉煌的，其研究中折射出来的对以后医学研究具有指导意义的辩证法观点，同样具有灿烂的光芒。
1 血管内皮功能是一个复杂的系统
, http://www.100md.com
长期以来，人们认为血管内膜仅仅是一层简单的半透膜性的屏障，防止微分子的弥散。1980年，Furchgott和Zawadzki发现血管内膜可以释放一种使血管扩张的物质，即后来确认的NO后，彻底改变了人们对血管内膜的认识[1]。随后，大量的研究揭示血管内膜实际上是一个具有许多生理作用的活性器官。内皮细胞既是感应细胞又是效应细胞，它能感知血液中的炎性信号、激素水平、切应力、压力等信息，同时通过释放活性物质而对这些信息作出反应，调节细胞的生长、凋亡、迁移和细胞外基质的形成[2]。血管的舒缩状态即通过内膜释放的活性物质进行调节。这些活性物质主要分为两类：一类是舒张因子，一类是收缩因子。这两者的动态平衡，维持着血管的正常状态和机能[3]。舒张因子主要包括NO及NO加合物，主要有亚硝基硫醇和亚硝基血红素。NO主要来源于L-精氨酸，后者在一氧化氮合酶(NOS)的催化下释放出瓜氨酸及NO[4]。NOS又分为内皮源性的一氧化氮合酶(eNOS)及诱导型的一氧化氮合酶(iNOS)，前者是Ca2+依赖型的，通常持续激活，主要受切应力和雌激素而上调；后者是Ca2+非依赖型的，主要存在于血管平滑肌细胞和巨噬细胞，多由于内毒素、TNF、白介素-1β的诱导而产生[5]。另外还有前列环素、内皮衍生的超极化因子、缓激肽等，也在血管舒张中发挥着很大的作用。收缩因子主要包括内皮素-1(ET-1)、血栓素A2、前列腺素H2、氧自由基(O2-)及血管紧张素Ⅱ。正常状态下，内皮素生成极少，主要有以下限制机制：(1)cGMP及cAMP依赖性；(2)通过平滑肌细胞产生；(3)雌激素受体依赖性[6]。而内膜主要通过调节NO和ET-1、血管紧张素Ⅱ之间的平衡来维持正常的血管状态。除此之外，血管内膜还参与许多复杂的机制，比如：血管内膜及其外部环境包括血小板、凝血因子、血栓调节素、凝血酶、蛋白C、蛋白S、肝素、抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原、纤溶酶原激活因子和抑制因子之间相互作用，调节血小板的激活、血栓形成及血栓的溶解[7]。此外，血管内皮还能产生血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转移生长因子(TGF-β)等生长因子以及内皮粘附分子，包括T和B淋巴细胞的免疫球蛋白特异性受体、内皮白细胞粘附分子及整合素[8]，从而调控血管的重塑过程，调控细胞的增生、凋亡及基质的合成分解，最终导致血管的扩张，血管壁的肥厚或管腔的狭窄。另外，血管内膜也通过表达LDL受体及脂蛋白脂酶而调控脂质的摄入和分解，防止脂质在内膜下的沉积[9]。正常情况下，这些众多的环节均正常运转，当某一环节受到损伤时，必将影响到其他的环节。比如，内皮功能的损伤，最终可发展为动脉粥样硬化，甚至血栓的形成。从辩证法的观点来看，血管内膜及其分泌的活性因子便是一个典型的系统。辩证法认为，系统是一种联系方式，在这种联系方式中，若干有特定属性的要素经特定关系而形成具有特定功能的整体[10]。内皮细胞及其分泌的舒张、收缩活性因子等及其与人体其他生理、病理刺激之间构成了一个典型的非线性开放系统。在这个系统中，内皮细胞对各种刺激信号发生反应，从而释放各种活性因子，各种因子之间互相作用，并反馈于内皮细胞，进行着物质、能量、信息的交换，并且彼此约束、协同、放大，充分体现了系统诸要素之间的相干性[10]。对于系统相干性的认识，有助我们在科研中充分考虑到内皮各活性因子之间的关系及相互影响，而不是将目标仅集中于NO或ET-1，忽视其它因子的研究。从系统的角度出发，内皮及其活性因子相对于整个系统而言，又充分体现了系统的非加和性特征。系统各要素之间并非简单的叠加，而是相互作用，构成一个复杂的有机体。这种非加和性表征着新属性的出现，表征着系统与其构成部分之间的质的差异[11]。比如，血管紧张素Ⅱ本身是一种血管收缩活性因子，而它又刺激其他收缩因子如ET-1及纤溶酶原激活因子抑制因子等产生增多[12]，可见，缩血管活性因子之间存在明显的正反馈作用，验证了系统的非加和性特征。
, 百拇医药
2 从系统的稳定与涨落这一矛盾关系看内皮功能损伤
内皮细胞作为系统的一个重要组成部分，它通过感知血液内的各种物理、化学刺激而调整血管的机能状态，大量的动物、临床实验证明，不仅动脉粥样硬化患者内皮功能明显受损，而且动脉粥样硬化发生前具有各种心血管危险因素如：吸烟、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高半胱氨酸血症、家族性早发冠心病史的患者，其内皮功能亦明显受损[7]。这些危险因素的作用，导致内皮功能这一系统的涨落，即导致血管内皮功能的损伤，最终导致动脉粥样硬化的形成。其中研究最为清楚的是高胆固醇对内皮的损伤作用。实验证明，高胆固醇损伤内皮功能的关键成份是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，LDL-C本身并不启动动脉粥样硬化，但其浓度升高，在血管中停留时间延长时，可被氧化为OX-LDL，OX-LDL对内皮具有直接的细胞毒作用，可以直接损伤内皮细胞，并且减少血小板对L-精氨酸的摄取，减少NO的产生，并降低NOS的表达[13]。
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3 用系统的理论指导动脉粥样硬化的预防治疗
大量的实验证明，降低胆固醇、戒烟、运动、降低同型半脱氨酸、利用ACE抑制剂，均可改善损伤的内皮功能[14]。这些均说明，在动脉粥样硬化形成的早期，通过改善内皮功能而达到预防动脉粥样硬化的策略，具有更为深远的临床意义。
另外，从系统的观点来看，内皮分泌的活性因子之间的错综关系，决定了治疗时必须采取联合用药的方法，才能达到最佳的目的。比如：有实验证明，单独应用降脂药(Lovastatin+消胆胺)，内皮功能仅表现为有改善的趋势，但无统计学意义(P=0.08)，当再联合应用抗氧化药物(普罗布考)后，其内皮功能得到明显的改善[15]。另外，有的学者研究发现，单独利用ET-1受体选择性抑制剂(Q-123)，仅可部分恢复高胆固醇血症损伤的内皮舒张功能，而L-精氨酸不仅可以部分恢复损失的内皮功能，同时可降低免疫反应性ET-1的分泌，将L-精氨酸与ET-1受体阻滞剂联合应用，可明显改善血管的内皮功能[16]。
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作者简介：阮骊韬(1970～)，男，1988年就读于第四军医大学，1998年获影像医学超声专业硕士学位，同年攻读本专业博士学位。现从事外周血管疾病的研究。
曹铁生，导师.
段云友，导师.
参考文献：
[1]Furchgott R F,Zawadzki J V.The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine[J].Nature,1980,288:373～376.
[2]Gibbon G H,Dzau V J.The emerging concept of vascular remo-
, 百拇医药
deling[J].N Engl J Med,1994,330:1431～1438.
[3]Ruschitzka F T,Noll G,Luscher T F.The endothelium in coro-
nary artery disease[J].Cardiology,1997,88(Suppl)3:3～19.
[4]Kinlay S,Ganz P.Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implication for therapy[J].Am J Cardiol,1997,80(9A):111～161.
[5]Harrison D G.Nitric oxide and nitric oxide synthases[J].J Clin Invest,1997,100:2 153～2 157.
, 百拇医药
[6]Luscher T F,Barton M.Biology of the endothelium[J].Clin Cardiol,1997,(Suppl Ⅱ)20:Ⅱ3～Ⅱ10.
[7]Vogel R A,Corretti M C,Gellman J.Cholesterol,cholesterol lowering,and endothelial function[J].Progress in Cardiovascular Disease,1998,41:117～136.
[8]Springer T A.Adhesion receptor of the immune system[J].Nature,1990,346:425～434.
[9]Superko H R.Beyond LDL cholesterol reduction[J].Circulation,1996,94:2 351～2 354.
, 百拇医药
[10]申仲英，肖子健.自然辩证法新论[M].西安：陕西人民出版社，1994.
[11]贝塔朗非.一般系统论[M].北京：清华大学出版社，1987.
[12]Lvine G N,Keaney J F Jr,Vita J A.Cholesterol reduction in cardiovascular disease;clinical benefits and possible mechanisms[J].N Engl J Med,1995,332:512～521.
[13]Chen L Y,Mehta J L.Oxidized LDL decrease L-arginine uptake and nitric oxide protein expression in human platelets:Relevance of the effect of oxidized LDL one platelet function[J].Circulation,1996,93:1740～1746.
, 百拇医药
[14]Vogel R A.Coronary risk factors,endothelial function,and ath-erosclerosis.A review[J].Clin Cardiol,1997,20:426～432.
[15]Anderson T J,Meredith I J,Yeung A C,et al.The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion[J].N Engl J Med,1995,332:488～493.
[16]Phiuthong N L,Bode B S,Boger R H,et al.Dietary L-arginine normalizes endothelin-induced vascular conteractions in cholesterol fed rabbits[J].J Cardiovasc Pharmacol,1998,32:300～307.
收稿日期：1999-11-07, http://www.100md.com
单位：第四军医大学唐都医院超声科，陕西 西安 710032
关键词：
医学与哲学000317中图分类号：R331.3+2 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)03-0041-02
近年来，对动脉粥样硬化的研究，取得了丰硕的成果。首先是对血管内皮功能有了比较清楚全面的认识；其次，认识到了血管内皮功能的损伤与动脉粥样硬化的关系；而且针对内皮功能损伤原因的预防及临床治疗也取得了一定的成效。这些成绩是辉煌的，其研究中折射出来的对以后医学研究具有指导意义的辩证法观点，同样具有灿烂的光芒。
1 血管内皮功能是一个复杂的系统
, http://www.100md.com
长期以来，人们认为血管内膜仅仅是一层简单的半透膜性的屏障，防止微分子的弥散。1980年，Furchgott和Zawadzki发现血管内膜可以释放一种使血管扩张的物质，即后来确认的NO后，彻底改变了人们对血管内膜的认识[1]。随后，大量的研究揭示血管内膜实际上是一个具有许多生理作用的活性器官。内皮细胞既是感应细胞又是效应细胞，它能感知血液中的炎性信号、激素水平、切应力、压力等信息，同时通过释放活性物质而对这些信息作出反应，调节细胞的生长、凋亡、迁移和细胞外基质的形成[2]。血管的舒缩状态即通过内膜释放的活性物质进行调节。这些活性物质主要分为两类：一类是舒张因子，一类是收缩因子。这两者的动态平衡，维持着血管的正常状态和机能[3]。舒张因子主要包括NO及NO加合物，主要有亚硝基硫醇和亚硝基血红素。NO主要来源于L-精氨酸，后者在一氧化氮合酶(NOS)的催化下释放出瓜氨酸及NO[4]。NOS又分为内皮源性的一氧化氮合酶(eNOS)及诱导型的一氧化氮合酶(iNOS)，前者是Ca2+依赖型的，通常持续激活，主要受切应力和雌激素而上调；后者是Ca2+非依赖型的，主要存在于血管平滑肌细胞和巨噬细胞，多由于内毒素、TNF、白介素-1β的诱导而产生[5]。另外还有前列环素、内皮衍生的超极化因子、缓激肽等，也在血管舒张中发挥着很大的作用。收缩因子主要包括内皮素-1(ET-1)、血栓素A2、前列腺素H2、氧自由基(O2-)及血管紧张素Ⅱ。正常状态下，内皮素生成极少，主要有以下限制机制：(1)cGMP及cAMP依赖性；(2)通过平滑肌细胞产生；(3)雌激素受体依赖性[6]。而内膜主要通过调节NO和ET-1、血管紧张素Ⅱ之间的平衡来维持正常的血管状态。除此之外，血管内膜还参与许多复杂的机制，比如：血管内膜及其外部环境包括血小板、凝血因子、血栓调节素、凝血酶、蛋白C、蛋白S、肝素、抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原、纤溶酶原激活因子和抑制因子之间相互作用，调节血小板的激活、血栓形成及血栓的溶解[7]。此外，血管内皮还能产生血小板源性生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转移生长因子(TGF-β)等生长因子以及内皮粘附分子，包括T和B淋巴细胞的免疫球蛋白特异性受体、内皮白细胞粘附分子及整合素[8]，从而调控血管的重塑过程，调控细胞的增生、凋亡及基质的合成分解，最终导致血管的扩张，血管壁的肥厚或管腔的狭窄。另外，血管内膜也通过表达LDL受体及脂蛋白脂酶而调控脂质的摄入和分解，防止脂质在内膜下的沉积[9]。正常情况下，这些众多的环节均正常运转，当某一环节受到损伤时，必将影响到其他的环节。比如，内皮功能的损伤，最终可发展为动脉粥样硬化，甚至血栓的形成。从辩证法的观点来看，血管内膜及其分泌的活性因子便是一个典型的系统。辩证法认为，系统是一种联系方式，在这种联系方式中，若干有特定属性的要素经特定关系而形成具有特定功能的整体[10]。内皮细胞及其分泌的舒张、收缩活性因子等及其与人体其他生理、病理刺激之间构成了一个典型的非线性开放系统。在这个系统中，内皮细胞对各种刺激信号发生反应，从而释放各种活性因子，各种因子之间互相作用，并反馈于内皮细胞，进行着物质、能量、信息的交换，并且彼此约束、协同、放大，充分体现了系统诸要素之间的相干性[10]。对于系统相干性的认识，有助我们在科研中充分考虑到内皮各活性因子之间的关系及相互影响，而不是将目标仅集中于NO或ET-1，忽视其它因子的研究。从系统的角度出发，内皮及其活性因子相对于整个系统而言，又充分体现了系统的非加和性特征。系统各要素之间并非简单的叠加，而是相互作用，构成一个复杂的有机体。这种非加和性表征着新属性的出现，表征着系统与其构成部分之间的质的差异[11]。比如，血管紧张素Ⅱ本身是一种血管收缩活性因子，而它又刺激其他收缩因子如ET-1及纤溶酶原激活因子抑制因子等产生增多[12]，可见，缩血管活性因子之间存在明显的正反馈作用，验证了系统的非加和性特征。
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2 从系统的稳定与涨落这一矛盾关系看内皮功能损伤
内皮细胞作为系统的一个重要组成部分，它通过感知血液内的各种物理、化学刺激而调整血管的机能状态，大量的动物、临床实验证明，不仅动脉粥样硬化患者内皮功能明显受损，而且动脉粥样硬化发生前具有各种心血管危险因素如：吸烟、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高半胱氨酸血症、家族性早发冠心病史的患者，其内皮功能亦明显受损[7]。这些危险因素的作用，导致内皮功能这一系统的涨落，即导致血管内皮功能的损伤，最终导致动脉粥样硬化的形成。其中研究最为清楚的是高胆固醇对内皮的损伤作用。实验证明，高胆固醇损伤内皮功能的关键成份是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，LDL-C本身并不启动动脉粥样硬化，但其浓度升高，在血管中停留时间延长时，可被氧化为OX-LDL，OX-LDL对内皮具有直接的细胞毒作用，可以直接损伤内皮细胞，并且减少血小板对L-精氨酸的摄取，减少NO的产生，并降低NOS的表达[13]。
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3 用系统的理论指导动脉粥样硬化的预防治疗
大量的实验证明，降低胆固醇、戒烟、运动、降低同型半脱氨酸、利用ACE抑制剂，均可改善损伤的内皮功能[14]。这些均说明，在动脉粥样硬化形成的早期，通过改善内皮功能而达到预防动脉粥样硬化的策略，具有更为深远的临床意义。
另外，从系统的观点来看，内皮分泌的活性因子之间的错综关系，决定了治疗时必须采取联合用药的方法，才能达到最佳的目的。比如：有实验证明，单独应用降脂药(Lovastatin+消胆胺)，内皮功能仅表现为有改善的趋势，但无统计学意义(P=0.08)，当再联合应用抗氧化药物(普罗布考)后，其内皮功能得到明显的改善[15]。另外，有的学者研究发现，单独利用ET-1受体选择性抑制剂(Q-123)，仅可部分恢复高胆固醇血症损伤的内皮舒张功能，而L-精氨酸不仅可以部分恢复损失的内皮功能，同时可降低免疫反应性ET-1的分泌，将L-精氨酸与ET-1受体阻滞剂联合应用，可明显改善血管的内皮功能[16]。
, 百拇医药
作者简介：阮骊韬(1970～)，男，1988年就读于第四军医大学，1998年获影像医学超声专业硕士学位，同年攻读本专业博士学位。现从事外周血管疾病的研究。
曹铁生，导师.
段云友，导师.
参考文献：
[1]Furchgott R F,Zawadzki J V.The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine[J].Nature,1980,288:373～376.
[2]Gibbon G H,Dzau V J.The emerging concept of vascular remo-
, 百拇医药
deling[J].N Engl J Med,1994,330:1431～1438.
[3]Ruschitzka F T,Noll G,Luscher T F.The endothelium in coro-
nary artery disease[J].Cardiology,1997,88(Suppl)3:3～19.
[4]Kinlay S,Ganz P.Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implication for therapy[J].Am J Cardiol,1997,80(9A):111～161.
[5]Harrison D G.Nitric oxide and nitric oxide synthases[J].J Clin Invest,1997,100:2 153～2 157.
, 百拇医药
[6]Luscher T F,Barton M.Biology of the endothelium[J].Clin Cardiol,1997,(Suppl Ⅱ)20:Ⅱ3～Ⅱ10.
[7]Vogel R A,Corretti M C,Gellman J.Cholesterol,cholesterol lowering,and endothelial function[J].Progress in Cardiovascular Disease,1998,41:117～136.
[8]Springer T A.Adhesion receptor of the immune system[J].Nature,1990,346:425～434.
[9]Superko H R.Beyond LDL cholesterol reduction[J].Circulation,1996,94:2 351～2 354.
, 百拇医药
[10]申仲英，肖子健.自然辩证法新论[M].西安：陕西人民出版社，1994.
[11]贝塔朗非.一般系统论[M].北京：清华大学出版社，1987.
[12]Lvine G N,Keaney J F Jr,Vita J A.Cholesterol reduction in cardiovascular disease;clinical benefits and possible mechanisms[J].N Engl J Med,1995,332:512～521.
[13]Chen L Y,Mehta J L.Oxidized LDL decrease L-arginine uptake and nitric oxide protein expression in human platelets:Relevance of the effect of oxidized LDL one platelet function[J].Circulation,1996,93:1740～1746.
, 百拇医药
[14]Vogel R A.Coronary risk factors,endothelial function,and ath-erosclerosis.A review[J].Clin Cardiol,1997,20:426～432.
[15]Anderson T J,Meredith I J,Yeung A C,et al.The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion[J].N Engl J Med,1995,332:488～493.
[16]Phiuthong N L,Bode B S,Boger R H,et al.Dietary L-arginine normalizes endothelin-induced vascular conteractions in cholesterol fed rabbits[J].J Cardiovasc Pharmacol,1998,32:300～307.
收稿日期：1999-11-07, http://www.100md.com