多器官衰竭认识过程中的启示
作者：冯亚民 任彩虹 代艳伟
单位：河南省漯河市第一人民医院 急诊科，河南 漯河 462000
关键词：
医学与哲学000811中图分类号：R594.12 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)08-0034-03
作为危重病、创伤、手术以及严重感染等所致的高死亡率原因——多器官衰竭(MOF)，已被广大医务工作者所接受，并从宏观的机体状况以及相对微观的器官功能进行评价，努力寻找防止MOF发生的有效途径。但从病理过程来看，MOF仅是严重创伤、感染等所致的结果，而其间的病理机制显然是阻碍这一领域取得突破性进展的根本原因。全身炎症反应综合征(SIRS)与器官功能不全综合征(MODS)的提出为我们对MOF的认识及临床思维起到积极的作用。
, 百拇医药
1 对MOF的认识沿革
1.1最初认识阶段：二次大战中，由于创伤、出血所引出的创伤性休克将心血管系统作为主要原因，50年代在创伤和手术后引起急性肾功能衰竭被提出并得到重视，60年代创伤后肺功能损伤被重视，并提出休克肺以及ARDS等概念，进而肝脏功能、胃肠道功能、代谢系统功能以及中枢神经系统功能受损及衰竭亦逐步被认识，多系统、多器官在严重创伤、感染中可相继受损的概念逐渐形成。
1.2 MOF的提出：1977年，Eisemen等[1]首先使用了MOF这一名称，并初步提出了其概念及诊断标准，在此前后亦有提出SSF(sequential system failure)、MSOF(multiple systemic organ failure)及MSF(multiple system failure)等，虽名称不同，但其核心内容均为由于创伤和手术后合并感染，再出现休克导致的一种综合征。此后，MOF逐渐被人们接受和公认。
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1.3 MOF概念的临床运用：MOF为机体遭受各种严重创伤及感染所致多脏器衰竭及死亡原因作出了统一的概念。但这只是对临床现象的一个结论性总结，直到1985年Knaus[2]提出疾病严重性评分系统，即APACHE(acute physiology and chronic health evaluation)，并将其运用于对MOF的临床程度判断、治疗、预后评估以及临床研究等，使其在ICU的实际工作中对MOF的临床诊治起着指导性作用。
2 SIRS与MODS
2.1SIRS与MODS的提出：1991年8月，在美国芝加哥ACCP/SCCM联席会议上提出了SIRS及MODS概念，同时建议统一使用MODS，以便于重视器官衰竭的早期诊断。虽然SIRS及MODS得到众多学者的认可，但在实际运用中并未完全替代MOF，一些学者[3，4]提出MODS涵盖了MOF的病理过程，并认为其发展应为损伤→应激反应→自身破坏性炎症MODSMOF；任成山等[5]亦认为所有MOF患者都有MODS，但并非所有MODS患者都是MOF，Deitch等[6，7]将其定义为：其病变早期为器官功能障碍，发展至晚期为器官功能衰竭。
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2.2 SIRS与MODS：1989年Bone等[8]将由于感染所致的全身反应称之为感染性综合征(sepsis syndrome)，而1991年芝加哥联席会议上认为仅感染并不能解释引起全身反应的所有原因，因为在严重创伤、烧伤、急性胰腺炎等非感染因素下也可导致相同的全身反应，如发展到一定程度均会导致同样的结果，即MODS。而这种全身反应即为SIRS。因此MODS可以被视为SIRS的结果，而SIRS则是MODS的原因。
2.3 MODS与MOF：MODS即指机体在遭受严重感染、创伤、烧伤、休克、急性胰腺炎以及药物中毒等严重损伤后24小时序贯出现两个或两个以上器官功能不全，可以有程度的差异，是一个动态的过程。而MOF则指多器官衰竭，是一个静态的过程，是指最终的结果。因此MODS能更全面地体现MOF的病理过程和状态，这无疑对临床的实际工作起到指导意义。
3 MODS病理机制
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MODS的发生主要因机体遭受重创下出现异常的免疫功能失衡、代谢障碍、细菌及毒素易位等综合原因而引起机体在代谢水平、器官水平、细胞水平乃至基因水平等发生障碍的病理过程。同时在不同的水平损伤中通过各种损伤因子互相影响、互为因果、相互促进。在诸多因素中，细胞因子(cytokine CK)起到了至关重要的作用，尤其是肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α TNF-α)倍受关注。
3.1 由于微循环障碍，使组织器官发生缺血再灌注损伤(Ischemia/Reperfusion Injury I/R)：机体在重创下发生微循环障碍的机制主要有以下几方面：(1)应激因素作用。(2)多形核中性粒细胞(polymorphonueclear neutrophils PMN)被激活，并与毛细血管内皮细胞粘附，沿其边缘滚动，乃至互相粘连，引起或加重微循环灌注障碍。(3)血管内皮细胞粘附因子在缺血状态下被激活。这些粘附因子可调节PMN滚动、粘附，最后堵塞毛细血管。(4)DIC形成，某些CK尤其是TNF-α可刺激毛细血管内皮细胞表达组织因子，使微血管表面促凝活性升高，抑制凝血酶调节蛋白表达，同时还抑制血管内皮细胞表达组织纤溶酶原激活剂(t-PA)，促进纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)的表达，导致纤溶活性降低，促进和加重DIC。(5)TNF-α诱发一氧化氮(NO)合酶活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。(6)补体(尤其是C3a、C5a)、PFA、凝血酶、组织胺等的激活或释放，造成组织损伤及微循环障碍。基于以上诸多原因导致组织器官微循环障碍而发生多器官I/R损伤。
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3.2 瀑布效应或连锁效应(cascade effects CE)：由于内源性或外源性多种炎性物质的激活与释放引起全身性的炎性反应，即连锁放大效应。其主要原因可能是由于：(1)激活了单核细胞系统后大量CK的释放，尤其是TNF-α、白介素-1(Interleukine-I，IL-I)；(2)补体系统被激活，尤其是C3a、C5a的作用；(3)肠道细菌或内毒素易位等。通过血液循环导致SIRS和远距离器官的微循环障碍和组织损伤。这也正是SIRS与MODS相互关系的病理基础。
3.3 内毒素对组织器官的损伤：内毒素为G-细菌细胞壁中的一种脂多糖，在MODS中其来源有两条途径，即直接感染后释放入血，另一条途径目前较为一致的看法是由于肠道微循环障碍减弱了肠道屏障功能而使肠道内细菌或毒素易位。这一途径在非感染性MODS中有着重要意义。而内毒素对机体的损伤主要是引起感染性休克和DIC。
3.4 血管内皮细胞及器官组织细胞凋亡(apoptesis)：细胞凋亡作为一种由于基因调控失衡在许多正常或疾病条件下均可能发生的病理现象，在MODS中有重要意义。血管内皮细胞凋亡可加重微循环障碍，肠道细胞凋亡可促进细菌和毒素的易位，器官组织的细胞凋亡则加重其功能障碍。有研究证实[9，10]，在MODS中细胞凋亡现象与TNF-α的量成正比关系。
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3.5 氧代谢障碍：正常情况下氧输送(DO2)不决定氧消耗(VO2)。VO2是根据代谢需要决定的，但在全身严重的炎症反应时，由于微循环障碍、细胞线粒体功能受损等致使摄取氧和利用氧障碍，使DO2与VO2关系失衡，促进无氧代谢，加重乳酸中毒和器官损害，最终导致MOF发生。
4 认识过程中的哲学思想
4.1从现象到本质的认识过程：20世纪30年代，休克作为严重创伤的继发症得以重视，并将重点放到心血管系统；到50年代末、60年代初，急性肾功能衰竭、肺功能损伤以及消化系统、神经系统等功能障碍与休克一样作为严重创伤后并发症受到关注；60年代末提出了MOF概念，使得这些曾被分别认识的临床现象统一起来，使我们今天能够窥见这一病变的完整过程。然而这些并不能解决临床中的许多问题，直到90年代初，SIRS与MODS的提出，才从真正意义上揭开了这些散在器官功能障碍的本质联系，为临床工作尤其是ICU对MOF的研究、评估、治疗、预后等带来了突破性进展。
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4.2 将宏观与微观相联系的思维方式：MOF提出仅仅是在表述不同原因的重创下器官水平发生的变化。在此期间曾对休克时的微循环变化、创伤性肺炎及ARDS、应激性溃疡、肝脏功能障碍等病理机制和过程及预后作出系统研究，也取得一些可以认为是突破性的进展。但从宏观角度来看，这些显然仅是个别现象研究，直到SIRS及MODS的提出，才为MOF中不同器官障碍的原因架起了一道联系的桥梁，并通过免疫功能失常、微循环障碍、缺血再灌注损伤、氧代谢障碍、细胞凋亡等微观机制将分散的器官衰竭原因联系起来。
4.3 从静态到动态的认识转变：MOF只是描述临床后果或结论，是一个静态的显示，这显然不利于临床防与治，而SIRS与MODS的提出，强调了该综合征的发生过程和器官损伤程度，使我们的思维从结果转向过程，从静态转向动态。
4.4 符合系统的思维方法：作为一个系统必须具备封闭性、层次性、集合性和运动性(即系统内部的信息流、物质流、能量流)才能保证其系统的存在。如系统遭受外界破坏性因素的影响，其内部则发生相应的调整，以保证其稳定，否则系统将消亡[11]。个体作为一个系统也符合其基本条件。在SIRS/MODS中，机体显然处于一种震荡/不平衡状态，通过神经、免疫、内分泌等系统作为中介，在机体的代谢水平、器官水平、细胞水平乃至基因水平均显现出功能障碍，同时在不同水平相互影响、互相促进而导致临床的复杂性、模糊性和多元化性。
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5 临床启示
从机体遭受重创→SIRS→MODS→MOF这一病机发展的认识过程无疑使我们对于MOF这一困绕近一个世纪的临床急危重症有了更深刻的认识，也从多视角、多方位进行临床研究。但从宏观思维方式来看，正确判断SIRS，阻断其向MODS的发展途径，寻找其发生MODS的“触点”，避免发生“瀑布效应”，清除某些重要的CK，尤其是TNF-α，积极寻找并防止组织细胞凋亡发生原因，以维持细胞功能稳态等无疑是我们研究的方向。相信在不久的将来，对MOF的防与治将会取得突破性进展。
作者简介：冯亚民(1957～)，男，1983年8月遵义医学院医学系毕业，学士学位，副主任医师，专业及研究方向：临床危急重症及消化内科。
参考文献：
[1] EISEMAN B,BEART R,NORTON L.Multiple organ failure[J].Surg Gynecol Obstet,1977,144:323-326.
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[2] KNAUS W A,DROPER E A,WAGNER D P,et al.APACHE Ⅱ:a severity of disease classification system[J].Crit Care Med,1985,13:818-824.
[3] BEAL A L,CERRA F B.Multiple Organ Failure Syndrome in 1990's systemic inflammatory response and dysfunction[J].JAMA,1994,271:226-233.
[4] DEMLING R,LALONDE C,SALDINGER P,et al.Multiple organ dysfunction in the surgical patients:pathophysiology,prevention,and treatment[J].Curr Probl Surg,1993,30:349-414.
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[5] 任成山.SIRS和MODS的研究现状与展望[J].中国危重病急救医学，1999(8)：498-501.
[6] DEITCH E A.Multiple organ failure:pathophysiology and potential further therapy[J].Ann Surg,1992,216:117-134.
[7] HENAO F R,DAES J E,CENNIS F J.Risk factor for multiple organ failure a case-control study[J].J Trauma,1991,31:74-80.
[8] BONE R C,FISHER C J,JR CLEMMER T P,et al.Sepsis syndrome:a valid clinical entitry[J].Crit Care Med,1989,17:389-398.
[9] 付小兵，杨 辉.缺血再灌注诱导bcl-2基因表达及其对肠道细胞凋亡的影响[J].中国危重病急救医学，1999(8)：459-461.
[10] 宋 勇，王宝龄，王建青，等.肿瘤坏死因子—α诱导人脐静脉内皮细胞凋亡改变及其意义[J].中国危重病急救医学，1999(8)：462-464.
[11] 周 法，陈 文.管理哲学—系统学[M].上海：上海交通大学出版社，1986.14-35
收稿日期：2000-05-08, http://www.100md.com
单位：河南省漯河市第一人民医院 急诊科，河南 漯河 462000
关键词：
医学与哲学000811中图分类号：R594.12 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)08-0034-03
作为危重病、创伤、手术以及严重感染等所致的高死亡率原因——多器官衰竭(MOF)，已被广大医务工作者所接受，并从宏观的机体状况以及相对微观的器官功能进行评价，努力寻找防止MOF发生的有效途径。但从病理过程来看，MOF仅是严重创伤、感染等所致的结果，而其间的病理机制显然是阻碍这一领域取得突破性进展的根本原因。全身炎症反应综合征(SIRS)与器官功能不全综合征(MODS)的提出为我们对MOF的认识及临床思维起到积极的作用。
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1 对MOF的认识沿革
1.1最初认识阶段：二次大战中，由于创伤、出血所引出的创伤性休克将心血管系统作为主要原因，50年代在创伤和手术后引起急性肾功能衰竭被提出并得到重视，60年代创伤后肺功能损伤被重视，并提出休克肺以及ARDS等概念，进而肝脏功能、胃肠道功能、代谢系统功能以及中枢神经系统功能受损及衰竭亦逐步被认识，多系统、多器官在严重创伤、感染中可相继受损的概念逐渐形成。
1.2 MOF的提出：1977年，Eisemen等[1]首先使用了MOF这一名称，并初步提出了其概念及诊断标准，在此前后亦有提出SSF(sequential system failure)、MSOF(multiple systemic organ failure)及MSF(multiple system failure)等，虽名称不同，但其核心内容均为由于创伤和手术后合并感染，再出现休克导致的一种综合征。此后，MOF逐渐被人们接受和公认。
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1.3 MOF概念的临床运用：MOF为机体遭受各种严重创伤及感染所致多脏器衰竭及死亡原因作出了统一的概念。但这只是对临床现象的一个结论性总结，直到1985年Knaus[2]提出疾病严重性评分系统，即APACHE(acute physiology and chronic health evaluation)，并将其运用于对MOF的临床程度判断、治疗、预后评估以及临床研究等，使其在ICU的实际工作中对MOF的临床诊治起着指导性作用。
2 SIRS与MODS
2.1SIRS与MODS的提出：1991年8月，在美国芝加哥ACCP/SCCM联席会议上提出了SIRS及MODS概念，同时建议统一使用MODS，以便于重视器官衰竭的早期诊断。虽然SIRS及MODS得到众多学者的认可，但在实际运用中并未完全替代MOF，一些学者[3，4]提出MODS涵盖了MOF的病理过程，并认为其发展应为损伤→应激反应→自身破坏性炎症MODSMOF；任成山等[5]亦认为所有MOF患者都有MODS，但并非所有MODS患者都是MOF，Deitch等[6，7]将其定义为：其病变早期为器官功能障碍，发展至晚期为器官功能衰竭。
, 百拇医药
2.2 SIRS与MODS：1989年Bone等[8]将由于感染所致的全身反应称之为感染性综合征(sepsis syndrome)，而1991年芝加哥联席会议上认为仅感染并不能解释引起全身反应的所有原因，因为在严重创伤、烧伤、急性胰腺炎等非感染因素下也可导致相同的全身反应，如发展到一定程度均会导致同样的结果，即MODS。而这种全身反应即为SIRS。因此MODS可以被视为SIRS的结果，而SIRS则是MODS的原因。
2.3 MODS与MOF：MODS即指机体在遭受严重感染、创伤、烧伤、休克、急性胰腺炎以及药物中毒等严重损伤后24小时序贯出现两个或两个以上器官功能不全，可以有程度的差异，是一个动态的过程。而MOF则指多器官衰竭，是一个静态的过程，是指最终的结果。因此MODS能更全面地体现MOF的病理过程和状态，这无疑对临床的实际工作起到指导意义。
3 MODS病理机制
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MODS的发生主要因机体遭受重创下出现异常的免疫功能失衡、代谢障碍、细菌及毒素易位等综合原因而引起机体在代谢水平、器官水平、细胞水平乃至基因水平等发生障碍的病理过程。同时在不同的水平损伤中通过各种损伤因子互相影响、互为因果、相互促进。在诸多因素中，细胞因子(cytokine CK)起到了至关重要的作用，尤其是肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α TNF-α)倍受关注。
3.1 由于微循环障碍，使组织器官发生缺血再灌注损伤(Ischemia/Reperfusion Injury I/R)：机体在重创下发生微循环障碍的机制主要有以下几方面：(1)应激因素作用。(2)多形核中性粒细胞(polymorphonueclear neutrophils PMN)被激活，并与毛细血管内皮细胞粘附，沿其边缘滚动，乃至互相粘连，引起或加重微循环灌注障碍。(3)血管内皮细胞粘附因子在缺血状态下被激活。这些粘附因子可调节PMN滚动、粘附，最后堵塞毛细血管。(4)DIC形成，某些CK尤其是TNF-α可刺激毛细血管内皮细胞表达组织因子，使微血管表面促凝活性升高，抑制凝血酶调节蛋白表达，同时还抑制血管内皮细胞表达组织纤溶酶原激活剂(t-PA)，促进纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)的表达，导致纤溶活性降低，促进和加重DIC。(5)TNF-α诱发一氧化氮(NO)合酶活性增高，大量NO导致微循环障碍，加重微血栓的发展。(6)补体(尤其是C3a、C5a)、PFA、凝血酶、组织胺等的激活或释放，造成组织损伤及微循环障碍。基于以上诸多原因导致组织器官微循环障碍而发生多器官I/R损伤。
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3.2 瀑布效应或连锁效应(cascade effects CE)：由于内源性或外源性多种炎性物质的激活与释放引起全身性的炎性反应，即连锁放大效应。其主要原因可能是由于：(1)激活了单核细胞系统后大量CK的释放，尤其是TNF-α、白介素-1(Interleukine-I，IL-I)；(2)补体系统被激活，尤其是C3a、C5a的作用；(3)肠道细菌或内毒素易位等。通过血液循环导致SIRS和远距离器官的微循环障碍和组织损伤。这也正是SIRS与MODS相互关系的病理基础。
3.3 内毒素对组织器官的损伤：内毒素为G-细菌细胞壁中的一种脂多糖，在MODS中其来源有两条途径，即直接感染后释放入血，另一条途径目前较为一致的看法是由于肠道微循环障碍减弱了肠道屏障功能而使肠道内细菌或毒素易位。这一途径在非感染性MODS中有着重要意义。而内毒素对机体的损伤主要是引起感染性休克和DIC。
3.4 血管内皮细胞及器官组织细胞凋亡(apoptesis)：细胞凋亡作为一种由于基因调控失衡在许多正常或疾病条件下均可能发生的病理现象，在MODS中有重要意义。血管内皮细胞凋亡可加重微循环障碍，肠道细胞凋亡可促进细菌和毒素的易位，器官组织的细胞凋亡则加重其功能障碍。有研究证实[9，10]，在MODS中细胞凋亡现象与TNF-α的量成正比关系。
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3.5 氧代谢障碍：正常情况下氧输送(DO2)不决定氧消耗(VO2)。VO2是根据代谢需要决定的，但在全身严重的炎症反应时，由于微循环障碍、细胞线粒体功能受损等致使摄取氧和利用氧障碍，使DO2与VO2关系失衡，促进无氧代谢，加重乳酸中毒和器官损害，最终导致MOF发生。
4 认识过程中的哲学思想
4.1从现象到本质的认识过程：20世纪30年代，休克作为严重创伤的继发症得以重视，并将重点放到心血管系统；到50年代末、60年代初，急性肾功能衰竭、肺功能损伤以及消化系统、神经系统等功能障碍与休克一样作为严重创伤后并发症受到关注；60年代末提出了MOF概念，使得这些曾被分别认识的临床现象统一起来，使我们今天能够窥见这一病变的完整过程。然而这些并不能解决临床中的许多问题，直到90年代初，SIRS与MODS的提出，才从真正意义上揭开了这些散在器官功能障碍的本质联系，为临床工作尤其是ICU对MOF的研究、评估、治疗、预后等带来了突破性进展。
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4.2 将宏观与微观相联系的思维方式：MOF提出仅仅是在表述不同原因的重创下器官水平发生的变化。在此期间曾对休克时的微循环变化、创伤性肺炎及ARDS、应激性溃疡、肝脏功能障碍等病理机制和过程及预后作出系统研究，也取得一些可以认为是突破性的进展。但从宏观角度来看，这些显然仅是个别现象研究，直到SIRS及MODS的提出，才为MOF中不同器官障碍的原因架起了一道联系的桥梁，并通过免疫功能失常、微循环障碍、缺血再灌注损伤、氧代谢障碍、细胞凋亡等微观机制将分散的器官衰竭原因联系起来。
4.3 从静态到动态的认识转变：MOF只是描述临床后果或结论，是一个静态的显示，这显然不利于临床防与治，而SIRS与MODS的提出，强调了该综合征的发生过程和器官损伤程度，使我们的思维从结果转向过程，从静态转向动态。
4.4 符合系统的思维方法：作为一个系统必须具备封闭性、层次性、集合性和运动性(即系统内部的信息流、物质流、能量流)才能保证其系统的存在。如系统遭受外界破坏性因素的影响，其内部则发生相应的调整，以保证其稳定，否则系统将消亡[11]。个体作为一个系统也符合其基本条件。在SIRS/MODS中，机体显然处于一种震荡/不平衡状态，通过神经、免疫、内分泌等系统作为中介，在机体的代谢水平、器官水平、细胞水平乃至基因水平均显现出功能障碍，同时在不同水平相互影响、互相促进而导致临床的复杂性、模糊性和多元化性。
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5 临床启示
从机体遭受重创→SIRS→MODS→MOF这一病机发展的认识过程无疑使我们对于MOF这一困绕近一个世纪的临床急危重症有了更深刻的认识，也从多视角、多方位进行临床研究。但从宏观思维方式来看，正确判断SIRS，阻断其向MODS的发展途径，寻找其发生MODS的“触点”，避免发生“瀑布效应”，清除某些重要的CK，尤其是TNF-α，积极寻找并防止组织细胞凋亡发生原因，以维持细胞功能稳态等无疑是我们研究的方向。相信在不久的将来，对MOF的防与治将会取得突破性进展。
作者简介：冯亚民(1957～)，男，1983年8月遵义医学院医学系毕业，学士学位，副主任医师，专业及研究方向：临床危急重症及消化内科。
参考文献：
[1] EISEMAN B,BEART R,NORTON L.Multiple organ failure[J].Surg Gynecol Obstet,1977,144:323-326.
, 百拇医药
[2] KNAUS W A,DROPER E A,WAGNER D P,et al.APACHE Ⅱ:a severity of disease classification system[J].Crit Care Med,1985,13:818-824.
[3] BEAL A L,CERRA F B.Multiple Organ Failure Syndrome in 1990's systemic inflammatory response and dysfunction[J].JAMA,1994,271:226-233.
[4] DEMLING R,LALONDE C,SALDINGER P,et al.Multiple organ dysfunction in the surgical patients:pathophysiology,prevention,and treatment[J].Curr Probl Surg,1993,30:349-414.
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[5] 任成山.SIRS和MODS的研究现状与展望[J].中国危重病急救医学，1999(8)：498-501.
[6] DEITCH E A.Multiple organ failure:pathophysiology and potential further therapy[J].Ann Surg,1992,216:117-134.
[7] HENAO F R,DAES J E,CENNIS F J.Risk factor for multiple organ failure a case-control study[J].J Trauma,1991,31:74-80.
[8] BONE R C,FISHER C J,JR CLEMMER T P,et al.Sepsis syndrome:a valid clinical entitry[J].Crit Care Med,1989,17:389-398.
[9] 付小兵，杨 辉.缺血再灌注诱导bcl-2基因表达及其对肠道细胞凋亡的影响[J].中国危重病急救医学，1999(8)：459-461.
[10] 宋 勇，王宝龄，王建青，等.肿瘤坏死因子—α诱导人脐静脉内皮细胞凋亡改变及其意义[J].中国危重病急救医学，1999(8)：462-464.
[11] 周 法，陈 文.管理哲学—系统学[M].上海：上海交通大学出版社，1986.14-35
收稿日期：2000-05-08, http://www.100md.com