百年回眸：免疫学研究进展与医学
作者：谢蜀生
单位：北京大学医学部 免疫学系，北京 100083
关键词：免疫学；医学；历史回顾
医学与哲学001109摘要：免疫学与医学有着紧密的联系。在免疫学的经验时期，中国医学家发明了人痘接种预防天花；1798年牛痘苗的发明，最终导致天花在地球上被消灭。在巴斯德时代，由于病原微生物的发现，人工主动免疫、人工被动免疫和三大血清学技术(沉淀、凝集、补体结合反应)使免疫学的应用扩大到对多种传染病的预防、诊断与治疗，极大地促进了医学的发展。70年代以来，由于胸腺功能的发现，淋巴细胞功能的发现阐明了免疫系统的存在;克隆选择学说的建立奠定了现代免疫学的理论框架。近30年来，免疫学的迅速发展主要表现在：(1)对免疫系统结构与功能的认识进一步深入；(2)神经—内分泌—免疫网络的发现，深化了对机体内环境稳定的认识；(3)免疫学向医学其它各学科的渗透产生了许多新的分支学科；(4)促进了以单克隆抗体和细胞因子基因工程为标志的生物高技术产业的出现。所有这些都对现代医学的发展，起到了重大的推动作用。
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中图分类号：R392 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)11-0027-04
A Century Lookback: Advance of Immunology and Medicine
XIE Shusheng
(Department of Immunology, Health Science Center, Peking University,Beijing 100083,China)
Abstract：There is a close relationship between immunology and medicine.In the experience period of immunology,ancient Chinese medicineman used smallpox inoculation to prevent smallpox followed by discovery of cowpox vaccination in 1798, which finally eradicated smallpox from the earth planet. In the Pasteur’s time of immunology, due to discovery of microorganisms，methods of active immuno-inoculation, passive immunotherapy, and three serological techniques (precipitation, agglutination and complement fixed reactions) were established. The application of immunology was expanded to prevention, diagnosis and treatment of infectious diseases, which greatly accelerated the development of medical science. In the end of 1970’s, due to the identification of functions of lymphocyte and thymus, immune system was discovered. Furthermore, clonal selection theory was established as the paradigm of modern immunology. Over the past three decades, the main advances in immunology can be outlined as follows:(1)the understanding of structure and function of immune system was further deepened;(2)Renewing the view about mechanisms of homeostasis due to the discovery of neuro-endocrine-immunological network;(3)Due to the cross of immunology with other disciplines of medicine, some branch disciplines have been developed;(4)New biotechnology industry was born, which was marketed by monoclonal antibody technology and cytokine gene engineering. All the above advances of modern immunology have greatly impacted the development of modern medicine.
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Key Words：immunology; medicine; history lookback
人类应用免疫的方法防治传染病的实践有着久远的历史。用人痘接种预防天花的方法，至少在10世纪以前，已在我国民间流行。人痘接种术从17世纪开始东传日本，西经印度、土耳其、俄罗斯传向欧洲，并在这些国家民间使用。毫无疑问，人痘接种术对1798年琴纳(Jenner)发明牛痘苗起到了重要的启示作用[1]。牛痘苗发明后由于使用上的安全性和实际应用中的有效性，逐步在全世界推广使用，经过了近200年的努力，天花逐渐被控制。1980年WHO正式宣布，全球根除了天花。这是人类历史上第一次用人工免疫的方法消灭的第一个传染病，无疑是医学史上最伟大的成就之一。
19世纪中叶以后，由于巴斯德(Pastuer)、柯霍(Koch)在微生物学上的杰出工作，阐明了传染病的病原学基础，1880年，人工主动免疫和人工被动免疫的方法相继建立，将免疫接种法由单一防治天花，推进到多种传染病的防治；此后的十多年间，由于抗体的发现，建立了沉淀反应、凝集反应和补体结合反应三大血清学技术。这些都有效地推动了对传染病的预防、诊断和治疗。100年前，以巴斯德为代表的一批免疫学家的杰出工作，是免疫学史上的一次伟大的技术革命，对当时的医学发展起到了重要的推动作用[2]。
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从中国人痘接种预防天花，到20世纪60年代末的大约一千多年的时间，免疫学只是一种应用技术，其特点是经验操作和黑箱(black box)机制，因此可以称之为免疫学的经验时期。
从40年代中期到60年代末这二十多年间，是免疫学从理论框架到实验研究都发生剧烈变动的时期。60年代，由于胸腺功能的发现[3]，淋巴细胞功能的确认[4]，以及抗体四肽链结构及功能区(domain)结构的阐明，从器官、细胞和分子水平确定了免疫系统的存在，此时克隆选择学说已经稳固地确定了它在新免疫学中的地位[5]。免疫学的这些实验研究的突破和理论进展，揭开了现代免疫学的序幕。 1971年，第一届国际免疫学大会在美国华盛顿召开，并成立了国际免疫学会联合会( IUIS)，这标志着免疫学已成为一门独立的学科，免疫学进入了现代免疫学时期。在此后的30年中，免疫学的研究不断取得突破，在前所未有的广度和深度上影响了现代医学发展的进程。这种影响至今仍在继续。
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三十多年来，免疫学研究的进展有以下几个标志性的特点[6]：
1 对免疫系统结构与功能关系的认识不断深入
1.1 淋巴细胞的高度不均一性。淋巴细胞是免疫系统功能的主要承担者。60年代已经认识到淋巴细胞可以分为T、B细胞两大亚类，随后又发现T细胞的二个功能上不同的二个亚群，即TH和TC/TS细胞。此后的研究又发现一些不具有抗原特异识别功能的的淋巴细胞，如 NK、 K细胞等。80年代末，莫斯曼(Mosmann)的研究又证明了TH细胞还可以根据它们产生的细胞因子不同而分为TH1和TH2两个亚类。TH细胞及其亚群的来源及功能的研究是目前免疫学研究的热点之一。
1.2 淋巴细胞活化过程中的相互作用。免疫系统以“杀伤”为功能的特点，决定了淋巴细胞的活化一定不能是一个可以轻易启动的过程。T、B细胞的活化都必需获得两种信号，一种是由抗原受体(TCR，BCR)识别抗原引发的特异信号；另一种是最终导致T、B细胞活化的辅助刺激信号(co-stimmulatory signals)，辅助刺激信号可以由相互作用的细胞间的多种膜分子对(molecular pairs)来提供(对 T细胞来讲，最重要的是CD28/B7通路，对B细胞来讲，最重要的是CD40和CD40L)，也可以由细胞因子来提供。淋巴细胞只接受抗原信号，而缺乏辅助刺激信号，则导致免疫耐受。对成熟淋巴细胞免疫耐受产生条件和机理的研究，为防止器官移植排斥和自身免疫病的治疗起到了极大的推动作用。免疫耐受的研究是现代免疫生物学研究的重要领域，它的研究成果，必将会在器官移植、自身免疫病防治、生殖控制以及病毒性疾病的治疗等方面产生深远的影响。
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1.3 MHC生物学功能的研究。MHC及其分子的研究开始于对移植抗原的研究。 40年代末戈尔( Gorer)和斯莱尔( Snell)等对小鼠的主要移植抗原(H-2抗原)系统的研究揭示了H-2抗原的多样性以及编码H-2抗原的基因是一个紧密连锁的基因群，现称为主要组织相容性复合体( Major Histocompatibility Complex， MHC)。与此同时多塞( Dausset)等对人的 HLA进行了相同的研究；班拉塞拉夫( Beracerraf)等对 H-2内控制免疫应答的基因(Ir基因)进行了研究，这些研究成果使斯莱尔、多塞和班拉塞拉夫获得1980年的诺贝尔奖。显然，如此复杂的基因复合物(MHC)的存在决不仅仅是编码移植抗原，以引导移植排斥，它必然有更重要的生理功能，目前已知，MHC分子是一种抗原提呈分子，抗原肽只有与MHC分子结合才能被T细胞识别，引发T细胞介导的免疫应答。多赫迪(Doherty)和辛克拉杰(Zinkernagel)对MHC功能的研究获得1996年诺贝尔奖。
1.4 T细胞抗原受体及T细胞发育生物学研究。免疫细胞中，只有T、B淋巴细胞具有特异的抗原识别功能。早已证明，B细胞的抗原受体是其膜Ig，但一直到80年代中期，用T细胞克隆和特异的克隆型单抗进行研究，才证明了T细胞抗原受体(TCR)是由与Ig完全不同的基因编码的分子，它是由两条重链组成的异二聚体(Heterodimer)，每条重链也可分为V区和C区。TCR结构的阐明，为弄清T细胞识别抗原的特点，阐明MHC限制的分子机制起到重要作用。T细胞在胸腺内的发育过程一直是免疫生物学研究的热点。对T细胞发育的研究揭示了T细胞识别的MHC限制(阳性选择)和T细胞克隆排除(阴性选择)的机制，极大地推动了免疫耐受、自身免疫形成机理的认识。
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1.5 抗体多样性遗传基础的阐明。1890年抗体发现以来，抗体多样性一直是使免疫学家感到困惑不解的问题，它被一语双关地称为免疫学领域中的GOD(上帝， Generation of Diversity)。对 Ig分子的氨基酸序列分析，在蛋白质水平上阐明了抗体多样性的结构基础。70年代，日本科学家利根川进(Tonegawa)在瑞士巴塞尔免疫学研究所采用分子杂交技术分别对胚胎期动物的B细胞的胚系基因，以及成熟B细胞的基因组进行分析，证明编码Ig V区的基因是由多个基因编码的，它们在胚系基因组中是分开的，但在B细胞成熟过程中，这些基因发生重排，而结合在一起，共同形成编码Ig V区的基因。重链V区基因由V、D、J基因片段重组而成，轻链V区由V、J基因片段重组而成。V、D、J基因片段本身具有多样性，但数量是有限的，通过体细胞突变，V-D-J基因不同的重排组合方式以及重链V区和轻链V区配对差异，就会产生出数以百万计的不同的V区构型。对抗体基因的研究不但揭开免疫学中抗体多样性之谜，在遗传学上也打破了“一个基因一条多肽链”的理论，是生命科学理论上的重要突破。抗体基因结构的阐明标志着分子免疫学的诞生，同时也为基因工程抗体的研究奠定了基础。利根川进因此获得了1986年的诺贝尔奖[7]。
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1.6 细胞因子和细胞因子网络。80年代分子免疫学研究的一个重要成果，是80年代中期以后不断发现的新细胞因子。细胞因子是机体内部细胞间信息交流的重要分子，它不但在免疫细胞间，也是免疫细胞与神经细胞间进行信息传递的重要分子。众多的细胞因子在功能上互相协同或拮抗，形成一个免疫调节(也可能是神经、内分泌、免疫网络调节)的网络，在机体内环境稳定中起重要作用。细胞因子功能及其基因的研究也促进了一大批新型药物的产生，成为基因工程药物的重要来源。
1.7 免疫细胞凋亡的研究。凋亡是机体各组织细胞按其功能而设置的一种程序化的死亡方式。免疫系统是机体的防卫系统，要保持免疫系统功能的正常进行，免疫细胞必需不断更新，因此凋亡在免疫系统表现特别活跃。90年代早期，免疫学对细胞凋亡的研究取得迅速进展，目前已知凋亡发生在中枢免疫器官中，不成熟的免疫细胞可以通过阴性选择而凋亡，是自身耐受形成的重要机制。此外，成熟淋巴细胞在对抗原应答时的一个特点是细胞的活化和增殖，当抗原排除之后，这些数量增加的细胞必需死亡，以维持内环境的稳定。这就是所谓的“活化诱导的细胞死亡”(AICD)。活化的淋巴细胞通过凋亡而被排除，这是机体免疫调节的重要方式。AICD受阻，不但促进淋巴组织增生，而且出现明显的自身免疫病。对免疫细胞凋亡的研究，促进了对凋亡在胚胎发育、肿瘤发生等领域中的研究，加深了对凋亡这一生理现象的缺损在疾病发生中重要性的认识[8]。
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1.8 免疫细胞发育、活化、分化过程中细胞内信号传导系统的研究。在免疫学发展的早期，人们对免疫现象的认识只是经验性的：机体受抗原(如致病微生物)刺激可以产生相应的抵抗力；至于其机制是什么是不知道的；后来发现了抗体，但抗体是由什么细胞产生的也不清楚。此后证明了淋巴细胞是主要免疫细胞；知道了免疫现象是由淋巴细胞介导产生的；以后的研究又阐明了免疫细胞活化的过程和条件，免疫效应的分子机制等等。可以认为，从抗原刺激到抗原排除的整个过程是一个大的黑匣子，免疫学的发展就是一个不断层层开启这个黑匣子的过程。目前，对免疫细胞活化过程中细胞内部信号传导系统的研究，可以揭示抗原刺激，以及其它膜受体—配体相应作用引起效应细胞活化的细胞内机制，是在更深层次上打开“免疫”这个黑匣子的过程。目前，研究免疫细胞活化或凋亡过程中，细胞信号传导的过程和特点已成为生命科学研究的热点和前沿领域，它的揭示不但对免疫学，而且对整个生命科学的研究都将起到重要的推动作用。
2 免疫系统与神经、内分泌系统的相互作用的研究，丰富了对机体内环境机制的认识[9]
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80年代发现免疫细胞可以合成和释放神经肽。以后对免疫系统与神经、内分泌系统相互关系的研究就成了生命科学研究的新领域。目前已证实，免疫细胞表面具有神经递质和内分泌激素的受体，而神经细胞表面也具有细胞因子(如白细胞介素、干扰素等)的受体。免疫系统可以合成释放内分泌激素和神经递质(如脑啡肽等)。这样，免疫系统和神经、内分泌系统就可以通过各自表面受体以及释放的介质，进行信息交流及功能调节，以共同维持机体内环境的稳定。
神经、内分泌、免疫网络的研究深化了人们对机体内环境稳定机理的认识，目前对这三大调节系统相互作用的研究已进入分子水平，这标志着人体科学研究已进入了一个新阶段，即将机体的分子活动与宏观整体功能联系在一起，从而使人们可以更深刻地认识自身，大大促进了人体科学的发展。同时也为新医学模式提供了理论依据。随着神经、内分泌、免疫网络研究的不断深入，将会大大推进我们对人体这一复杂系统的认识。
3 免疫学对医学各领域的渗透产生了一些免疫学分支学科，促进了现代医学的发展
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现代免疫学的发展丰富了基础医学的内容，免疫学向基础医学各学科的渗透交叉，促进了基础医学的发展。免疫生物学研究从细胞、组织和器官水平揭示了免疫系统的结构和功能的关系，促进了细胞生物学、组织学、解剖学的发展；对免疫调节药物的研究产生了免疫药理学，阐明了一些药物作用的免疫学机理，并且开发出一大类新型药物，对肿瘤的治疗，以及器官移植排斥的防止等都产生了明显的效果。中药免疫药理学的研究推动了中医药现代化的进程。抗感染免疫的研究促进了微生物学与寄生虫学的发展，为传染病的诊断、预防和治疗提供了新的机会。
免疫学向临床各学科的渗透，产生了免疫血液学、肿瘤免疫学、移植免疫学、变态反应与自身免疫病学等分支学科，对临床多种疾病的发病机理及诊断、治疗都产生了深刻的影响。近半个世纪以来，免疫学不仅已从单纯的抗感染免疫的范畴扩大到涉及当代医学几乎所有的领域，而且在人类生殖控制以及延缓衰老等方面都将产生重要的影响。免疫学这门新兴的科学以它四散的辐射力，深刻地影响着现代医学发展的进程。
, 百拇医药 4 免疫学的发展促进了生物高技术产业的发展
回顾免疫学的发展历史，我们已清楚地看出，免疫学的每一个重要进展都推动着生物技术的发展。上世纪末，免疫学在抗感染方面的巨大成功，产生了生物制品这一新兴的生物技术产业。在过去的30年中，免疫学的巨大进展，在更深的层次和更广阔的范围内，推动了生物高技术的发展。用细胞工程产生的单克隆抗体，用基因工程产生的细胞因子，为临床提供了一大类具有免疫治疗和免疫调节作用的新型药物。目前以细胞因子和单克隆抗体为主要产品的生物高技术产业，已成为具有巨大潜力的新兴产业部门。毫无疑问，免疫学的研究还将继续为医学提供更多的新型药物，它们的开发和应用必将对疾病的预防和治疗产生深远的影响，并将创造出巨大的社会效益和经济效益。
回顾免疫学百年发展的历史，它的每一个重大突破都是一个激动人心的故事。免疫学探索的是一个充满了无数奥秘和巨大机会的领域，许多杰出的科学家投身于这个领域的研究，他们从这里起步，有35人走上了获取诺贝尔医学奖之路。他们的工作，是免疫学发展史上具有标志性特征的丰碑，我们将他们的姓名列在这里(见表1)，以纪念他们对免疫学发展所作出的伟大贡献。
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表1 获诺贝尔医学奖的免疫学家一览表 1.1901年
Emil Von Behring
(1854-1917)
发现抗体及建立血清疗法
2.1905年
Robert Koch
(1843-1910)
对结核病及结核杆菌的研究
3.1908年
Paul Ehrlich
(1854-1915)
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抗体形成侧链学说
Elie Metchnikoff
(1845-1916)
免疫细胞学说、吞噬细胞的作用
4.1913年
Charles Richet
(1850-1935)
过敏反应的研究
5.1919年
Jules Bordet
(1870-1961)
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补体及补体结合反应
6.1930年
Karl Landsteiner
(1868-1943)
人血型抗原
7.1951年
Max Theiler
(1899-1972)
发明抗黄热病疫苗
8.1957年
Daniel Bordet
, 百拇医药 (1907-)
用组织胺药物治疗变态反应
9.1960年
F.M.Burnet
(1899-1985)
克隆选择学说
Petcr.B.Medawar
(1915-1987)
获得性免疫耐受
10.1972年
Rodney.R，Porter
, http://www.100md.com (1917-1985)
抗体结构的研究
Gerald.M.Edelman
(1929-)
抗体结构的研究
11.1977年
Rosalyn Yallow
(1921-)
建立放射免疫分析技术
12.1980年
Baruj Benacerraf
, 百拇医药 (1920-)
免疫应答基因
Jean Dausset
(1916-)
人 HLA
George Snell
(1903-)
小鼠 H-2
13.1984年
Cesar Milstein
(1927-)
单克隆抗体技术及 Ig遗传学研究
, 百拇医药
Georges.F.Kohler
(1946-1995)
单克隆抗体技术
Niels.jerne
(1912-1995)
天然选择学说，免疫网络学说
14.1987年
Susumn Tonegawa
(1939-)
抗体基因及抗体多样性遗传基础
15.1990年
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joseph E.Murray
(1921-)
肾移植
E.Donnall Thomas
(1920-)
骨髓移植
16.1996年
Peter.Doherty
(1941-)
MHC生物学功能
Rolf.Zlnkernagel
, 百拇医药 (1944-)
MHC生物学功能
作者简介：谢蜀生(1944-)，男，江苏省淮阴市人，北京大学医学部免疫学系教授，博士生导师。
参考文献：
1.龙振洲.医学免疫学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1996.
2.Silverstein A M.A history of Immunology Academic press[M].Inc,1989.
3.谢蜀生.胸腺功能的发现[J].生理科学进展,1982,12(2)：184.
4.谢蜀生.淋巴细胞免疫功能的发现[J].生理科学进展,1984,15(4)：373.
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5.谢蜀生.抗体生成理论的演变及其对免疫学发展的影响[J].医学与哲学,1992,13(5)：1.
6.龙振洲，谢蜀生.自然科学学科发展战略调研报告：免疫学[M].北京：科学出版社，1994.
7.谢蜀生.揭开抗体多样性的奥秘[J].生理科学进展,1989,20(3)：284.
8.谢蜀生.关于细胞凋亡研究的几个问题[J].医学与哲学,1997,18：5.
9.谢蜀生.神经-内分泌-免疫网络理论的意义[J].医学与哲学,1994,15：1.
收稿日期：2000-10-08, 百拇医药
单位：北京大学医学部 免疫学系，北京 100083
关键词：免疫学；医学；历史回顾
医学与哲学001109摘要：免疫学与医学有着紧密的联系。在免疫学的经验时期，中国医学家发明了人痘接种预防天花；1798年牛痘苗的发明，最终导致天花在地球上被消灭。在巴斯德时代，由于病原微生物的发现，人工主动免疫、人工被动免疫和三大血清学技术(沉淀、凝集、补体结合反应)使免疫学的应用扩大到对多种传染病的预防、诊断与治疗，极大地促进了医学的发展。70年代以来，由于胸腺功能的发现，淋巴细胞功能的发现阐明了免疫系统的存在;克隆选择学说的建立奠定了现代免疫学的理论框架。近30年来，免疫学的迅速发展主要表现在：(1)对免疫系统结构与功能的认识进一步深入；(2)神经—内分泌—免疫网络的发现，深化了对机体内环境稳定的认识；(3)免疫学向医学其它各学科的渗透产生了许多新的分支学科；(4)促进了以单克隆抗体和细胞因子基因工程为标志的生物高技术产业的出现。所有这些都对现代医学的发展，起到了重大的推动作用。
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中图分类号：R392 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)11-0027-04
A Century Lookback: Advance of Immunology and Medicine
XIE Shusheng
(Department of Immunology, Health Science Center, Peking University,Beijing 100083,China)
Abstract：There is a close relationship between immunology and medicine.In the experience period of immunology,ancient Chinese medicineman used smallpox inoculation to prevent smallpox followed by discovery of cowpox vaccination in 1798, which finally eradicated smallpox from the earth planet. In the Pasteur’s time of immunology, due to discovery of microorganisms，methods of active immuno-inoculation, passive immunotherapy, and three serological techniques (precipitation, agglutination and complement fixed reactions) were established. The application of immunology was expanded to prevention, diagnosis and treatment of infectious diseases, which greatly accelerated the development of medical science. In the end of 1970’s, due to the identification of functions of lymphocyte and thymus, immune system was discovered. Furthermore, clonal selection theory was established as the paradigm of modern immunology. Over the past three decades, the main advances in immunology can be outlined as follows:(1)the understanding of structure and function of immune system was further deepened;(2)Renewing the view about mechanisms of homeostasis due to the discovery of neuro-endocrine-immunological network;(3)Due to the cross of immunology with other disciplines of medicine, some branch disciplines have been developed;(4)New biotechnology industry was born, which was marketed by monoclonal antibody technology and cytokine gene engineering. All the above advances of modern immunology have greatly impacted the development of modern medicine.
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Key Words：immunology; medicine; history lookback
人类应用免疫的方法防治传染病的实践有着久远的历史。用人痘接种预防天花的方法，至少在10世纪以前，已在我国民间流行。人痘接种术从17世纪开始东传日本，西经印度、土耳其、俄罗斯传向欧洲，并在这些国家民间使用。毫无疑问，人痘接种术对1798年琴纳(Jenner)发明牛痘苗起到了重要的启示作用[1]。牛痘苗发明后由于使用上的安全性和实际应用中的有效性，逐步在全世界推广使用，经过了近200年的努力，天花逐渐被控制。1980年WHO正式宣布，全球根除了天花。这是人类历史上第一次用人工免疫的方法消灭的第一个传染病，无疑是医学史上最伟大的成就之一。
19世纪中叶以后，由于巴斯德(Pastuer)、柯霍(Koch)在微生物学上的杰出工作，阐明了传染病的病原学基础，1880年，人工主动免疫和人工被动免疫的方法相继建立，将免疫接种法由单一防治天花，推进到多种传染病的防治；此后的十多年间，由于抗体的发现，建立了沉淀反应、凝集反应和补体结合反应三大血清学技术。这些都有效地推动了对传染病的预防、诊断和治疗。100年前，以巴斯德为代表的一批免疫学家的杰出工作，是免疫学史上的一次伟大的技术革命，对当时的医学发展起到了重要的推动作用[2]。
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从中国人痘接种预防天花，到20世纪60年代末的大约一千多年的时间，免疫学只是一种应用技术，其特点是经验操作和黑箱(black box)机制，因此可以称之为免疫学的经验时期。
从40年代中期到60年代末这二十多年间，是免疫学从理论框架到实验研究都发生剧烈变动的时期。60年代，由于胸腺功能的发现[3]，淋巴细胞功能的确认[4]，以及抗体四肽链结构及功能区(domain)结构的阐明，从器官、细胞和分子水平确定了免疫系统的存在，此时克隆选择学说已经稳固地确定了它在新免疫学中的地位[5]。免疫学的这些实验研究的突破和理论进展，揭开了现代免疫学的序幕。 1971年，第一届国际免疫学大会在美国华盛顿召开，并成立了国际免疫学会联合会( IUIS)，这标志着免疫学已成为一门独立的学科，免疫学进入了现代免疫学时期。在此后的30年中，免疫学的研究不断取得突破，在前所未有的广度和深度上影响了现代医学发展的进程。这种影响至今仍在继续。
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三十多年来，免疫学研究的进展有以下几个标志性的特点[6]：
1 对免疫系统结构与功能关系的认识不断深入
1.1 淋巴细胞的高度不均一性。淋巴细胞是免疫系统功能的主要承担者。60年代已经认识到淋巴细胞可以分为T、B细胞两大亚类，随后又发现T细胞的二个功能上不同的二个亚群，即TH和TC/TS细胞。此后的研究又发现一些不具有抗原特异识别功能的的淋巴细胞，如 NK、 K细胞等。80年代末，莫斯曼(Mosmann)的研究又证明了TH细胞还可以根据它们产生的细胞因子不同而分为TH1和TH2两个亚类。TH细胞及其亚群的来源及功能的研究是目前免疫学研究的热点之一。
1.2 淋巴细胞活化过程中的相互作用。免疫系统以“杀伤”为功能的特点，决定了淋巴细胞的活化一定不能是一个可以轻易启动的过程。T、B细胞的活化都必需获得两种信号，一种是由抗原受体(TCR，BCR)识别抗原引发的特异信号；另一种是最终导致T、B细胞活化的辅助刺激信号(co-stimmulatory signals)，辅助刺激信号可以由相互作用的细胞间的多种膜分子对(molecular pairs)来提供(对 T细胞来讲，最重要的是CD28/B7通路，对B细胞来讲，最重要的是CD40和CD40L)，也可以由细胞因子来提供。淋巴细胞只接受抗原信号，而缺乏辅助刺激信号，则导致免疫耐受。对成熟淋巴细胞免疫耐受产生条件和机理的研究，为防止器官移植排斥和自身免疫病的治疗起到了极大的推动作用。免疫耐受的研究是现代免疫生物学研究的重要领域，它的研究成果，必将会在器官移植、自身免疫病防治、生殖控制以及病毒性疾病的治疗等方面产生深远的影响。
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1.3 MHC生物学功能的研究。MHC及其分子的研究开始于对移植抗原的研究。 40年代末戈尔( Gorer)和斯莱尔( Snell)等对小鼠的主要移植抗原(H-2抗原)系统的研究揭示了H-2抗原的多样性以及编码H-2抗原的基因是一个紧密连锁的基因群，现称为主要组织相容性复合体( Major Histocompatibility Complex， MHC)。与此同时多塞( Dausset)等对人的 HLA进行了相同的研究；班拉塞拉夫( Beracerraf)等对 H-2内控制免疫应答的基因(Ir基因)进行了研究，这些研究成果使斯莱尔、多塞和班拉塞拉夫获得1980年的诺贝尔奖。显然，如此复杂的基因复合物(MHC)的存在决不仅仅是编码移植抗原，以引导移植排斥，它必然有更重要的生理功能，目前已知，MHC分子是一种抗原提呈分子，抗原肽只有与MHC分子结合才能被T细胞识别，引发T细胞介导的免疫应答。多赫迪(Doherty)和辛克拉杰(Zinkernagel)对MHC功能的研究获得1996年诺贝尔奖。
1.4 T细胞抗原受体及T细胞发育生物学研究。免疫细胞中，只有T、B淋巴细胞具有特异的抗原识别功能。早已证明，B细胞的抗原受体是其膜Ig，但一直到80年代中期，用T细胞克隆和特异的克隆型单抗进行研究，才证明了T细胞抗原受体(TCR)是由与Ig完全不同的基因编码的分子，它是由两条重链组成的异二聚体(Heterodimer)，每条重链也可分为V区和C区。TCR结构的阐明，为弄清T细胞识别抗原的特点，阐明MHC限制的分子机制起到重要作用。T细胞在胸腺内的发育过程一直是免疫生物学研究的热点。对T细胞发育的研究揭示了T细胞识别的MHC限制(阳性选择)和T细胞克隆排除(阴性选择)的机制，极大地推动了免疫耐受、自身免疫形成机理的认识。
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1.5 抗体多样性遗传基础的阐明。1890年抗体发现以来，抗体多样性一直是使免疫学家感到困惑不解的问题，它被一语双关地称为免疫学领域中的GOD(上帝， Generation of Diversity)。对 Ig分子的氨基酸序列分析，在蛋白质水平上阐明了抗体多样性的结构基础。70年代，日本科学家利根川进(Tonegawa)在瑞士巴塞尔免疫学研究所采用分子杂交技术分别对胚胎期动物的B细胞的胚系基因，以及成熟B细胞的基因组进行分析，证明编码Ig V区的基因是由多个基因编码的，它们在胚系基因组中是分开的，但在B细胞成熟过程中，这些基因发生重排，而结合在一起，共同形成编码Ig V区的基因。重链V区基因由V、D、J基因片段重组而成，轻链V区由V、J基因片段重组而成。V、D、J基因片段本身具有多样性，但数量是有限的，通过体细胞突变，V-D-J基因不同的重排组合方式以及重链V区和轻链V区配对差异，就会产生出数以百万计的不同的V区构型。对抗体基因的研究不但揭开免疫学中抗体多样性之谜，在遗传学上也打破了“一个基因一条多肽链”的理论，是生命科学理论上的重要突破。抗体基因结构的阐明标志着分子免疫学的诞生，同时也为基因工程抗体的研究奠定了基础。利根川进因此获得了1986年的诺贝尔奖[7]。
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1.6 细胞因子和细胞因子网络。80年代分子免疫学研究的一个重要成果，是80年代中期以后不断发现的新细胞因子。细胞因子是机体内部细胞间信息交流的重要分子，它不但在免疫细胞间，也是免疫细胞与神经细胞间进行信息传递的重要分子。众多的细胞因子在功能上互相协同或拮抗，形成一个免疫调节(也可能是神经、内分泌、免疫网络调节)的网络，在机体内环境稳定中起重要作用。细胞因子功能及其基因的研究也促进了一大批新型药物的产生，成为基因工程药物的重要来源。
1.7 免疫细胞凋亡的研究。凋亡是机体各组织细胞按其功能而设置的一种程序化的死亡方式。免疫系统是机体的防卫系统，要保持免疫系统功能的正常进行，免疫细胞必需不断更新，因此凋亡在免疫系统表现特别活跃。90年代早期，免疫学对细胞凋亡的研究取得迅速进展，目前已知凋亡发生在中枢免疫器官中，不成熟的免疫细胞可以通过阴性选择而凋亡，是自身耐受形成的重要机制。此外，成熟淋巴细胞在对抗原应答时的一个特点是细胞的活化和增殖，当抗原排除之后，这些数量增加的细胞必需死亡，以维持内环境的稳定。这就是所谓的“活化诱导的细胞死亡”(AICD)。活化的淋巴细胞通过凋亡而被排除，这是机体免疫调节的重要方式。AICD受阻，不但促进淋巴组织增生，而且出现明显的自身免疫病。对免疫细胞凋亡的研究，促进了对凋亡在胚胎发育、肿瘤发生等领域中的研究，加深了对凋亡这一生理现象的缺损在疾病发生中重要性的认识[8]。
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1.8 免疫细胞发育、活化、分化过程中细胞内信号传导系统的研究。在免疫学发展的早期，人们对免疫现象的认识只是经验性的：机体受抗原(如致病微生物)刺激可以产生相应的抵抗力；至于其机制是什么是不知道的；后来发现了抗体，但抗体是由什么细胞产生的也不清楚。此后证明了淋巴细胞是主要免疫细胞；知道了免疫现象是由淋巴细胞介导产生的；以后的研究又阐明了免疫细胞活化的过程和条件，免疫效应的分子机制等等。可以认为，从抗原刺激到抗原排除的整个过程是一个大的黑匣子，免疫学的发展就是一个不断层层开启这个黑匣子的过程。目前，对免疫细胞活化过程中细胞内部信号传导系统的研究，可以揭示抗原刺激，以及其它膜受体—配体相应作用引起效应细胞活化的细胞内机制，是在更深层次上打开“免疫”这个黑匣子的过程。目前，研究免疫细胞活化或凋亡过程中，细胞信号传导的过程和特点已成为生命科学研究的热点和前沿领域，它的揭示不但对免疫学，而且对整个生命科学的研究都将起到重要的推动作用。
2 免疫系统与神经、内分泌系统的相互作用的研究，丰富了对机体内环境机制的认识[9]
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80年代发现免疫细胞可以合成和释放神经肽。以后对免疫系统与神经、内分泌系统相互关系的研究就成了生命科学研究的新领域。目前已证实，免疫细胞表面具有神经递质和内分泌激素的受体，而神经细胞表面也具有细胞因子(如白细胞介素、干扰素等)的受体。免疫系统可以合成释放内分泌激素和神经递质(如脑啡肽等)。这样，免疫系统和神经、内分泌系统就可以通过各自表面受体以及释放的介质，进行信息交流及功能调节，以共同维持机体内环境的稳定。
神经、内分泌、免疫网络的研究深化了人们对机体内环境稳定机理的认识，目前对这三大调节系统相互作用的研究已进入分子水平，这标志着人体科学研究已进入了一个新阶段，即将机体的分子活动与宏观整体功能联系在一起，从而使人们可以更深刻地认识自身，大大促进了人体科学的发展。同时也为新医学模式提供了理论依据。随着神经、内分泌、免疫网络研究的不断深入，将会大大推进我们对人体这一复杂系统的认识。
3 免疫学对医学各领域的渗透产生了一些免疫学分支学科，促进了现代医学的发展
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现代免疫学的发展丰富了基础医学的内容，免疫学向基础医学各学科的渗透交叉，促进了基础医学的发展。免疫生物学研究从细胞、组织和器官水平揭示了免疫系统的结构和功能的关系，促进了细胞生物学、组织学、解剖学的发展；对免疫调节药物的研究产生了免疫药理学，阐明了一些药物作用的免疫学机理，并且开发出一大类新型药物，对肿瘤的治疗，以及器官移植排斥的防止等都产生了明显的效果。中药免疫药理学的研究推动了中医药现代化的进程。抗感染免疫的研究促进了微生物学与寄生虫学的发展，为传染病的诊断、预防和治疗提供了新的机会。
免疫学向临床各学科的渗透，产生了免疫血液学、肿瘤免疫学、移植免疫学、变态反应与自身免疫病学等分支学科，对临床多种疾病的发病机理及诊断、治疗都产生了深刻的影响。近半个世纪以来，免疫学不仅已从单纯的抗感染免疫的范畴扩大到涉及当代医学几乎所有的领域，而且在人类生殖控制以及延缓衰老等方面都将产生重要的影响。免疫学这门新兴的科学以它四散的辐射力，深刻地影响着现代医学发展的进程。
, 百拇医药 4 免疫学的发展促进了生物高技术产业的发展
回顾免疫学的发展历史，我们已清楚地看出，免疫学的每一个重要进展都推动着生物技术的发展。上世纪末，免疫学在抗感染方面的巨大成功，产生了生物制品这一新兴的生物技术产业。在过去的30年中，免疫学的巨大进展，在更深的层次和更广阔的范围内，推动了生物高技术的发展。用细胞工程产生的单克隆抗体，用基因工程产生的细胞因子，为临床提供了一大类具有免疫治疗和免疫调节作用的新型药物。目前以细胞因子和单克隆抗体为主要产品的生物高技术产业，已成为具有巨大潜力的新兴产业部门。毫无疑问，免疫学的研究还将继续为医学提供更多的新型药物，它们的开发和应用必将对疾病的预防和治疗产生深远的影响，并将创造出巨大的社会效益和经济效益。
回顾免疫学百年发展的历史，它的每一个重大突破都是一个激动人心的故事。免疫学探索的是一个充满了无数奥秘和巨大机会的领域，许多杰出的科学家投身于这个领域的研究，他们从这里起步，有35人走上了获取诺贝尔医学奖之路。他们的工作，是免疫学发展史上具有标志性特征的丰碑，我们将他们的姓名列在这里(见表1)，以纪念他们对免疫学发展所作出的伟大贡献。
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表1 获诺贝尔医学奖的免疫学家一览表 1.1901年
Emil Von Behring
(1854-1917)
发现抗体及建立血清疗法
2.1905年
Robert Koch
(1843-1910)
对结核病及结核杆菌的研究
3.1908年
Paul Ehrlich
(1854-1915)
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抗体形成侧链学说
Elie Metchnikoff
(1845-1916)
免疫细胞学说、吞噬细胞的作用
4.1913年
Charles Richet
(1850-1935)
过敏反应的研究
5.1919年
Jules Bordet
(1870-1961)
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补体及补体结合反应
6.1930年
Karl Landsteiner
(1868-1943)
人血型抗原
7.1951年
Max Theiler
(1899-1972)
发明抗黄热病疫苗
8.1957年
Daniel Bordet
, 百拇医药 (1907-)
用组织胺药物治疗变态反应
9.1960年
F.M.Burnet
(1899-1985)
克隆选择学说
Petcr.B.Medawar
(1915-1987)
获得性免疫耐受
10.1972年
Rodney.R，Porter
, http://www.100md.com (1917-1985)
抗体结构的研究
Gerald.M.Edelman
(1929-)
抗体结构的研究
11.1977年
Rosalyn Yallow
(1921-)
建立放射免疫分析技术
12.1980年
Baruj Benacerraf
, 百拇医药 (1920-)
免疫应答基因
Jean Dausset
(1916-)
人 HLA
George Snell
(1903-)
小鼠 H-2
13.1984年
Cesar Milstein
(1927-)
单克隆抗体技术及 Ig遗传学研究
, 百拇医药
Georges.F.Kohler
(1946-1995)
单克隆抗体技术
Niels.jerne
(1912-1995)
天然选择学说，免疫网络学说
14.1987年
Susumn Tonegawa
(1939-)
抗体基因及抗体多样性遗传基础
15.1990年
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joseph E.Murray
(1921-)
肾移植
E.Donnall Thomas
(1920-)
骨髓移植
16.1996年
Peter.Doherty
(1941-)
MHC生物学功能
Rolf.Zlnkernagel
, 百拇医药 (1944-)
MHC生物学功能
作者简介：谢蜀生(1944-)，男，江苏省淮阴市人，北京大学医学部免疫学系教授，博士生导师。
参考文献：
1.龙振洲.医学免疫学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1996.
2.Silverstein A M.A history of Immunology Academic press[M].Inc,1989.
3.谢蜀生.胸腺功能的发现[J].生理科学进展,1982,12(2)：184.
4.谢蜀生.淋巴细胞免疫功能的发现[J].生理科学进展,1984,15(4)：373.
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5.谢蜀生.抗体生成理论的演变及其对免疫学发展的影响[J].医学与哲学,1992,13(5)：1.
6.龙振洲，谢蜀生.自然科学学科发展战略调研报告：免疫学[M].北京：科学出版社，1994.
7.谢蜀生.揭开抗体多样性的奥秘[J].生理科学进展,1989,20(3)：284.
8.谢蜀生.关于细胞凋亡研究的几个问题[J].医学与哲学,1997,18：5.
9.谢蜀生.神经-内分泌-免疫网络理论的意义[J].医学与哲学,1994,15：1.
收稿日期：2000-10-08, 百拇医药