氯苯类化合物的电子结构与其对花鱼毒性的关系*
作者：罗一帆 许 旋
单位：中山医科大学天然药物研究室，广州 510089
关键词：定量构效关系；CNDO/2方法；氯苯化合物；花；FDA2；鱼
摘要 应用CNDO摘要 应用CNDO/2量子化学方法计算了12个氯苯类化合物的电子结构，并结合相关分析和逐步回归分析方法，探讨了氯苯类化合物电子结构与其对花FDA2鱼(Guppy)半致死量负对数(DLC50)之间的定量关系，得到苯环上各个碳原子的净电荷之和∑QR与DLC50之间的显著性方程：DLC50=-0.15+6.865∑QR,n=12，R=0.9867，s=0.15，F=367.64。结果表明：化合物接受电子的能力越强，则氯苯化合物对Guppy的毒性越大。
中图分类号 X503.225
, http://www.100md.com
Study on the relationship between the structure of
chlorobenzenes and their toxicity to Guppy
Luo Yifan,Xu Xuan
Department of Natural Pharmaceuticals, Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510089, China
The quantum chemical indexes of 12 chlorobenzenes were calculated by CNDO/2 method.Quantiative structure-activity relationship between the quantum chemical indexes of chlorobenzenes and their toxicity to Guppy was calculated by step regression analysis.The linear correlation equation is as follows:DLC50=-0.15+6.865∑QR，n=12，R=0.9867 s=0.15，F=367.64.Results showed that the toxicity of chlorobenzenes to the aquatic Guppy are increased as the increase of their ability to accept electrons.
, 百拇医药
Key words:chlorobenzenes, Guppy, quantum， chemical method
氯苯化合物是化工生产中的重要原料，但生产中含有氯苯的废水会影响水生物的生长和繁殖，因此研究该类化合物对水生物的毒性有着重要的意义。Kaiser等人曾测定了氯苯类化合物对花FDA2鱼(Guppy)的半致死量，并讨论了半致死量与其油/水分配系数的关系，但得到的构效关系并不理想[1]。为了进一步讨论氯苯类化合物对水生物的毒性机理以及构效关系，本文应用CNDO/2方法对12种氯苯类化合物的电子结构与其毒性关系进行了研究。
1 量化计算和回归分析与结果
如附图所示，氯苯化合物是平面构型，采用Pople标准键长、键角等几何参数，应用半经验的CNDO/2量子化合方法对表1中的12个化合物的电子结构进行计算[2]。
, http://www.100md.com
从CNDO/2方法计算得到的众多参数中，我们提取了有关分子整体信息的4个量化指数：HOMO轨道能EHOMO、LUMO轨道能ELUMO、LUMO与HOMO能之差DELH和偶极矩DIPO；选取有关苯环性质的电子结构指数：苯环上各个碳原子的净电荷之和ΣQR和苯环上π电荷增量(即苯环上各个碳原子的π电荷之和减去6)ΔQπR；各个碳原子的净电荷Q1～Q6，各个碳原子的π电荷P1—P6(编号见图1)。部分量化指数值见表1。毒性参数取氯苯化合物对花FDA2鱼(Guppy)的半致死量的负对数值DLC50，毒性参数值见表1。
附图 氯苯化合物分子结构
为全面了解量化指数与氯苯化合物对水生物毒性参数的关系，本文对上述量化指数与毒性参数进行相关分析，部分量化指数与毒性参数的相关系数列于表2中。然后，对毒性与所有量化指数进行逐步回归分析，结果得到相关性较好的反映氯苯化合物对水生物花FDA2鱼(Guppy)毒性构效关系的线性回归方程：
, 百拇医药
DLC50=-0.15+6.865ΣQR
n=12，R=0.9867,s=0.15,F=367.64
2 讨论
2.1 氯取代基与毒性的关系
取代基氯原子是吸电子基，它与苯环产生的作用有2种：(1)氯原子通过诱导效应吸走苯环上的σ电荷；(2)氯原子含孤对电子的P轨道可与苯环的π轨道产生共轭效应，其结果使氯原子P轨道上的π电荷流向苯环，因此苯环上的π电荷增多。这可从量化结果中苯环上碳原子的π电荷增量ΔQπR反映出来。随着氯原子个数增多，ΔQπR显著增大，即从氯原子移向苯环的π电荷增多。这两种作用总的来说，共轭效应不足以抵消诱导效应所引起的影响，因此氯原子为吸电子基团。随着氯原子数增多，苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR增大，即苯环上的正电性增强。同时，苯环上碳原子的π电荷增量ΔQπR也增大。从表1的毒性参数可知，苯环上的氢原子为氯取代后，随着取代氯原子个数增多，化合物对花FDA2鱼(Guppy)的毒性增大。
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表1 氯苯化合物的毒性参数及部分量化指数
No.
取代基
DLC50(1)
DELH (eV)
ΔQπR
ΣQR
Q4
EHOMO
(eV)
DIPO
(D.B)
, http://www.100md.com
1
H
0.09
17.820
0.000
0.030
0.005
-13.852
0.000
2
Cl
0.77
16.320
, http://www.100md.com
0.028
0.131
-0.001
-12.793
2.591
3
1，2-Cl2
1.40
15.773
0.052
0.220
0.010
, 百拇医药 -12.591
4.289
4
1，3-Cl2
1.30
15.928
0.056
0.223
-0.025
-12.781
2.512
5
1，4-Cl2
, http://www.100md.com
1.57
15.484
0.054
0.226
0.125
-12.373
0.000
6
1，3，5-Cl3
1.89
15.284
0.081
, http://www.100md.com
0.305
-0.016
-12.801
4.771
7
1，3，5-Cl3
1.88
15.256
0.081
0.310
0.134
-12.439
, 百拇医药
2.377
8
1，3，5-Cl3
1.74
15.751
0.084
0.309
-0.050
-13.104
0.000
9
1，2，4，5-Cl4
, 百拇医药
2.43
14.617
0.108
0.388
0.108
-12.594
3.991
10
1，2，4，5-Cl4
2.43
14.686
0.109
, 百拇医药
0.391
-0.040
-12.600
2.261
11
1，2，4，5-Cl4
2.85
14.768
0.108
0.394
0.109
-12.370
, 百拇医药
0.000
12
Cl5
3.15
14.148
0.138
0.468
0.082
-12.563
2.209
注：(1)毒性参数为氯苯化合物对花鱼 将鱼的半致死量的负对数值DLC50，取自文献[1]表2 毒性参数与部分量化指数的相关系数
, 百拇医药
量化指数
DELH
ΣQR
ΣQπR
EHOMO
DIPO
相关系数
-0.9646
0.9867
0.9831
0.6920
0.1270
2.2 电子结构与毒性的关系
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由表2的相关分析结果看到：各量化指数对毒性参数的影响规律基本上是一致的。其中，LUMO与HOMO轨道能之差DELH与水生物毒性参数的相关系数为负值，这表明随着最低空轨道与最高占据轨道的能量之差减小，化合物的毒性增大。而DELH减小则化合物接受电子的能力会增强，相应的化合物还原性增大。苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR与毒性参数的相关系数为正值，这表明苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR增大化合物的毒性也增大。而ΣQR增大则苯环上碳原子的正电性增大因而有利于接受电子。因此苯环可能是氯苯化合物接受电子的地方，它可以通过共轭效应使电荷分散。
由表2知道，量化指数DELH，ΔQπR，ΣQR与毒性参数的相关系数均很大，其中氯苯化合物对花FDA2鱼的毒性参数DLC50相关系数最大的量化指数是ΣQR。由于ΣQR与ΔQπR和DELH之间的相关性很高，ΣQR与ΔQπR的相关系数为0.9969，ΣQR与DELH的相关系数为-0.9671，所以被逐步回归选入QSAR(方程1)的量化指数也仅是苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR一个变量。ΣQR与毒性参数DLC50的单相关系数为(r=0.9867)，呈高度线性关系。由方程1中ΣQR的系数为正表明：随着ΣQR的增大毒性参数也增大。而ΣQR增大即是苯环正电性增大。因此氯苯化合物苯环上接受电子的能力是影响花FDA2鱼毒性的主要因素。另外，毒性参数DLC50与DELH的相关系数也很大(r=-0.9646)，表明毒性参数随着LUMO与HOMO能之差DELH的减小而增大。由DELH也说明氯苯化合物具有接受电子的能力、具有还原性是影响花FDA2鱼毒性的主要因素。
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3 结论
本文得到氯苯化合物对花FDA2鱼水生物的毒性与化合物电子结构间的显著性较高的线性方程(QSAR)。研究表明：氯苯化合物接受电子的能力增强(即还原性增强)会使化合物对水生物的毒性增大。影响氯苯化合物对花FDA2鱼毒性的主要因素则是化合物的还原性，表现为增大苯环上各个碳原子的净电荷之和ΣQR和苯环上π电荷增量ΔQπR，减小化合物LUMO与HOMO能之差DELH会使毒性增加。根据本文获得的QSAR方程1，可预测氯苯化合物对花FDA2鱼的毒性。
* 中山医科大学青年科学基金资助课题
作者简介：罗一帆，男，硕士，副教授
许旋 华南师范大学化学系
参考文献
[1] Kaiser KL,Dixon DG,Hodson PV.QSAR in environmental toxicology. D.Reidel publishing company,1984.189—206
[2] Pople JA,Hehre WJ. 分子轨道近似方法理论.江元生译.北京：科学出版社，1970.89—172
[3] 藤田稔夫主编，药物结构与活性的关系.徐景达等译.北京：人民出版社，1987.197—205
(1998-08-13收稿), 百拇医药
单位：中山医科大学天然药物研究室，广州 510089
关键词：定量构效关系；CNDO/2方法；氯苯化合物；花；FDA2；鱼
摘要 应用CNDO摘要 应用CNDO/2量子化学方法计算了12个氯苯类化合物的电子结构，并结合相关分析和逐步回归分析方法，探讨了氯苯类化合物电子结构与其对花FDA2鱼(Guppy)半致死量负对数(DLC50)之间的定量关系，得到苯环上各个碳原子的净电荷之和∑QR与DLC50之间的显著性方程：DLC50=-0.15+6.865∑QR,n=12，R=0.9867，s=0.15，F=367.64。结果表明：化合物接受电子的能力越强，则氯苯化合物对Guppy的毒性越大。
中图分类号 X503.225
, http://www.100md.com
Study on the relationship between the structure of
chlorobenzenes and their toxicity to Guppy
Luo Yifan,Xu Xuan
Department of Natural Pharmaceuticals, Sun Yat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510089, China
The quantum chemical indexes of 12 chlorobenzenes were calculated by CNDO/2 method.Quantiative structure-activity relationship between the quantum chemical indexes of chlorobenzenes and their toxicity to Guppy was calculated by step regression analysis.The linear correlation equation is as follows:DLC50=-0.15+6.865∑QR，n=12，R=0.9867 s=0.15，F=367.64.Results showed that the toxicity of chlorobenzenes to the aquatic Guppy are increased as the increase of their ability to accept electrons.
, 百拇医药
Key words:chlorobenzenes, Guppy, quantum， chemical method
氯苯化合物是化工生产中的重要原料，但生产中含有氯苯的废水会影响水生物的生长和繁殖，因此研究该类化合物对水生物的毒性有着重要的意义。Kaiser等人曾测定了氯苯类化合物对花FDA2鱼(Guppy)的半致死量，并讨论了半致死量与其油/水分配系数的关系，但得到的构效关系并不理想[1]。为了进一步讨论氯苯类化合物对水生物的毒性机理以及构效关系，本文应用CNDO/2方法对12种氯苯类化合物的电子结构与其毒性关系进行了研究。
1 量化计算和回归分析与结果
如附图所示，氯苯化合物是平面构型，采用Pople标准键长、键角等几何参数，应用半经验的CNDO/2量子化合方法对表1中的12个化合物的电子结构进行计算[2]。
, http://www.100md.com
从CNDO/2方法计算得到的众多参数中，我们提取了有关分子整体信息的4个量化指数：HOMO轨道能EHOMO、LUMO轨道能ELUMO、LUMO与HOMO能之差DELH和偶极矩DIPO；选取有关苯环性质的电子结构指数：苯环上各个碳原子的净电荷之和ΣQR和苯环上π电荷增量(即苯环上各个碳原子的π电荷之和减去6)ΔQπR；各个碳原子的净电荷Q1～Q6，各个碳原子的π电荷P1—P6(编号见图1)。部分量化指数值见表1。毒性参数取氯苯化合物对花FDA2鱼(Guppy)的半致死量的负对数值DLC50，毒性参数值见表1。
附图 氯苯化合物分子结构
为全面了解量化指数与氯苯化合物对水生物毒性参数的关系，本文对上述量化指数与毒性参数进行相关分析，部分量化指数与毒性参数的相关系数列于表2中。然后，对毒性与所有量化指数进行逐步回归分析，结果得到相关性较好的反映氯苯化合物对水生物花FDA2鱼(Guppy)毒性构效关系的线性回归方程：
, 百拇医药
DLC50=-0.15+6.865ΣQR
n=12，R=0.9867,s=0.15,F=367.64
2 讨论
2.1 氯取代基与毒性的关系
取代基氯原子是吸电子基，它与苯环产生的作用有2种：(1)氯原子通过诱导效应吸走苯环上的σ电荷；(2)氯原子含孤对电子的P轨道可与苯环的π轨道产生共轭效应，其结果使氯原子P轨道上的π电荷流向苯环，因此苯环上的π电荷增多。这可从量化结果中苯环上碳原子的π电荷增量ΔQπR反映出来。随着氯原子个数增多，ΔQπR显著增大，即从氯原子移向苯环的π电荷增多。这两种作用总的来说，共轭效应不足以抵消诱导效应所引起的影响，因此氯原子为吸电子基团。随着氯原子数增多，苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR增大，即苯环上的正电性增强。同时，苯环上碳原子的π电荷增量ΔQπR也增大。从表1的毒性参数可知，苯环上的氢原子为氯取代后，随着取代氯原子个数增多，化合物对花FDA2鱼(Guppy)的毒性增大。
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表1 氯苯化合物的毒性参数及部分量化指数
No.
取代基
DLC50(1)
DELH (eV)
ΔQπR
ΣQR
Q4
EHOMO
(eV)
DIPO
(D.B)
, http://www.100md.com
1
H
0.09
17.820
0.000
0.030
0.005
-13.852
0.000
2
Cl
0.77
16.320
, http://www.100md.com
0.028
0.131
-0.001
-12.793
2.591
3
1，2-Cl2
1.40
15.773
0.052
0.220
0.010
, 百拇医药 -12.591
4.289
4
1，3-Cl2
1.30
15.928
0.056
0.223
-0.025
-12.781
2.512
5
1，4-Cl2
, http://www.100md.com
1.57
15.484
0.054
0.226
0.125
-12.373
0.000
6
1，3，5-Cl3
1.89
15.284
0.081
, http://www.100md.com
0.305
-0.016
-12.801
4.771
7
1，3，5-Cl3
1.88
15.256
0.081
0.310
0.134
-12.439
, 百拇医药
2.377
8
1，3，5-Cl3
1.74
15.751
0.084
0.309
-0.050
-13.104
0.000
9
1，2，4，5-Cl4
, 百拇医药
2.43
14.617
0.108
0.388
0.108
-12.594
3.991
10
1，2，4，5-Cl4
2.43
14.686
0.109
, 百拇医药
0.391
-0.040
-12.600
2.261
11
1，2，4，5-Cl4
2.85
14.768
0.108
0.394
0.109
-12.370
, 百拇医药
0.000
12
Cl5
3.15
14.148
0.138
0.468
0.082
-12.563
2.209
注：(1)毒性参数为氯苯化合物对花鱼 将鱼的半致死量的负对数值DLC50，取自文献[1]表2 毒性参数与部分量化指数的相关系数
, 百拇医药
量化指数
DELH
ΣQR
ΣQπR
EHOMO
DIPO
相关系数
-0.9646
0.9867
0.9831
0.6920
0.1270
2.2 电子结构与毒性的关系
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由表2的相关分析结果看到：各量化指数对毒性参数的影响规律基本上是一致的。其中，LUMO与HOMO轨道能之差DELH与水生物毒性参数的相关系数为负值，这表明随着最低空轨道与最高占据轨道的能量之差减小，化合物的毒性增大。而DELH减小则化合物接受电子的能力会增强，相应的化合物还原性增大。苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR与毒性参数的相关系数为正值，这表明苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR增大化合物的毒性也增大。而ΣQR增大则苯环上碳原子的正电性增大因而有利于接受电子。因此苯环可能是氯苯化合物接受电子的地方，它可以通过共轭效应使电荷分散。
由表2知道，量化指数DELH，ΔQπR，ΣQR与毒性参数的相关系数均很大，其中氯苯化合物对花FDA2鱼的毒性参数DLC50相关系数最大的量化指数是ΣQR。由于ΣQR与ΔQπR和DELH之间的相关性很高，ΣQR与ΔQπR的相关系数为0.9969，ΣQR与DELH的相关系数为-0.9671，所以被逐步回归选入QSAR(方程1)的量化指数也仅是苯环上碳原子的净电荷之和ΣQR一个变量。ΣQR与毒性参数DLC50的单相关系数为(r=0.9867)，呈高度线性关系。由方程1中ΣQR的系数为正表明：随着ΣQR的增大毒性参数也增大。而ΣQR增大即是苯环正电性增大。因此氯苯化合物苯环上接受电子的能力是影响花FDA2鱼毒性的主要因素。另外，毒性参数DLC50与DELH的相关系数也很大(r=-0.9646)，表明毒性参数随着LUMO与HOMO能之差DELH的减小而增大。由DELH也说明氯苯化合物具有接受电子的能力、具有还原性是影响花FDA2鱼毒性的主要因素。
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3 结论
本文得到氯苯化合物对花FDA2鱼水生物的毒性与化合物电子结构间的显著性较高的线性方程(QSAR)。研究表明：氯苯化合物接受电子的能力增强(即还原性增强)会使化合物对水生物的毒性增大。影响氯苯化合物对花FDA2鱼毒性的主要因素则是化合物的还原性，表现为增大苯环上各个碳原子的净电荷之和ΣQR和苯环上π电荷增量ΔQπR，减小化合物LUMO与HOMO能之差DELH会使毒性增加。根据本文获得的QSAR方程1，可预测氯苯化合物对花FDA2鱼的毒性。
* 中山医科大学青年科学基金资助课题
作者简介：罗一帆，男，硕士，副教授
许旋 华南师范大学化学系
参考文献
[1] Kaiser KL,Dixon DG,Hodson PV.QSAR in environmental toxicology. D.Reidel publishing company,1984.189—206
[2] Pople JA,Hehre WJ. 分子轨道近似方法理论.江元生译.北京：科学出版社，1970.89—172
[3] 藤田稔夫主编，药物结构与活性的关系.徐景达等译.北京：人民出版社，1987.197—205
(1998-08-13收稿), 百拇医药