维生素E琥珀酸酯抑制人胃癌细胞生长的研究
作者：刘柏合 吴坤 赵丹阳
单位：赵丹阳(黑龙江中医药大学方剂教研室)；刘柏合 吴坤(哈尔滨医科大学公共卫生学院，哈尔滨 150001)
关键词：维生素E琥珀酸酯；人胃癌细胞(SGC-7901)；α-生育酚
卫生研究000316 摘要：采用体外细胞培养的方法，观察维生素E琥珀酸酯(VES)对人胃癌细胞(SGC-7901)生长的影响，并利用MTT法比较VES和α-生育酚对胃癌细胞生长的作用效果。结果表明：VES(5、10和20μg/ml)对胃癌细胞生长有明显抑制作用，而α-生育酚在同样剂量对肿瘤细胞生长无抑制作用。这提示VES具有不同于维生素E的抗癌机理。
中图分类号：Q566 R735.2 文献标识码：A
文章编号：1000-8020(2000)03-0172-03
, 百拇医药
Inhibition of human gastric carcinoma cell growth by vitamin E succinate
Liu Baihe, Wu Kun, Zhao Danyang
(The Public Health School of Harbin Medical University, Harbin 150001，China)
Abstract：The effects of vitamin E succinate(VES) on the growth of human gastric carcinoma cell (SGC-7901) were examined and compared with the effects of α-tocopherol by MTT assay. It was found that VES(5,10 and 20 μg/ml)inhibited cell growth significantly, but α-tocopherol did not show any inhibition effects. The results showed that the anticancer effect of VES and the anticancer mechanism of VES is different from α-tocopherol.
, 百拇医药
Key words:vitamin E succinate, human gastric carcinoma cell (SGC-7901), α-tocopherol
维生素E(Vitamin E, VE)是一种发现较早的维生素，至今在自然界共发现8种类似物(即：α、β、γ、δ-生育酚和α、β、γ、δ-生育三烯醇)，其中以α-生育酚为主。VE作为一种脂溶性抗氧化剂和自由基清除剂引起人们的重视，临床上将其用于动脉粥样硬化和慢性肾功能衰竭的治疗[1]。近年来，VE抗肿瘤作用逐渐被认识，并引起广泛的关注。维生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate,VES)是天然的维生素E衍生物，它是由琥珀酸与α-生育酚的6位羟基成酯而形成的化合物。现已证明：VES对肿瘤细胞生长也具有抑制作用[2，3]。本研究通过用VES处理人胃癌SGC-7901细胞，观察VES对人胃癌细胞生长的影响，并比较VES和α-生育酚对胃癌细胞的作用效果，以探讨VES的作用机理。
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1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试剂 RPMI-1640购自Gibco公司；噻唑蓝(MTT)、VES、α-生育酚均购自Sigma公司。
1.1.2 SGC-7901细胞的培养 人胃癌细胞(SGC-7901)购自北京市肿瘤研究所。细胞在含有10%新生牛血清、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和2mmol/L L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养液中，于37℃ 5%CO2培养箱中常规培养。
1.1.3 VES溶液的配制 用无水乙醇将VES配制成浓度为10mg/ml的储备液，使用前根据细胞毒性试验，将VES储备液用含10%新生牛血清的1640培养液分别稀释成5、10和20μg/ml的VES使用液，VES使用液中无水乙醇的浓度为1μl/ml。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 生长曲线的测定 将SGC-7901细胞以每孔2×104个接种于24孔板中，于CO2培养箱中常规培养24小时。然后将培养液分别换成空白对照液(含1μl/ml乙醇、10%新生牛血清的1640培养液)和不同浓度VES的使用液，继续培养7天。每天换液一次，并将空白组和VES处理组细胞各消化4孔，台盼蓝染色，置血球计数板内计数活细胞数。以每天活细胞数均值绘制生长曲线，及计算VES对SGC-7901细胞的生长抑制率。
1.2.2 细胞成集落实验 将SGC-7901细胞以每孔500个接种于24孔板中，于培养箱中培养24小时。把培养液分别换成空白对照液和不同浓度VES使用液，再培养24或48小时。然后将培养液换成含10%新生牛血清的1640培养液，继续培养10天。细胞用PBS缓冲液清洗后，甲醇固定，Giemsa染液染色，计算每孔的集落数。50个细胞以上者算一个集落，并按下列公式计算集落形成率：
, 百拇医药
1.2.3 细胞分裂指数的测定 将细胞接种于含盖玻片的6孔培养板中，每孔加5.0×105个细胞，常规培养24小时。然后把培养液分别换成空白对照液和不同浓度VES使用液，继续培养24或48小时。将细胞用PBS缓冲液清洗后，甲醇固定，Giemsa染色，显微镜下计数1000个细胞及其中的分裂细胞数，并按下列公式计算分裂指数：
1.2.4 MTT法比较VES和α-生育酚对细胞生长的影响 将细胞以每孔5000个接种于96孔培养板中，常规培养24小时后，将培养液换成空白对照液和不同浓度VES使用液及含α-生育酚10%新生牛血清的1640培养液，继续培养6天。各剂量组每天分别取细胞8孔，加入5mg/ml MTT 0.02ml，培养4小时，吸出培养液，加入0.2 ml DMSO,振摇10分钟后，用酶标仪在570nm波长下测定其光密度，并通过与对照值比较求出存活率：
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2 结果
2.1 细胞的生长曲线
空白对照组和VES各剂量组细胞于24孔培养板中连续培养7天后，将各剂量组细胞每天计数4 孔细胞数的平均值绘制成生长细胞，结果见附图。
附图 VES处理的SGC-7901细胞的生长曲线
由附图可见对照组细胞于接种后第2天开始快速生长，第4天细胞数量已明显高于各VES组。而VES处理的细胞均受到不同程度的抑制，随着VES剂量的增加，这种抑制作用越明显。其中20μg/ml VES剂量处理的细胞在24小时后受到明显抑制，在第4天抑制率即将接近100%。5、10和20μg/ml VES处理细胞7天后，细胞生长的抑制率分别为41.2%、98.3%和100%。
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2.2 细胞的集落形成率
由表1可见：各剂量VES对细胞成集落均有不同程度的抑制作用，并且随剂量和时间的增加，抑制作用亦明显增强。特别是20μg/ml VES处理细胞48小时后，集落形成抑制率达100%。
表1 VES处理的SGC-7901细胞的成集落情况(n=6) 剂量
(μg/ml)
细胞集落数(
±s)
集落形成率
(%)
抑制率
(%)
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24h
48h
24h
48h
24h
48h
0
209.8±25.6
213.2±16.6
41.8
42.6
—
—
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5
195.0±15.5
160.5± 9.6(1)
39.0
32.1
6.7
24.7
10
104.0± 9.4(1)
56.8± 9.5(1)
20.8
11.4
, http://www.100md.com
50.4
73.4
20
27.0± 4.9(1)
0(1)
5.4
0
87.2
100
注：与0μg/ml剂量组相比，(1)P<0.012.3 细胞的分裂指数
表2 VES处理的SGC-7901细胞的分裂指数和抑制率(n=6) 剂量
, 百拇医药
(μg/ml)
分裂指数
抑制率(%)
24h
48h
24h
48h
0
31.7±2.5
42.0±4.6
—
—
5
, 百拇医药
28.7±2.1
35.0±2.6
9.5
16.7
10
21.0±1.5(1)
12.3±1.5(1)
33.8
70.7
20
4.3±0.6(1)
0(1)
, 百拇医药
86.4
100
注：与0μg/ml剂量组相比，(1)P<0.01 由表2可见：用不同剂量VES处理细胞24或48小时后，各组细胞的有丝分裂均受到抑制，并且随剂量和作用时间的增加，抑制作用亦明显增加，抑制率由24小时的9.5%～86.4%，提高到48小时的16.7%～100%。
2.4 MTT法检测结果
表3 VES和α-生育酚对SGC-790细胞的存活率的影响(n=8) 试验组
剂量
(μg/ml)
不同天数的存活率(%)
1
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2
3
4
5
6
VES
5
94.8
101.2
91.4
144.3
91.4
74.6
, 百拇医药 VES
10
91.4
64.6
20.8
4.2
0
0
VES
20
53.4
32.9
4.3
, http://www.100md.com 0
0
0
α-生育酚
5
105.5
102.4
92.1
95.3
105.7
113.7
α-生育酚
10
, 百拇医药
110.9
98.8
103.4
91.5
108.9
111.3
α-生育酚
20
136.4
152.4
106.2
87.2
105.7
, 百拇医药
97.2
不同浓度VES和α-生育酚处理细胞6天，每天用MTT法检测细胞的存活率。由表3可见：不同剂量的VES处理使各组细胞生长均受到抑制，其中10和20μg/ml剂量组细胞抑制效果显著，分别在第5天和第4天被完全抑制，与生长曲线结果基本一致。而与同样剂量的VES相比，各剂量组α-生育酚对SGC-7901细胞生长均未表现出抑制作用，相反在一定程度上对其生长还产生了促进作用，并且各剂量组细胞之间的存活率无显著差别。
3 讨论
VE是一种天然的抗氧化剂，主要是由于在它的苯并二氢吡喃环的头部6位有游离的羟基，此羟基可与脂质过氧化自由基反应，产生一个相对稳定的脂质氢过氧化物，而阻断自由基链反应，达到抗氧化目的。目前研究发现VE具有抑制肿瘤细胞生长作用，并认为其抗肿瘤作用与其抗氧化作用密切相关[4]。
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VES是通过与α-生育酚的6位游离羟基成酯而形成的VE衍生物，以保护α-生育酚的6位羟基免于氧化，使α-生育酚在储存和运输中稳定性增加。最近研究显示：VES对多种肿瘤细胞生长有抑制作用，如大鼠神经胶质瘤细胞、人前列腺癌细胞、人早幼粒细胞、人乳腺癌细胞等[5～8]，但其作用机理尚不清楚。
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居肿瘤死亡率的前列，但目前尚无VES抑制其生长的报道，为此本文以人胃癌SGC-7901细胞作为离体实验模型，对VES进行了研究。实验结果表明：VES对人胃癌SGC-7901细胞的体外增殖有抑制作用，且随剂量增加，抑制作用亦增强。同时VES还可抑制胃癌细胞的核分裂和集落形成，抑制作用呈剂量-效应关系。为进一步研究VES的抗胃癌作用机理，我们选用VES的水解产物，即VE中主要的抗氧化成分α-生育酚作为实验对象，利用MTT法比较其与VES对SGC-7901细胞生长的影响。结果显示，VES可抑制胃癌细胞生长，其抑制效果与生长曲线所测结果基本一致；而在相同剂量下α-生育酚对胃癌细胞并无任何抑制作用，且各剂量组之间细胞生长无显著差异。这一结果表明VES所具有的抑制胃癌细胞生长作用与α-生育酚无关，与国外学者Fariss等的报道一致[9]，即VES是通过完整的结构来发挥其抗肿瘤作用。
, 百拇医药
综上所述，VES在体外对胃癌细胞具有明显的抑制作用，并且这种抑制作用不是通过其水解产物α-生育酚产生的，而是其通过完整的结构来发挥作用的。这表明VES不是通过抗氧化作用抑制胃癌细胞生长，因此具有不同于VE的抗肿瘤机理。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.39870662)
作者简介：刘柏合，男，博士研究生
参考文献
1，Artur Y, Cal MJ, Covi G, et al. Updating of relative data on tocopherols in clinical biochemistry. Ann Bio Clin (Paris)，1994;52(1):9—31
2，Prasad KN, Edwards-Prasad J. Vitamin E and cancer prevention:recent advances and future potentials. J Am Coll Nutr,1992,11:487—500
, http://www.100md.com
3，Sporn MB, Roberts AB. Interactions of retinoid and transforming growth factor-beta in regulation of cell differentiation and proliferation. Mol Endocrinol,1991,5：3—7
4，Sies H, Stahl W, Sundquist AR. Antioxidant functions of vitamins. Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids. Ann N Y Acad Sci,1992,669(30)：7—20
5，Rama BN, Prasad N. Study on the specificity of alpha tocopheryl(Vitamin E) acid succinate effect on melanoma. glioma and neuroblastoma cells in culture. Proc Soc Exp Biol Med,1983,174：302—307
, 百拇医药
6，Isral K, Sander BG, Kline K. RRR-α-tocopheryl succinate inhibits the proliferation of human prostatic tumor cells with defective cell cycle/differentiation pathways. Nutr Cancer,1995,24：161—169
7，Turley JM, Sanders BG, Kline K. RRR-α-tocopheryl succinate modulation of human promyclocytic leukemia(HL 60) cell proliferation and differentiation. Nutr Cancer,1992,18：201—213
8，Charpentier A, Simmons-Menchaca M, Yu W, et al. RRR-α-tocopheryl succinate enhances TGF-β1,-β2 and-β3 and TGF-βR-Ⅱ expression by human MDA-MB-435 breast cancer cells. Nutr Cancer,1996,26:237—250
9，Fariss M. The selective antiproliferative effects of α-tocopheryl hemisuccinate ang cholestery1 hemisucccinate on murine leukemia cells result from the action of the intact compounds. Cancer Res,1994,54：3346—3351
(2000-01-12收稿), http://www.100md.com
单位：赵丹阳(黑龙江中医药大学方剂教研室)；刘柏合 吴坤(哈尔滨医科大学公共卫生学院，哈尔滨 150001)
关键词：维生素E琥珀酸酯；人胃癌细胞(SGC-7901)；α-生育酚
卫生研究000316 摘要：采用体外细胞培养的方法，观察维生素E琥珀酸酯(VES)对人胃癌细胞(SGC-7901)生长的影响，并利用MTT法比较VES和α-生育酚对胃癌细胞生长的作用效果。结果表明：VES(5、10和20μg/ml)对胃癌细胞生长有明显抑制作用，而α-生育酚在同样剂量对肿瘤细胞生长无抑制作用。这提示VES具有不同于维生素E的抗癌机理。
中图分类号：Q566 R735.2 文献标识码：A
文章编号：1000-8020(2000)03-0172-03
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Inhibition of human gastric carcinoma cell growth by vitamin E succinate
Liu Baihe, Wu Kun, Zhao Danyang
(The Public Health School of Harbin Medical University, Harbin 150001，China)
Abstract：The effects of vitamin E succinate(VES) on the growth of human gastric carcinoma cell (SGC-7901) were examined and compared with the effects of α-tocopherol by MTT assay. It was found that VES(5,10 and 20 μg/ml)inhibited cell growth significantly, but α-tocopherol did not show any inhibition effects. The results showed that the anticancer effect of VES and the anticancer mechanism of VES is different from α-tocopherol.
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Key words:vitamin E succinate, human gastric carcinoma cell (SGC-7901), α-tocopherol
维生素E(Vitamin E, VE)是一种发现较早的维生素，至今在自然界共发现8种类似物(即：α、β、γ、δ-生育酚和α、β、γ、δ-生育三烯醇)，其中以α-生育酚为主。VE作为一种脂溶性抗氧化剂和自由基清除剂引起人们的重视，临床上将其用于动脉粥样硬化和慢性肾功能衰竭的治疗[1]。近年来，VE抗肿瘤作用逐渐被认识，并引起广泛的关注。维生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate,VES)是天然的维生素E衍生物，它是由琥珀酸与α-生育酚的6位羟基成酯而形成的化合物。现已证明：VES对肿瘤细胞生长也具有抑制作用[2，3]。本研究通过用VES处理人胃癌SGC-7901细胞，观察VES对人胃癌细胞生长的影响，并比较VES和α-生育酚对胃癌细胞的作用效果，以探讨VES的作用机理。
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1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 试剂 RPMI-1640购自Gibco公司；噻唑蓝(MTT)、VES、α-生育酚均购自Sigma公司。
1.1.2 SGC-7901细胞的培养 人胃癌细胞(SGC-7901)购自北京市肿瘤研究所。细胞在含有10%新生牛血清、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)和2mmol/L L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养液中，于37℃ 5%CO2培养箱中常规培养。
1.1.3 VES溶液的配制 用无水乙醇将VES配制成浓度为10mg/ml的储备液，使用前根据细胞毒性试验，将VES储备液用含10%新生牛血清的1640培养液分别稀释成5、10和20μg/ml的VES使用液，VES使用液中无水乙醇的浓度为1μl/ml。
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1.2 方法
1.2.1 生长曲线的测定 将SGC-7901细胞以每孔2×104个接种于24孔板中，于CO2培养箱中常规培养24小时。然后将培养液分别换成空白对照液(含1μl/ml乙醇、10%新生牛血清的1640培养液)和不同浓度VES的使用液，继续培养7天。每天换液一次，并将空白组和VES处理组细胞各消化4孔，台盼蓝染色，置血球计数板内计数活细胞数。以每天活细胞数均值绘制生长曲线，及计算VES对SGC-7901细胞的生长抑制率。
1.2.2 细胞成集落实验 将SGC-7901细胞以每孔500个接种于24孔板中，于培养箱中培养24小时。把培养液分别换成空白对照液和不同浓度VES使用液，再培养24或48小时。然后将培养液换成含10%新生牛血清的1640培养液，继续培养10天。细胞用PBS缓冲液清洗后，甲醇固定，Giemsa染液染色，计算每孔的集落数。50个细胞以上者算一个集落，并按下列公式计算集落形成率：
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1.2.3 细胞分裂指数的测定 将细胞接种于含盖玻片的6孔培养板中，每孔加5.0×105个细胞，常规培养24小时。然后把培养液分别换成空白对照液和不同浓度VES使用液，继续培养24或48小时。将细胞用PBS缓冲液清洗后，甲醇固定，Giemsa染色，显微镜下计数1000个细胞及其中的分裂细胞数，并按下列公式计算分裂指数：
1.2.4 MTT法比较VES和α-生育酚对细胞生长的影响 将细胞以每孔5000个接种于96孔培养板中，常规培养24小时后，将培养液换成空白对照液和不同浓度VES使用液及含α-生育酚10%新生牛血清的1640培养液，继续培养6天。各剂量组每天分别取细胞8孔，加入5mg/ml MTT 0.02ml，培养4小时，吸出培养液，加入0.2 ml DMSO,振摇10分钟后，用酶标仪在570nm波长下测定其光密度，并通过与对照值比较求出存活率：
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2 结果
2.1 细胞的生长曲线
空白对照组和VES各剂量组细胞于24孔培养板中连续培养7天后，将各剂量组细胞每天计数4 孔细胞数的平均值绘制成生长细胞，结果见附图。
附图 VES处理的SGC-7901细胞的生长曲线
由附图可见对照组细胞于接种后第2天开始快速生长，第4天细胞数量已明显高于各VES组。而VES处理的细胞均受到不同程度的抑制，随着VES剂量的增加，这种抑制作用越明显。其中20μg/ml VES剂量处理的细胞在24小时后受到明显抑制，在第4天抑制率即将接近100%。5、10和20μg/ml VES处理细胞7天后，细胞生长的抑制率分别为41.2%、98.3%和100%。
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2.2 细胞的集落形成率
由表1可见：各剂量VES对细胞成集落均有不同程度的抑制作用，并且随剂量和时间的增加，抑制作用亦明显增强。特别是20μg/ml VES处理细胞48小时后，集落形成抑制率达100%。
表1 VES处理的SGC-7901细胞的成集落情况(n=6) 剂量
(μg/ml)
细胞集落数(
±s)集落形成率
(%)
抑制率
(%)
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24h
48h
24h
48h
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0
209.8±25.6
213.2±16.6
41.8
42.6
—
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5
195.0±15.5
160.5± 9.6(1)
39.0
32.1
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24.7
10
104.0± 9.4(1)
56.8± 9.5(1)
20.8
11.4
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50.4
73.4
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27.0± 4.9(1)
0(1)
5.4
0
87.2
100
注：与0μg/ml剂量组相比，(1)P<0.012.3 细胞的分裂指数
表2 VES处理的SGC-7901细胞的分裂指数和抑制率(n=6) 剂量
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(μg/ml)
分裂指数
抑制率(%)
24h
48h
24h
48h
0
31.7±2.5
42.0±4.6
—
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28.7±2.1
35.0±2.6
9.5
16.7
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21.0±1.5(1)
12.3±1.5(1)
33.8
70.7
20
4.3±0.6(1)
0(1)
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86.4
100
注：与0μg/ml剂量组相比，(1)P<0.01 由表2可见：用不同剂量VES处理细胞24或48小时后，各组细胞的有丝分裂均受到抑制，并且随剂量和作用时间的增加，抑制作用亦明显增加，抑制率由24小时的9.5%～86.4%，提高到48小时的16.7%～100%。
2.4 MTT法检测结果
表3 VES和α-生育酚对SGC-790细胞的存活率的影响(n=8) 试验组
剂量
(μg/ml)
不同天数的存活率(%)
1
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2
3
4
5
6
VES
5
94.8
101.2
91.4
144.3
91.4
74.6
, 百拇医药 VES
10
91.4
64.6
20.8
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VES
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32.9
4.3
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α-生育酚
5
105.5
102.4
92.1
95.3
105.7
113.7
α-生育酚
10
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110.9
98.8
103.4
91.5
108.9
111.3
α-生育酚
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152.4
106.2
87.2
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不同浓度VES和α-生育酚处理细胞6天，每天用MTT法检测细胞的存活率。由表3可见：不同剂量的VES处理使各组细胞生长均受到抑制，其中10和20μg/ml剂量组细胞抑制效果显著，分别在第5天和第4天被完全抑制，与生长曲线结果基本一致。而与同样剂量的VES相比，各剂量组α-生育酚对SGC-7901细胞生长均未表现出抑制作用，相反在一定程度上对其生长还产生了促进作用，并且各剂量组细胞之间的存活率无显著差别。
3 讨论
VE是一种天然的抗氧化剂，主要是由于在它的苯并二氢吡喃环的头部6位有游离的羟基，此羟基可与脂质过氧化自由基反应，产生一个相对稳定的脂质氢过氧化物，而阻断自由基链反应，达到抗氧化目的。目前研究发现VE具有抑制肿瘤细胞生长作用，并认为其抗肿瘤作用与其抗氧化作用密切相关[4]。
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VES是通过与α-生育酚的6位游离羟基成酯而形成的VE衍生物，以保护α-生育酚的6位羟基免于氧化，使α-生育酚在储存和运输中稳定性增加。最近研究显示：VES对多种肿瘤细胞生长有抑制作用，如大鼠神经胶质瘤细胞、人前列腺癌细胞、人早幼粒细胞、人乳腺癌细胞等[5～8]，但其作用机理尚不清楚。
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率居肿瘤死亡率的前列，但目前尚无VES抑制其生长的报道，为此本文以人胃癌SGC-7901细胞作为离体实验模型，对VES进行了研究。实验结果表明：VES对人胃癌SGC-7901细胞的体外增殖有抑制作用，且随剂量增加，抑制作用亦增强。同时VES还可抑制胃癌细胞的核分裂和集落形成，抑制作用呈剂量-效应关系。为进一步研究VES的抗胃癌作用机理，我们选用VES的水解产物，即VE中主要的抗氧化成分α-生育酚作为实验对象，利用MTT法比较其与VES对SGC-7901细胞生长的影响。结果显示，VES可抑制胃癌细胞生长，其抑制效果与生长曲线所测结果基本一致；而在相同剂量下α-生育酚对胃癌细胞并无任何抑制作用，且各剂量组之间细胞生长无显著差异。这一结果表明VES所具有的抑制胃癌细胞生长作用与α-生育酚无关，与国外学者Fariss等的报道一致[9]，即VES是通过完整的结构来发挥其抗肿瘤作用。
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综上所述，VES在体外对胃癌细胞具有明显的抑制作用，并且这种抑制作用不是通过其水解产物α-生育酚产生的，而是其通过完整的结构来发挥作用的。这表明VES不是通过抗氧化作用抑制胃癌细胞生长，因此具有不同于VE的抗肿瘤机理。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.39870662)
作者简介：刘柏合，男，博士研究生
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(2000-01-12收稿), http://www.100md.com