氟砷染毒对大鼠生殖发育毒性的研究
作者：张晨 凌冰 刘继文 王国荃 肖碧玉
单位：新疆医科大学公共卫生学院，乌鲁木齐 830054
关键词：氟砷染毒；大鼠；生殖发育毒性
卫生研究000304 摘要：为探讨氟砷染毒对生殖功能和子代发育的影响，采用两代一窝繁殖实验的方法，观察Wistar大鼠暴露于氟(NaF)砷(As2O3)后其生殖功能和子代生长发育的变化，以及卵巢的病理改变。结果表明，随着染毒剂量的增加，受孕率、正常分娩率、出生存活率和哺育成活率随之降低，如高剂量组受孕率F0和F1代分别为73.08%和61.54%，而对照组为92.31%和84.62%；而体氟和体砷显著增加；高剂量组子代体重明显低于对照组，如高剂量组F2代出生第30天平均体重只有38.45g，而对照组为60.84g。经扫描电镜观察，各阶段卵母细胞均发生明显的病理变化。氟砷染毒对大鼠生殖系统有明显的损害作用，并对子代的生长发育有明显的抑制作用。
, http://www.100md.com
中图分类号：R135.14 Q132.7 Q581 文献标识码：A
文章编号：1000-8020(2000)03-0138-03
Toxic effect of fluoride-arsenic on the
reproduction and development of rats
Zhang Chen, Ling Bing, Liu Jiwen, Wang Guoquan, et al.
(College of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054,China)
Abstract：To determine the effects of the fluoride-arsenic exposure on the reproductive function and the development of offspring. Two generations-one nest reproduction was studied in Wistar rats to assess the changes of reproductive function and structure of ovary and development of their offspring after rats were exposed to different doses of fluoride(NaF)-arsenic(As2O3)orally. The rates of the pregnancy, normal parturition, survival and feeding survival in high dose group were lower than that in low dose groups and control. The rates of pregnancy were 73.08% and 61.54% in high dose groups, and 92.31% and 84.62% in the control. But the contents of fluoride and arsenic in rats' offspring were increased. The weights of rats' offspring in high dose group were lighter than that in control, The average weights were 38.45g in high dose group and 60.84g in control one month after birth. Pathological changes could be found in each stage of oocytes with transmission electron microscope(TEM). Conclusion Fluoride-arsenic exposure has adverse effects on the reproductive system and the development of rats' offspring.
, 百拇医药
Key words:fluoride-arsenic exposure, rat, reproductive and developmental toxicity
人群流行病学调查及动物试验研究已经证明，氟、砷均是机体的必需微量元素，但摄入过多会对机体造成严重的危害，即氟、砷中毒及其联合中毒。氟、砷均是全身性毒物，对机体的各组织器官均有一定的损害作用，研究证实氟和砷都已被肯定为生殖毒物[1，2]。作者通过动物试验的手段研究氟砷染毒对大鼠生殖发育的影响，为氟砷联合作用的基础理论研究提供有价值的资料。
1 材料与方法
1.1 试验动物与分组
试验动物选用一级Wistar大鼠，由新疆地方病防治研究所实验动物中心提供。8～9周龄，其中雌性104只，体重120～150g；雄52只，体重140～200g。采用抽签法随机分为4组，每组动物数相等，雌雄比例为2∶1。
, 百拇医药
1.2 受试物及染毒方式
受试物为氟化钠(NaF)和三氧化二砷(As2O3)；染毒方式为喂饲法。
1.3 染毒剂量
染毒剂量根据受试物的LD50来确定，高剂量组约为1/10 LD50。各剂量组染毒液浓度见表1。对照组(C)用蒸馏水。
表1 各剂量组染毒剂量(1)mg/L 受试物
H
M
L
NaF
, 百拇医药
150
30
6
AS2O3
75
15
3
注：(1)H、M、L分别代表高、中、低剂量组，以下各表同1.4 试验方法
按两代一窝繁殖法进行[3]。亲代(F0)染毒8周后雌雄按2∶1合笼，5天后雌雄分笼。待孕鼠自然分娩并记录受孕率、正常分娩率、出生存活率及哺育成活率，观察有关生殖毒性指标；每组随机抽取10只仔鼠，整体烘干粉碎后测定体氟(固定灰化后用电极法)和体砷(经2∶5硫酸-硝酸硝化后用DDC-银盐法)；断乳后处死亲代大鼠(F0)进行卵巢的组织学电镜观察。动物在交配、怀孕和哺乳期间继续染毒。对F0子代(F1)的生长发育进行观察。待F1断乳后选取种鼠，数量与F0相同，继续染毒8周后再按雌雄2∶1合笼，至子代(F2)出生。观察亲代(F1)生育繁殖情况和其子代(F2)生长发育情况。
, 百拇医药
1.5 统计分析方法
采用华西医科大学卫生统计学教研室编制的PEMS2.1版统计软件进行相应的统计分析。
2 结果与分析
2.1 生殖毒性观察
表2 不同剂量氟砷染毒大鼠妊娠、生育及哺育情况% 组别
受孕率
正常分娩率
出生存活率
哺育成活率
F0
F1
, 百拇医药
F0
F1
F1
F2
F1
F2
C
92.31(24/26)
84.62(22/26)
87.50(21/24)
86.36(19/22)
, 百拇医药
95.98
94.95
93.02
91.79
L
96.15(25/26)
92.31(24/26)
92.00(23/25)
87.50(21/24)
94.89
94.37
91.70
, 百拇医药
90.05
M
96.15(25/26)
88.46(23/26)
88.00(22/25)
82.61(19/23)
95.12
90.86
87.91
85.53
H
73.08(19/26)(1)
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61.54(16/26)(1)
52.63(10/19)(2)
50.00(8/16)(1)
76.19(2)
73.26(2)
74.11(2)
63.49(2)
注：( )内为样本含量；同代不同剂量组间比较(1)P<0.05 (2)P<0.01
由表2可见，受孕率各组间差异均有统计学意义(P<0.05)，高剂量组显著低于对照组和低中剂量组，而较低的剂量对妊娠无显著的影响；正常分娩率各组间差异亦有统计学意义，高剂量组显著低于对照组和其它剂量组；幼仔出生存活率同样表现出高剂量组显著低于对照组和中低剂量组(P<0.01)；两代(F0和F1)的幼仔哺育成活率也表现出随染毒剂量的增加而逐渐减低，差异均有统计学意义(P<0.01)。以上4项生殖毒性指标在同剂量不同代之间差异均无统计学意义。但在高剂量组，受孕率F1代比F0代降低了11.54%；哺育成活率F2代比F1代降低了10.62%。
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2.2 体氟和体砷测定
由表3可见，体氟和体砷均呈现出随染毒剂量增加而逐渐增加，有明显的剂量-效应关系。经秩和检验差异均有统计学意义(P<0.01)，这说明母体接触氟砷后，可通过胎盘屏障而在子代体内蓄积。但同一剂量组不同代之间差异均无统计学意义。说明母体接触氟砷时间的长短对仔鼠体氟和体砷影响不明显。
表3 氟砷联合染毒仔鼠体氟和体砷含量(
±s,n=10) μg/g 组
别
体氟
体砷
F1
, 百拇医药 F2
F1
F2
C
10.26± 3.83
11.31± 3.95
1.82± 0.62
1.73± 0.56
L
80.31±15.52
85.62±17.38
12.51± 4.68
, 百拇医药
14.22± 3.92
M
130.72±35.43
141.21±32.17
36.27±10.11
38.62±11.25
H
304.28±98.62(1)
321.74±90.25(1)
87.13±20.15(1)
91.32±23.21(1)
, 百拇医药
注：(1)同代不同剂量组间比较 P<0.012.3 仔鼠生长发育情况
对新生仔鼠的体重进行动态观察，结果见表4。
表4 不同剂量氟砷染毒大鼠子代体重的动态变化(±s)g 组别
第0天
第5天
第10天
第20天
第30天
C
F1
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6.22±0.56
10.68±1.46
17.07±2.36(1)
29.91±3.59(1)
58.06±6.77(2)
F2
6.62±0.75
10.81±1.09
17.64±1.89
32.41±2.85
, 百拇医药 60.84±5.78
L
F1
6.20±0.47(2)
10.46±1.31(1)
15.92±1.90(2)
28.72±2.75(2)
58.04±7.02(1)
F2
6.61±0.52
, 百拇医药
10.71±1.08
17.76±1.66
31.33±3.67
60.06±7.76
M
F1
6.17±0.61(2)
10.36±1.48(2)
16.30±2.98(2)
29.82±4.26
56.50±9.15
, 百拇医药
F2
6.44±0.43
10.84±1.34
17.71±2.85
29.57±4.11
57.19±9.52
H
F1
6.23±1.31
10.48±2.04(1)
14.37±3.07(2)
, 百拇医药
20.46±5.25(3)
44.67±12.44(2,3)
F2
6.38±0.58(3)
9.81±0.82(3)
14.67±3.27(3)
20.82±6.03(3)
38.45±6.33(3)
注：同剂量不同代比较(1)P<0.05 (2)P<0.01；同代不同剂量组间比较(3)P<0.01
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由表4可见，同时期不同剂量组之间体重比较经方差分析得知：除F1代第0天和第5天差异无统计学意义外，其余差异均有统计学意义，高剂量组仔鼠体重最轻。其基本规律为差异随着出生时间的延长越来越显著。这说明母体长期摄入过量的氟砷对子代的生长发育有显著的抑制作用。同剂量不同代之间体重比较，在对照和低中剂量组均是F2代高于F1代，差异有统计学意义；而在高剂量组则是F1代显著高于F2代。如高剂量组第30天平均体重F1代比F2代高出6克之多，说明高剂量氟砷对子代生长发育有抑制作用，并且随着作用时间的延长而加重。这说明氟砷可能具有一定的遗传毒性。
2.4 卵巢病理组织学检查
透射电镜观察可见，随染毒剂量的增加病变有所加重，以高剂量组病变最为突出，F0代和F1代病变基本相同。表现为各级卵母细胞明显减少，不同阶段的闭锁卵泡较多；卵细胞体积明显增大，胞浆内线粒体轻度肿胀，溶酶体增多，可见坏死细胞器；部分卵细胞与透明带之间出现片状坏死灶，卵细胞与透明带分离，见图1电镜照片16258(×5400)。透明带明显增宽，是对照组的2～3倍；透明带基质变淡，可见点状坏死。卵细胞变性坏死较多，形态不规则，细胞顶部伸入透明带的微绒毛明显减少，见图2电镜照片16255(×5400)。
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图1 卵巢病理组织透视电镜观察——卵细胞与透明带分离(×5400)
图2 卵巢病理组织透视电镜观察——透明带基质变淡，可见点状坏死(×5400)
3 讨论
外来化合物的生殖发育毒性研究已引起人们的广泛关注。动物试验证实，砷可产生发育毒性，表现为胎儿死亡、畸形和生长迟缓，而其毒作用的强弱取决于染毒剂量、染毒途径及妊娠的暴露时间。胎儿死亡率和生长迟缓随着接触砷剂量的增加而增加[4]。体外试验证实，氟在无明显细胞毒性的情况下可抑制胚胎的细胞分化[5]。
本次实验结果显示，高剂量氟砷染毒一方面可使大鼠的生育能力降低，具体表现为受孕率显著降低，这可能与氟砷造成生殖细胞损害有关。对卵巢的电镜观察发现，染毒组各级卵母细胞明显减少，细胞器有坏死现象；透明带显著增宽，这是卵母细胞肿胀的表现；卵泡细胞坏死较多，这就使卵母细胞的营养供给缺乏，以至影响卵母细胞的成熟。这说明卵母细胞的受损是受孕率降低的直接原因。另一方面可影响雌性动物的妊娠过程和分娩过程，表现为正常分娩率和出生存活率显著降低，而且难产率显著升高，F1代的难产率竟达到50%；这可能与氟所致的骨质硬化、宫缩无力有直接的关系。
, 百拇医药
此外，幼仔哺育成活率高剂量组也显著低于对照组和低、中剂量组，这与母体在哺乳期间一直接触高剂量的氟和砷有关，它们有可能通过哺乳使幼仔接触过量的氟和砷，加之幼仔代谢能力低，抵御外界不良因素的能力弱，因此容易造成死亡；另一个原因可能是氟砷可使母鼠的泌乳能力下降，使仔鼠得不到充足的营养，从而导致能量供应不足而死亡。
仔鼠体氟和体砷呈现明显的剂量-效应关系，这说明氟和砷都可通过胎盘屏障在胎鼠体内蓄积。在各染毒剂量组均是氟显著高于砷，这与氟的生物半减期大于砷有直接的关系。
从试验结果可看出，高剂量的氟砷对动物体重增长有显著的抑制作用，而对中、低剂量组则影响不大。出生30天时，高剂量组仔鼠体重比对照组和低剂量组低20g以上，差别非常明显。这可能是一方面进入仔鼠体内的氟砷不能有效地进行代谢，使之对体内酶和激素造成一定的影响；另一方面可能是母体产乳量少，质量不高，子代不能得到有效的营养供应，必然影响生长发育。
, 百拇医药
总之，高剂量的氟砷染毒不仅对亲代有明显的生殖毒性，而且对其子代的生长发育也有明显的不良影响。其作用机制有待进一步深入研究。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.39560075)
参考文献
1，Chinoy NJ, Sequira E. Fluoride induced biochemical changes in reproductive organs of male mice. Fluoride,1989,22(2):78—85
2，Golub MS. Maternal toxicity and the identification of inorganic arsenic as a developmental toxicant. Reprod Toxicol,1994,8(4)：283—295
, 百拇医药
3，刘毓谷.卫生毒理学基础.第2版.北京：人民卫生出版社，1994，141—142
4，Golub MS, Macintosh MS, Baumrind N. Developmental and reproductive toxicity of inorganic arsenic:animal studies and human concerns. J Toxicol Environ Health B Crit Rev, 1998,1(3)：199—241
5，端礼荣，陈荣柱，邢光伟，等.氟化钠的体外发育毒性研究.中国公共卫生学报，1998，17(1)：34—35
(1999-12-24收稿), 百拇医药
单位：新疆医科大学公共卫生学院，乌鲁木齐 830054
关键词：氟砷染毒；大鼠；生殖发育毒性
卫生研究000304 摘要：为探讨氟砷染毒对生殖功能和子代发育的影响，采用两代一窝繁殖实验的方法，观察Wistar大鼠暴露于氟(NaF)砷(As2O3)后其生殖功能和子代生长发育的变化，以及卵巢的病理改变。结果表明，随着染毒剂量的增加，受孕率、正常分娩率、出生存活率和哺育成活率随之降低，如高剂量组受孕率F0和F1代分别为73.08%和61.54%，而对照组为92.31%和84.62%；而体氟和体砷显著增加；高剂量组子代体重明显低于对照组，如高剂量组F2代出生第30天平均体重只有38.45g，而对照组为60.84g。经扫描电镜观察，各阶段卵母细胞均发生明显的病理变化。氟砷染毒对大鼠生殖系统有明显的损害作用，并对子代的生长发育有明显的抑制作用。
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中图分类号：R135.14 Q132.7 Q581 文献标识码：A
文章编号：1000-8020(2000)03-0138-03
Toxic effect of fluoride-arsenic on the
reproduction and development of rats
Zhang Chen, Ling Bing, Liu Jiwen, Wang Guoquan, et al.
(College of Public Health, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054,China)
Abstract：To determine the effects of the fluoride-arsenic exposure on the reproductive function and the development of offspring. Two generations-one nest reproduction was studied in Wistar rats to assess the changes of reproductive function and structure of ovary and development of their offspring after rats were exposed to different doses of fluoride(NaF)-arsenic(As2O3)orally. The rates of the pregnancy, normal parturition, survival and feeding survival in high dose group were lower than that in low dose groups and control. The rates of pregnancy were 73.08% and 61.54% in high dose groups, and 92.31% and 84.62% in the control. But the contents of fluoride and arsenic in rats' offspring were increased. The weights of rats' offspring in high dose group were lighter than that in control, The average weights were 38.45g in high dose group and 60.84g in control one month after birth. Pathological changes could be found in each stage of oocytes with transmission electron microscope(TEM). Conclusion Fluoride-arsenic exposure has adverse effects on the reproductive system and the development of rats' offspring.
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Key words:fluoride-arsenic exposure, rat, reproductive and developmental toxicity
人群流行病学调查及动物试验研究已经证明，氟、砷均是机体的必需微量元素，但摄入过多会对机体造成严重的危害，即氟、砷中毒及其联合中毒。氟、砷均是全身性毒物，对机体的各组织器官均有一定的损害作用，研究证实氟和砷都已被肯定为生殖毒物[1，2]。作者通过动物试验的手段研究氟砷染毒对大鼠生殖发育的影响，为氟砷联合作用的基础理论研究提供有价值的资料。
1 材料与方法
1.1 试验动物与分组
试验动物选用一级Wistar大鼠，由新疆地方病防治研究所实验动物中心提供。8～9周龄，其中雌性104只，体重120～150g；雄52只，体重140～200g。采用抽签法随机分为4组，每组动物数相等，雌雄比例为2∶1。
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1.2 受试物及染毒方式
受试物为氟化钠(NaF)和三氧化二砷(As2O3)；染毒方式为喂饲法。
1.3 染毒剂量
染毒剂量根据受试物的LD50来确定，高剂量组约为1/10 LD50。各剂量组染毒液浓度见表1。对照组(C)用蒸馏水。
表1 各剂量组染毒剂量(1)mg/L 受试物
H
M
L
NaF
, 百拇医药
150
30
6
AS2O3
75
15
3
注：(1)H、M、L分别代表高、中、低剂量组，以下各表同1.4 试验方法
按两代一窝繁殖法进行[3]。亲代(F0)染毒8周后雌雄按2∶1合笼，5天后雌雄分笼。待孕鼠自然分娩并记录受孕率、正常分娩率、出生存活率及哺育成活率，观察有关生殖毒性指标；每组随机抽取10只仔鼠，整体烘干粉碎后测定体氟(固定灰化后用电极法)和体砷(经2∶5硫酸-硝酸硝化后用DDC-银盐法)；断乳后处死亲代大鼠(F0)进行卵巢的组织学电镜观察。动物在交配、怀孕和哺乳期间继续染毒。对F0子代(F1)的生长发育进行观察。待F1断乳后选取种鼠，数量与F0相同，继续染毒8周后再按雌雄2∶1合笼，至子代(F2)出生。观察亲代(F1)生育繁殖情况和其子代(F2)生长发育情况。
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1.5 统计分析方法
采用华西医科大学卫生统计学教研室编制的PEMS2.1版统计软件进行相应的统计分析。
2 结果与分析
2.1 生殖毒性观察
表2 不同剂量氟砷染毒大鼠妊娠、生育及哺育情况% 组别
受孕率
正常分娩率
出生存活率
哺育成活率
F0
F1
, 百拇医药
F0
F1
F1
F2
F1
F2
C
92.31(24/26)
84.62(22/26)
87.50(21/24)
86.36(19/22)
, 百拇医药
95.98
94.95
93.02
91.79
L
96.15(25/26)
92.31(24/26)
92.00(23/25)
87.50(21/24)
94.89
94.37
91.70
, 百拇医药
90.05
M
96.15(25/26)
88.46(23/26)
88.00(22/25)
82.61(19/23)
95.12
90.86
87.91
85.53
H
73.08(19/26)(1)
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61.54(16/26)(1)
52.63(10/19)(2)
50.00(8/16)(1)
76.19(2)
73.26(2)
74.11(2)
63.49(2)
注：( )内为样本含量；同代不同剂量组间比较(1)P<0.05 (2)P<0.01
由表2可见，受孕率各组间差异均有统计学意义(P<0.05)，高剂量组显著低于对照组和低中剂量组，而较低的剂量对妊娠无显著的影响；正常分娩率各组间差异亦有统计学意义，高剂量组显著低于对照组和其它剂量组；幼仔出生存活率同样表现出高剂量组显著低于对照组和中低剂量组(P<0.01)；两代(F0和F1)的幼仔哺育成活率也表现出随染毒剂量的增加而逐渐减低，差异均有统计学意义(P<0.01)。以上4项生殖毒性指标在同剂量不同代之间差异均无统计学意义。但在高剂量组，受孕率F1代比F0代降低了11.54%；哺育成活率F2代比F1代降低了10.62%。
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2.2 体氟和体砷测定
由表3可见，体氟和体砷均呈现出随染毒剂量增加而逐渐增加，有明显的剂量-效应关系。经秩和检验差异均有统计学意义(P<0.01)，这说明母体接触氟砷后，可通过胎盘屏障而在子代体内蓄积。但同一剂量组不同代之间差异均无统计学意义。说明母体接触氟砷时间的长短对仔鼠体氟和体砷影响不明显。
表3 氟砷联合染毒仔鼠体氟和体砷含量(
±s,n=10) μg/g 组别
体氟
体砷
F1
, 百拇医药 F2
F1
F2
C
10.26± 3.83
11.31± 3.95
1.82± 0.62
1.73± 0.56
L
80.31±15.52
85.62±17.38
12.51± 4.68
, 百拇医药
14.22± 3.92
M
130.72±35.43
141.21±32.17
36.27±10.11
38.62±11.25
H
304.28±98.62(1)
321.74±90.25(1)
87.13±20.15(1)
91.32±23.21(1)
, 百拇医药
注：(1)同代不同剂量组间比较 P<0.012.3 仔鼠生长发育情况
对新生仔鼠的体重进行动态观察，结果见表4。
表4 不同剂量氟砷染毒大鼠子代体重的动态变化(
±s)g 组别第0天
第5天
第10天
第20天
第30天
C
F1
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6.22±0.56
10.68±1.46
17.07±2.36(1)
29.91±3.59(1)
58.06±6.77(2)
F2
6.62±0.75
10.81±1.09
17.64±1.89
32.41±2.85
, 百拇医药 60.84±5.78
L
F1
6.20±0.47(2)
10.46±1.31(1)
15.92±1.90(2)
28.72±2.75(2)
58.04±7.02(1)
F2
6.61±0.52
, 百拇医药
10.71±1.08
17.76±1.66
31.33±3.67
60.06±7.76
M
F1
6.17±0.61(2)
10.36±1.48(2)
16.30±2.98(2)
29.82±4.26
56.50±9.15
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F2
6.44±0.43
10.84±1.34
17.71±2.85
29.57±4.11
57.19±9.52
H
F1
6.23±1.31
10.48±2.04(1)
14.37±3.07(2)
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20.46±5.25(3)
44.67±12.44(2,3)
F2
6.38±0.58(3)
9.81±0.82(3)
14.67±3.27(3)
20.82±6.03(3)
38.45±6.33(3)
注：同剂量不同代比较(1)P<0.05 (2)P<0.01；同代不同剂量组间比较(3)P<0.01
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由表4可见，同时期不同剂量组之间体重比较经方差分析得知：除F1代第0天和第5天差异无统计学意义外，其余差异均有统计学意义，高剂量组仔鼠体重最轻。其基本规律为差异随着出生时间的延长越来越显著。这说明母体长期摄入过量的氟砷对子代的生长发育有显著的抑制作用。同剂量不同代之间体重比较，在对照和低中剂量组均是F2代高于F1代，差异有统计学意义；而在高剂量组则是F1代显著高于F2代。如高剂量组第30天平均体重F1代比F2代高出6克之多，说明高剂量氟砷对子代生长发育有抑制作用，并且随着作用时间的延长而加重。这说明氟砷可能具有一定的遗传毒性。
2.4 卵巢病理组织学检查
透射电镜观察可见，随染毒剂量的增加病变有所加重，以高剂量组病变最为突出，F0代和F1代病变基本相同。表现为各级卵母细胞明显减少，不同阶段的闭锁卵泡较多；卵细胞体积明显增大，胞浆内线粒体轻度肿胀，溶酶体增多，可见坏死细胞器；部分卵细胞与透明带之间出现片状坏死灶，卵细胞与透明带分离，见图1电镜照片16258(×5400)。透明带明显增宽，是对照组的2～3倍；透明带基质变淡，可见点状坏死。卵细胞变性坏死较多，形态不规则，细胞顶部伸入透明带的微绒毛明显减少，见图2电镜照片16255(×5400)。
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图1 卵巢病理组织透视电镜观察——卵细胞与透明带分离(×5400)
图2 卵巢病理组织透视电镜观察——透明带基质变淡，可见点状坏死(×5400)
3 讨论
外来化合物的生殖发育毒性研究已引起人们的广泛关注。动物试验证实，砷可产生发育毒性，表现为胎儿死亡、畸形和生长迟缓，而其毒作用的强弱取决于染毒剂量、染毒途径及妊娠的暴露时间。胎儿死亡率和生长迟缓随着接触砷剂量的增加而增加[4]。体外试验证实，氟在无明显细胞毒性的情况下可抑制胚胎的细胞分化[5]。
本次实验结果显示，高剂量氟砷染毒一方面可使大鼠的生育能力降低，具体表现为受孕率显著降低，这可能与氟砷造成生殖细胞损害有关。对卵巢的电镜观察发现，染毒组各级卵母细胞明显减少，细胞器有坏死现象；透明带显著增宽，这是卵母细胞肿胀的表现；卵泡细胞坏死较多，这就使卵母细胞的营养供给缺乏，以至影响卵母细胞的成熟。这说明卵母细胞的受损是受孕率降低的直接原因。另一方面可影响雌性动物的妊娠过程和分娩过程，表现为正常分娩率和出生存活率显著降低，而且难产率显著升高，F1代的难产率竟达到50%；这可能与氟所致的骨质硬化、宫缩无力有直接的关系。
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此外，幼仔哺育成活率高剂量组也显著低于对照组和低、中剂量组，这与母体在哺乳期间一直接触高剂量的氟和砷有关，它们有可能通过哺乳使幼仔接触过量的氟和砷，加之幼仔代谢能力低，抵御外界不良因素的能力弱，因此容易造成死亡；另一个原因可能是氟砷可使母鼠的泌乳能力下降，使仔鼠得不到充足的营养，从而导致能量供应不足而死亡。
仔鼠体氟和体砷呈现明显的剂量-效应关系，这说明氟和砷都可通过胎盘屏障在胎鼠体内蓄积。在各染毒剂量组均是氟显著高于砷，这与氟的生物半减期大于砷有直接的关系。
从试验结果可看出，高剂量的氟砷对动物体重增长有显著的抑制作用，而对中、低剂量组则影响不大。出生30天时，高剂量组仔鼠体重比对照组和低剂量组低20g以上，差别非常明显。这可能是一方面进入仔鼠体内的氟砷不能有效地进行代谢，使之对体内酶和激素造成一定的影响；另一方面可能是母体产乳量少，质量不高，子代不能得到有效的营养供应，必然影响生长发育。
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总之，高剂量的氟砷染毒不仅对亲代有明显的生殖毒性，而且对其子代的生长发育也有明显的不良影响。其作用机制有待进一步深入研究。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.39560075)
参考文献
1，Chinoy NJ, Sequira E. Fluoride induced biochemical changes in reproductive organs of male mice. Fluoride,1989,22(2):78—85
2，Golub MS. Maternal toxicity and the identification of inorganic arsenic as a developmental toxicant. Reprod Toxicol,1994,8(4)：283—295
, 百拇医药
3，刘毓谷.卫生毒理学基础.第2版.北京：人民卫生出版社，1994，141—142
4，Golub MS, Macintosh MS, Baumrind N. Developmental and reproductive toxicity of inorganic arsenic:animal studies and human concerns. J Toxicol Environ Health B Crit Rev, 1998,1(3)：199—241
5，端礼荣，陈荣柱，邢光伟，等.氟化钠的体外发育毒性研究.中国公共卫生学报，1998，17(1)：34—35
(1999-12-24收稿), 百拇医药