药物治疗充血性心力衰竭的益处与危险因素
作者：P.A.van Zwieten 黎群
单位：
关键词：
药物流行病学杂志000104
充血性心力衰竭(CHF)是临床上常见的心血管疾病， 病死率较高。由于人口老龄化和发生心血管意外(急性心肌梗死)患者的存活率显著提高， CHF发生率近年来在西欧各国和美国持续上升。目前， 除了少数患者可以进行病因治疗(心脏瓣膜的手术修复、药物治疗降低过高的血压等)， 大多数患者的治疗仍局限于使用药物以改善症状。直至近年来， 人们陆续发现一些药物可以延长患者的存活期， 但有关这方面的研究进展不大。CHF现行的治疗方法主要遵循以下原则[1]： ① 通过休息、限制钠和水的摄取或药物治疗等方法降低心脏负荷； ② 用正性肌力药改善心脏功能； ③ 抑制CHF引起的有害的神经内分泌代偿机制(如交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度兴奋， 以及发生在疾病晚期时的加压素分泌增加)。通常， 对大多数患者的临床药物治疗是联合使用袢性利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂或地高辛。在晚期则可加用低剂量的β受体拮抗剂(杜丁胺和多巴胺)作为短期的姑息疗法以缓解症状。近年来， 对CHF的药物治疗已从用正性肌力药改善心脏机械功能逐步转向降低心脏负荷和对抗有害的神经内分泌机制。人们对一些药物的作用机制的认识也在明显变化。一系列的临床试验证明， 一些以前理论上认为有效的药物事实上是有害的。本文对近年来一些最重要的与CHF药物治疗有关的临床试验进行讨论。
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1 目前用于CHF治疗的药物： 观念的变化
1.1 利尿药
强效利尿药/利钠利尿药如呋噻米(呋喃苯胺酸， Fu-rosemidum， 又称速尿)和丁苯氧酸， 由于能够迅速排钠排水(消除水肿)， 对早期CHF有良好的治疗作用[2]， 但它们的长期疗效并不十分确定。这并不是利尿药的副作用(失钾、葡萄糖耐受性降低、血脂成分的不良变化等)对其长期疗效有所影响， 而是因为这些副作用可以通过合用保钾利尿药等被纠正， 而且高血脂和葡萄糖耐受性降低与后期的CHF的病情并不十分相关。从理论上说， 长期使用袢性利尿药治疗充血性心力衰竭的潜在不良作用是其对神经内分泌代偿机制的影响。由于使体液容积减少， 长期使用袢性利尿药可以升高血浆肾素活性和血浆醛固酮水平。一些严重CHF的病人在肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度兴奋的情况下， 利尿药的作用会显著降低。袢性利尿药能够改善血流动力学指标， 理论上应能降低过高的血浆去甲肾上腺素水平， 但在临床上常见到袢性利尿药并未引起上述激素水平的显著变化。因此， 尽管袢性利尿药对(亚)急性水肿有确定的疗效[2]， 其对CHF的长期治疗作用尚不能肯定。而且， 至今还没有一个设计完善的临床试验对袢性利尿药对CHF的长期作用进行研究。
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临床上， 噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪可以与袢性利尿药合用以治疗轻型CHF。保钾利尿药(氨苯喋啶和氨氯吡咪)和醛固酮受体拮抗剂安体舒通(螺内酯)的利钠排水作用较弱， 因而常被用来减少袢性或噻嗪类利尿药引起的钾离子丢失。目前尚无随机/对照干预性临床试验对袢性利尿药与保钾利尿药或噻嗪类利尿药联合用药的疗效作出科学评估。
1.2 血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂一直是治疗CHF的首选药物。其疗效比传统的血管扩张剂(如肼苯哒嗪、异山梨醇、硝酸异山梨酯和哌唑嗪)要强得多[3]。血管紧张素转化酶抑制剂的主要优点包括： ① 舒张动脉作用比舒张静脉作用强； ② 对神经内分泌代偿机制有良好抑制作用； ③ 能减弱交感神经兴奋对心血管系统的影响； ④ 能改善CHF引起的心室重构。传统的血管扩张剂升高血浆去甲肾上腺素水平， 而血管紧张素转化酶抑制剂对CHF引起的神经内分泌紊乱有改善作用[4]， 其副作用也比传统的血管扩张剂小。低血压是血管紧张素转化酶抑制剂治疗CHF患者时产生的主要问题， 另一个副作用干咳虽然发生频率较高， 但往往随着疗程延长而逐渐消失。常用的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利(captopril)和依那普利(enalapril)。这两种药物对CHF的疗效几乎完全相同。近年来又研制了一些新的血管紧张素转化酶抑制剂如贝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapil)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、培林普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)和群多普利(trandolarril)等， 但它们之间疗效的差异很小， 而且也并不比卡托普利和依那普利有更多的优点而取而代之。下面将对几个有关血管紧张素转化酶抑制剂治疗CHF的临床试验作简单介绍。
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1.2.1 依那普利治疗临床试验
共2 569名患有NYHA(纽约心脏协会分级标准)Ⅱ/Ⅲ级CHF患者参加了这个为期41个月的临床试验[5]。两组病人(双盲)在原有治疗的基础上加用enalapril或安慰剂。与安慰剂组相比enalapril组的病死率降低了16%。而且， 病人的神经内分泌活动越强， enalapril的效果越显著。试验显示， 神经内分泌活动的强度与病人左心室衰退的程度呈平行关系。
1.2.2 依那普利预防临床试验
试验的主要目的是预防而非治疗CHF[5]。4 228位无明显CHF症状但左心室射血分数低于35%的病人参加了为期37个月的试验。病人在被随机分组前从未接受过CHF药物治疗， 在试验过程中enalapril组和安慰剂组累计分别有630和818位患者死亡或出现CHF症状(P<0.05)。而且， 与安慰剂组相比enalapril显著地降低了CHF发生率和相应的住院率。依那普利组的总死亡率和心血管疾病病死率(12%和8%)也较安慰剂组低， 但差异未达到显著意义。
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1.2.3 卡托普利治疗临床试验
2 231位虽无心力衰竭临床症状， 但发生过一次急性心肌梗死而且左心室射血分数<40%的病人， 接受了captopril或安慰剂的双盲治疗， 历时21～60个月。captopril使总病死率下降了19%， 使心血管疾病病死率下降了21%[6]。
1.2.4 雷米普利治疗临床试验
AIRE(Acute Infarction Ramipril Efficacy)试验对象为2 006名有急性心肌梗死病史和短暂或持久性的心力衰竭症状(如呼吸困难、持续性心动过速或肺淤血)的病人[7]。在心肌梗死发生后3～10 d内(平均5 d)， 病人病情稳定后随机分组并在原有治疗的基础上分别加用ramipril或安慰剂。1个月后， 加用ramipril治疗组的病死率下降了27%。ramipril对>65岁的患者和同时接受利尿药治疗患者的疗效尤为显著。
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1.2.5 群多普利治疗临床试验
TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation)试验中2 606名发生过心肌梗死并有左心室机能障碍(左心室射血分数低于35%)的患者接受了群多普利(trandolapril)或安慰剂治疗[8]。治疗在心肌梗死发生后3～7 d内开始， 历时24～50个月。Trandolapril显著降低了心血管疾病病死率、猝死和严重心力衰竭的发生率， 从而使总死亡率减少了25%， 但对(致命或非致命性)心肌梗死的复发无明显作用。
1.2.6 赖诺普利治疗临床试验
ATLAS(Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival)随机双盲试验对象为3 164名CHF患者(NYHA Ⅱ-Ⅳ级； 左心室射血分数<30%)， 分别接受高剂量(32.5～35.0 mg)或低剂量(2.5～5.0 mg)的lisinopril治疗， 疗程>3年。结果发现： 高剂量lisinopril治疗显著降低了总病死率， 并使住院率下降了24%， 而且病人耐受性良好。ATLAS试验的详细结果将发表在《新英格兰医学杂志》。
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总之， 大量的临床试验结果证实， 血管紧张素转化酶抑制剂对CHF具有有益的治疗作用。有关临床用药指南可参阅参考文献[9]。
1.3 强心甙(洋地黄)
长期以来人们一直对地高辛和其它强心甙对心力衰竭的疗效持怀疑态度。尽管如此， 在欧美各国地高辛仍被广泛用于治疗心力衰竭， 最近的一些临床试验证实， 地高辛的确对心力衰竭(窦性节律)病人具有一定的有益作用。
1.3.1 卡托普利和地高辛治疗心力衰竭的比较
300名轻度至中度CHF患者被分成三组， 分别接受卡托普利、地高辛或安慰剂治疗， 疗程为6个月[10]。与安慰剂相比较， 卡托普利组病人的运动耐量明显增加(从35 s提高至82 s)， NYHA分级降低， 而地高辛组无此变化。此外， 卡托普利可以显著提高左心室射血分数， 但地高辛的作用略强于卡托普利。此试验结果提示， 卡托普利可以替代地高辛与利尿药合用治疗轻度至中度心力衰竭。
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1.3.2 地高辛和异波帕胺治疗心力衰竭的比较
对已接受速尿治疗的CHF病人(NYHA Ⅱ/Ⅲ级)分别加用地高辛、异波帕胺(ibopamine)和安慰剂[11]， 6个月后与安慰剂组比较， 使用地高辛组患者运动时间显著延长， 而ibopamine无此作用。地高辛和ibopamine都能降低血浆去甲肾上腺素水平和血浆肾素活性， 但对总死亡率和心律失常发生率无明显影响。
1.3.3 地高辛和米力农治疗心力衰竭的比较
DiBianco等[12]证实， 地高辛在增加运动耐量和延缓心力衰竭等方面比米力农(milrinone)作用要弱， 但米力农可增加室性心律失常的发生率。
1.3.4 地高辛停药试验[13]
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在此试验中， 同时接受血管紧张素转化酶抑制剂和地高辛治疗的病人， 在停止服用地高辛后症状明显加重。
1.3.5 PROVED试验[14]
参与本试验的病人是由于心脏收缩功能不良所致的轻度和中度CHF患者(NYHA Ⅱ/Ⅲ级)。部分病人在接受利尿药和地高辛联合用药后停止地高辛治疗12周。停药后病人的运动耐量、体重和左心室射血分数等参数与非停药组相比显著降低， 表明地高辛对窦性节律正常而且同时服用利尿药和地高辛的NYHA Ⅱ/Ⅲ级心力衰竭患者具有有益的临床效果。
以上两个停药试验的结果均显示， 接受地高辛治疗且临床疗效稳定的慢性CHF患者， 突然停止地高辛治疗具有一定的危险性。
1.3.6 DIG试验[15]
, 百拇医药 最近刚结束的大规模DIG(Digitalis Investigator Group)临床试验， 由美国心肺及血液研究所和退伍军人合作研究中心共同组织， 共有6 800位左心室射血分数<45%的患者参加。病人在同时服用利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂的基础上， 加用地高辛(0.25 mg/d)或安慰剂为时37个月。与安慰剂组相比， 地高辛并未显著影响患者病死率， 但能显著降低治疗组病人住院率(26.8%比34.7%)。尽管一些临床医生持有怀疑态度， 大多数人认为长期使用地高辛治疗合并服用利尿药或血管紧张素转换酶抑制， 对CHF病人有一定的有益作用， 但地高辛和其它强心甙在其中的作用机制尚不清楚。长期治疗时地高辛是否还具有正性肌力作用也还不确实。与其微弱的正性肌力作用相比， 地高辛对CHF引起的交感神经过度兴奋和其它神经内分泌失调的抑制作用可能更加重要[16]。
2 血管扩张剂
血管扩张剂可以通过降低心脏前、后负荷使CHF时失代偿心脏的负荷减轻。其中肼苯哒嗪主要作用于动脉血管床， 哌唑嗪和硝普钠则同时作用于阻力血管和容量血管。迄今为止， 除了一些小规模试验以外， 只有个别大规模临床试验对血管扩张剂的心力衰竭治疗效果进行了研究[17]。1985年完成的多中心V-HEFT Ⅰ试验(Veterans Administration Cooperative Vasodilator Heart Failure Trial)比较了几种作用于不同血管床的血管扩张剂的疗效。联合使用肼苯哒嗪(动脉血管扩张剂)和硝酸异山酯(静脉血管扩张剂)治疗， 使轻度和中度心力衰竭患者病死率第1年下降38%， 第2年下降25%， 患者平均用药2.3年后， 死亡率平均下降28%。试验结果显示， 选择性舒张静脉的血管扩张剂是取得治疗效果的关键， 而α1受体拮抗剂哌唑嗪(对动脉和静脉血管床选择性低)则无效[17]。V-HEFT Ⅰ试验结束后， V-HEFT Ⅱ试验证实血管紧张素转化酶抑制剂比上述传统的血管扩张剂疗效更好[17，18]。 V-HEFT Ⅱ试验结果发表后， 血管紧张素转化酶抑制剂逐渐取代了传统的血管扩张剂治疗CHF。值得注意的是， 虽然血管扩张剂降低死亡率的效果不及血管紧张素转化酶抑制剂， 这类药物对增加运动耐量仍然有着相当有益的作用。
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3 磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂是一类既能增加心脏收缩力又能够舒张血管的药物。由于其作用不受β受体拮抗剂介导， 从而不受CHF发生时心脏β受体下调的影响。 从理论上说这类药物对CHF应有一定的潜在疗效， 但是有关临床试验的结果却与人们所期望的相反[19]。1 088位NYHA Ⅲ～Ⅳ级CHF患者在常规治疗的基础上加用milrinone或安慰剂(双盲)6个月后， milrmone虽然有良好的血流动力学效应， 但milrinone组的总死亡率和心血管病因死亡率比安慰剂组分别增加了28%和34%。此试验结果使磷酸二酯酶抑制剂从此被禁用于CHF的长期治疗， 但一些短效磷酸二酯酶抑制剂仍被经常用于心脏外科手术和麻醉时发生的急性心力衰竭。
4 β受体拮抗剂
一些小规模试验已经证实β受体拮抗剂对心力衰竭有效后， 大规模的临床试验目前正在进行之中， 以进一步确认其疗效， 尤其是对心脏缺血所引起的CHF的效果[20]。早期MDC试验结果显示， 美托洛尔(metoprolol)对原发性扩张型心肌病有良好的治疗效果[21]。随后， CIBIS-Ⅰ(The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)临床试验表明， 比索洛尔(bisoprolol)作为一个高选择性的β1受体拮抗剂， 能够显著地改善患者心脏功能并降低住院率(P<0.01)[22]。CIBIS Ⅱ试验于1995年开始， 尽管试验进行了约17个月后， 由于伦理原因而提前终止， 但初步结果显示， bisoprolol能大幅度地降低心力衰竭患者总病死率(32%)和猝死发生率(45%)。因为bisoprolol没有舒张血管和抗氧化作用， 其选择性阻断β1受体作用很可能是其临床疗效的基础[23]。卡维地洛(carvedilol)为非选择性的β1和β2肾上腺素受体拮抗剂， 并有微弱的α1肾上腺素受体阻断作用(微弱的舒张血管作用)[24]。动物实验证实carvedilol具有抗氧化和抑制增生作用。已有两个临床试验显示， carvedilol对CHF有良好疗效。第1个试验是ANZ心力衰竭试验[25]， 参加试验的病人患有NYHA Ⅱ或Ⅲ级由于缺血而引起的CHF， 在合用利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂的基础上加用carvedilol， 平均治疗时间为19个月。19个月后， carvedilol组和安慰剂组心力衰竭加重的频率相当， 但carvedilol治疗组的患者病死率和住院率低于安慰剂组。Carvedilol能够显著改善左心室功能， 而且这一作用可以持续>1.0年。第2个试验是美国Carvedilol心力衰竭治疗临床试验(US Carvedilol Heart Failure Trial Program)[25]。1 094名患有缺血性或非缺血性心肌病和轻度或中度心力衰竭患者随机分组， 在常规治疗基础上给予carvedilol(50～100 mg/d)或安慰剂， 历时7～15个月。试验结果显示， Carvedilol治疗使死亡危险下降了65%。而且， carvedilol减少了心血管病因再住院数(27%)。
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综上所述， 如果谨慎用药和保持低剂量， β受体拮抗剂对CHF的治疗是有益处的， 但其作用机制， 目前尚不清楚。一种可能性是β受体拮抗剂通过减慢心率使心肌缺血状态改善并减少猝死发生率； 另一种可能性是β受体拮抗剂能够逆转心力衰竭时发生的β受体下调， 尽管在美国carvedilol试验中并未观察到药物可使β受体上调[26]。
5 钙拮抗剂
第1代钙拮抗剂如硝苯地平、维拉帕米和地尔硫芏 卓具有负性肌力作用， 因而不能用于治疗CHF。对血管更有选择性作用的第2代双氢吡啶类钙拮抗剂(如氨氯地平、非洛地平和拉西地平)对慢性CHF的治疗作用也有限。尽管在常规治疗基础上加用非洛地平可以微弱地改善血液动学力异常， 但对患者病死率无影响[27]。NYHA Ⅲ/Ⅳ级CHF患者在接受常规治疗基础上， 随机接受amlodipine或安慰剂治疗。Amlodipine能够轻微地改善患有原发性扩张型心肌病的CHF病人的血流动力学参数， 但对心脏缺血疾病引起的CHF无作用[28]。由此可见， 作为单纯的血管舒张药， 双氢吡类钙拮抗剂对CHF微弱的有益作用， 是基于这类药物的血管舒张作用， 而不能期望它们对心力衰竭时发生的神经内分泌代偿机制产生作用。
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6 血管紧张素Ⅱ(AT)受体拮抗剂
如前文所述， 血管紧张素转化酶抑制剂现在已被列入CHF标准治疗药物之一。从所周知， CHF常伴有的肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋所带来的各种有害反应， 主要是由血管紧张素Ⅱ介导的。这些由AT1受体介导的反应包括血管收缩、醛固酮释放增加、对交感兴奋的敏感性增加、左心室肥大和血管壁增生等。因此， 用AT1受体拮抗剂在受体水平上阻断这些反应是一种治疗CHF的新方法。从理论上说， AT1受体拮抗剂比血管紧张素转化酶抑制剂有更多的优越性： ① 用受体拮抗剂阻断血管紧张素Ⅱ的反应， 比用血管紧张素转化酶抑制剂抑制血管紧张素Ⅱ生成更完全； ② 相当一部分人体血管紧张素Ⅱ的合成由胰酶完成， 不受血管紧张素转化酶抑制剂的影响[29]。干咳是血管紧张素转化酶抑制剂的一个常见临床副作用， 系由药物阻断了缓激肽的降解而致， 肺瘀血心力衰竭病人更为频繁。AT1受体拮抗剂不引起缓激肽蓄积， 所以不会产生此副作用。动物实验和人体试验已经证实洛沙坦(losartan)具有良好的血流动力学效应[30，31]， 与安慰剂相比losartan能够降低外周血管阻力和肺毛细血管契嵌压， 减慢心率并升高心脏指数。Losartan还能降低血浆醛固酮水平。患者对losartan耐受良好， 未出现过度干咳现象[31]。最近完成的ELITE试验对losartan和卡托普利的作用进行了比较[32]。参加试验的老年高血压患者(≥65岁)患有不同程度的CHF(NYHA Ⅱ-Ⅳ级)， 主要研究指标是肾功能衰退情况。卡托普利和losartan延缓肾功能衰退的作用基本相似。但losartan组的死亡率明显低于卡托普利组。由于此试验的原来目的不是评估药物对存活率的影响， 为了进一步证实试验结果的可靠性， 新一轮的ELTTE-Ⅱ试验已经开始并在进行之中。ELTTF-Ⅱ试验的主要目的是比较血管紧张素转化酶抑制剂和一些新的AT1受体拮抗剂对CHF病人死亡率的影响。
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7 能够增加CHF病人死亡率的药物
有一些理论上对CHF可能有益的药物， 在长期临床试验中被证明可以增加患者死亡率。典型例子有： ① 米力农(Milrinone)： 前文中已提到PROMISE试验证实磷酸二酯酶抑制剂milrinone能够增加病人死亡率[19]。② 扎莫特罗(Xamoterol)： 是一个部分选择性β1肾上腺素受体激动剂， 并对交感神经过度兴奋病人产生β肾上腺素受体阻断作用。临床试验显示其显著增加CHF病人死亡率[32]， 因而停止了对此药物的研究。③ 氟司喹南(flosequinan)： 作为一个动脉和静脉血管扩张剂， 可以缓解CHF患者症状并改善血流动力学异常， 但PROFILE试验结果显示， flosequinan组的病人死亡率高于安慰剂组[33]。④ 异波帕胺(Ibopamine): 口服后在体内转化为N-甲基多巴胺， 后者是一个血管扩张剂并具有微弱的正性肌力作用和利钠排水作用。在PRIME Ⅱ长期临床试验中[34]， ibopamine显著地增加了NYHA Ⅲ/Ⅳ级CHF病人死亡率， 对此药物的临床研究因此被停止。
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8 结论与展望
CHF的临床治疗目前仍主要依赖于利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂。以地高辛为代表的强心甙类药物由于能降低病人的再住院率而仍被广泛地使用。新型钙拮抗剂对CHF病人既无益处亦无害处， 而另-些药物如milrinone、xamoterol、flosequnan和ibopamine因能增加病人死亡率而被淘汰。作为检验新旧药物临床疗效的唯一可靠手段， 更多的设计合理的临床试验正在进行或将要进行， 以证实AT1受体拮抗剂和利尿药对CHF的长期治疗作用。■
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收稿日期：1999-10-19, 百拇医药
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药物流行病学杂志000104
充血性心力衰竭(CHF)是临床上常见的心血管疾病， 病死率较高。由于人口老龄化和发生心血管意外(急性心肌梗死)患者的存活率显著提高， CHF发生率近年来在西欧各国和美国持续上升。目前， 除了少数患者可以进行病因治疗(心脏瓣膜的手术修复、药物治疗降低过高的血压等)， 大多数患者的治疗仍局限于使用药物以改善症状。直至近年来， 人们陆续发现一些药物可以延长患者的存活期， 但有关这方面的研究进展不大。CHF现行的治疗方法主要遵循以下原则[1]： ① 通过休息、限制钠和水的摄取或药物治疗等方法降低心脏负荷； ② 用正性肌力药改善心脏功能； ③ 抑制CHF引起的有害的神经内分泌代偿机制(如交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度兴奋， 以及发生在疾病晚期时的加压素分泌增加)。通常， 对大多数患者的临床药物治疗是联合使用袢性利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂或地高辛。在晚期则可加用低剂量的β受体拮抗剂(杜丁胺和多巴胺)作为短期的姑息疗法以缓解症状。近年来， 对CHF的药物治疗已从用正性肌力药改善心脏机械功能逐步转向降低心脏负荷和对抗有害的神经内分泌机制。人们对一些药物的作用机制的认识也在明显变化。一系列的临床试验证明， 一些以前理论上认为有效的药物事实上是有害的。本文对近年来一些最重要的与CHF药物治疗有关的临床试验进行讨论。
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1 目前用于CHF治疗的药物： 观念的变化
1.1 利尿药
强效利尿药/利钠利尿药如呋噻米(呋喃苯胺酸， Fu-rosemidum， 又称速尿)和丁苯氧酸， 由于能够迅速排钠排水(消除水肿)， 对早期CHF有良好的治疗作用[2]， 但它们的长期疗效并不十分确定。这并不是利尿药的副作用(失钾、葡萄糖耐受性降低、血脂成分的不良变化等)对其长期疗效有所影响， 而是因为这些副作用可以通过合用保钾利尿药等被纠正， 而且高血脂和葡萄糖耐受性降低与后期的CHF的病情并不十分相关。从理论上说， 长期使用袢性利尿药治疗充血性心力衰竭的潜在不良作用是其对神经内分泌代偿机制的影响。由于使体液容积减少， 长期使用袢性利尿药可以升高血浆肾素活性和血浆醛固酮水平。一些严重CHF的病人在肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度兴奋的情况下， 利尿药的作用会显著降低。袢性利尿药能够改善血流动力学指标， 理论上应能降低过高的血浆去甲肾上腺素水平， 但在临床上常见到袢性利尿药并未引起上述激素水平的显著变化。因此， 尽管袢性利尿药对(亚)急性水肿有确定的疗效[2]， 其对CHF的长期治疗作用尚不能肯定。而且， 至今还没有一个设计完善的临床试验对袢性利尿药对CHF的长期作用进行研究。
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临床上， 噻嗪类利尿药如氢氯噻嗪可以与袢性利尿药合用以治疗轻型CHF。保钾利尿药(氨苯喋啶和氨氯吡咪)和醛固酮受体拮抗剂安体舒通(螺内酯)的利钠排水作用较弱， 因而常被用来减少袢性或噻嗪类利尿药引起的钾离子丢失。目前尚无随机/对照干预性临床试验对袢性利尿药与保钾利尿药或噻嗪类利尿药联合用药的疗效作出科学评估。
1.2 血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素转化酶抑制剂一直是治疗CHF的首选药物。其疗效比传统的血管扩张剂(如肼苯哒嗪、异山梨醇、硝酸异山梨酯和哌唑嗪)要强得多[3]。血管紧张素转化酶抑制剂的主要优点包括： ① 舒张动脉作用比舒张静脉作用强； ② 对神经内分泌代偿机制有良好抑制作用； ③ 能减弱交感神经兴奋对心血管系统的影响； ④ 能改善CHF引起的心室重构。传统的血管扩张剂升高血浆去甲肾上腺素水平， 而血管紧张素转化酶抑制剂对CHF引起的神经内分泌紊乱有改善作用[4]， 其副作用也比传统的血管扩张剂小。低血压是血管紧张素转化酶抑制剂治疗CHF患者时产生的主要问题， 另一个副作用干咳虽然发生频率较高， 但往往随着疗程延长而逐渐消失。常用的血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利(captopril)和依那普利(enalapril)。这两种药物对CHF的疗效几乎完全相同。近年来又研制了一些新的血管紧张素转化酶抑制剂如贝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapil)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、培林普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)和群多普利(trandolarril)等， 但它们之间疗效的差异很小， 而且也并不比卡托普利和依那普利有更多的优点而取而代之。下面将对几个有关血管紧张素转化酶抑制剂治疗CHF的临床试验作简单介绍。
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1.2.1 依那普利治疗临床试验
共2 569名患有NYHA(纽约心脏协会分级标准)Ⅱ/Ⅲ级CHF患者参加了这个为期41个月的临床试验[5]。两组病人(双盲)在原有治疗的基础上加用enalapril或安慰剂。与安慰剂组相比enalapril组的病死率降低了16%。而且， 病人的神经内分泌活动越强， enalapril的效果越显著。试验显示， 神经内分泌活动的强度与病人左心室衰退的程度呈平行关系。
1.2.2 依那普利预防临床试验
试验的主要目的是预防而非治疗CHF[5]。4 228位无明显CHF症状但左心室射血分数低于35%的病人参加了为期37个月的试验。病人在被随机分组前从未接受过CHF药物治疗， 在试验过程中enalapril组和安慰剂组累计分别有630和818位患者死亡或出现CHF症状(P<0.05)。而且， 与安慰剂组相比enalapril显著地降低了CHF发生率和相应的住院率。依那普利组的总死亡率和心血管疾病病死率(12%和8%)也较安慰剂组低， 但差异未达到显著意义。
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1.2.3 卡托普利治疗临床试验
2 231位虽无心力衰竭临床症状， 但发生过一次急性心肌梗死而且左心室射血分数<40%的病人， 接受了captopril或安慰剂的双盲治疗， 历时21～60个月。captopril使总病死率下降了19%， 使心血管疾病病死率下降了21%[6]。
1.2.4 雷米普利治疗临床试验
AIRE(Acute Infarction Ramipril Efficacy)试验对象为2 006名有急性心肌梗死病史和短暂或持久性的心力衰竭症状(如呼吸困难、持续性心动过速或肺淤血)的病人[7]。在心肌梗死发生后3～10 d内(平均5 d)， 病人病情稳定后随机分组并在原有治疗的基础上分别加用ramipril或安慰剂。1个月后， 加用ramipril治疗组的病死率下降了27%。ramipril对>65岁的患者和同时接受利尿药治疗患者的疗效尤为显著。
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1.2.5 群多普利治疗临床试验
TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation)试验中2 606名发生过心肌梗死并有左心室机能障碍(左心室射血分数低于35%)的患者接受了群多普利(trandolapril)或安慰剂治疗[8]。治疗在心肌梗死发生后3～7 d内开始， 历时24～50个月。Trandolapril显著降低了心血管疾病病死率、猝死和严重心力衰竭的发生率， 从而使总死亡率减少了25%， 但对(致命或非致命性)心肌梗死的复发无明显作用。
1.2.6 赖诺普利治疗临床试验
ATLAS(Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival)随机双盲试验对象为3 164名CHF患者(NYHA Ⅱ-Ⅳ级； 左心室射血分数<30%)， 分别接受高剂量(32.5～35.0 mg)或低剂量(2.5～5.0 mg)的lisinopril治疗， 疗程>3年。结果发现： 高剂量lisinopril治疗显著降低了总病死率， 并使住院率下降了24%， 而且病人耐受性良好。ATLAS试验的详细结果将发表在《新英格兰医学杂志》。
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总之， 大量的临床试验结果证实， 血管紧张素转化酶抑制剂对CHF具有有益的治疗作用。有关临床用药指南可参阅参考文献[9]。
1.3 强心甙(洋地黄)
长期以来人们一直对地高辛和其它强心甙对心力衰竭的疗效持怀疑态度。尽管如此， 在欧美各国地高辛仍被广泛用于治疗心力衰竭， 最近的一些临床试验证实， 地高辛的确对心力衰竭(窦性节律)病人具有一定的有益作用。
1.3.1 卡托普利和地高辛治疗心力衰竭的比较
300名轻度至中度CHF患者被分成三组， 分别接受卡托普利、地高辛或安慰剂治疗， 疗程为6个月[10]。与安慰剂相比较， 卡托普利组病人的运动耐量明显增加(从35 s提高至82 s)， NYHA分级降低， 而地高辛组无此变化。此外， 卡托普利可以显著提高左心室射血分数， 但地高辛的作用略强于卡托普利。此试验结果提示， 卡托普利可以替代地高辛与利尿药合用治疗轻度至中度心力衰竭。
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1.3.2 地高辛和异波帕胺治疗心力衰竭的比较
对已接受速尿治疗的CHF病人(NYHA Ⅱ/Ⅲ级)分别加用地高辛、异波帕胺(ibopamine)和安慰剂[11]， 6个月后与安慰剂组比较， 使用地高辛组患者运动时间显著延长， 而ibopamine无此作用。地高辛和ibopamine都能降低血浆去甲肾上腺素水平和血浆肾素活性， 但对总死亡率和心律失常发生率无明显影响。
1.3.3 地高辛和米力农治疗心力衰竭的比较
DiBianco等[12]证实， 地高辛在增加运动耐量和延缓心力衰竭等方面比米力农(milrinone)作用要弱， 但米力农可增加室性心律失常的发生率。
1.3.4 地高辛停药试验[13]
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在此试验中， 同时接受血管紧张素转化酶抑制剂和地高辛治疗的病人， 在停止服用地高辛后症状明显加重。
1.3.5 PROVED试验[14]
参与本试验的病人是由于心脏收缩功能不良所致的轻度和中度CHF患者(NYHA Ⅱ/Ⅲ级)。部分病人在接受利尿药和地高辛联合用药后停止地高辛治疗12周。停药后病人的运动耐量、体重和左心室射血分数等参数与非停药组相比显著降低， 表明地高辛对窦性节律正常而且同时服用利尿药和地高辛的NYHA Ⅱ/Ⅲ级心力衰竭患者具有有益的临床效果。
以上两个停药试验的结果均显示， 接受地高辛治疗且临床疗效稳定的慢性CHF患者， 突然停止地高辛治疗具有一定的危险性。
1.3.6 DIG试验[15]
, 百拇医药 最近刚结束的大规模DIG(Digitalis Investigator Group)临床试验， 由美国心肺及血液研究所和退伍军人合作研究中心共同组织， 共有6 800位左心室射血分数<45%的患者参加。病人在同时服用利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂的基础上， 加用地高辛(0.25 mg/d)或安慰剂为时37个月。与安慰剂组相比， 地高辛并未显著影响患者病死率， 但能显著降低治疗组病人住院率(26.8%比34.7%)。尽管一些临床医生持有怀疑态度， 大多数人认为长期使用地高辛治疗合并服用利尿药或血管紧张素转换酶抑制， 对CHF病人有一定的有益作用， 但地高辛和其它强心甙在其中的作用机制尚不清楚。长期治疗时地高辛是否还具有正性肌力作用也还不确实。与其微弱的正性肌力作用相比， 地高辛对CHF引起的交感神经过度兴奋和其它神经内分泌失调的抑制作用可能更加重要[16]。
2 血管扩张剂
血管扩张剂可以通过降低心脏前、后负荷使CHF时失代偿心脏的负荷减轻。其中肼苯哒嗪主要作用于动脉血管床， 哌唑嗪和硝普钠则同时作用于阻力血管和容量血管。迄今为止， 除了一些小规模试验以外， 只有个别大规模临床试验对血管扩张剂的心力衰竭治疗效果进行了研究[17]。1985年完成的多中心V-HEFT Ⅰ试验(Veterans Administration Cooperative Vasodilator Heart Failure Trial)比较了几种作用于不同血管床的血管扩张剂的疗效。联合使用肼苯哒嗪(动脉血管扩张剂)和硝酸异山酯(静脉血管扩张剂)治疗， 使轻度和中度心力衰竭患者病死率第1年下降38%， 第2年下降25%， 患者平均用药2.3年后， 死亡率平均下降28%。试验结果显示， 选择性舒张静脉的血管扩张剂是取得治疗效果的关键， 而α1受体拮抗剂哌唑嗪(对动脉和静脉血管床选择性低)则无效[17]。V-HEFT Ⅰ试验结束后， V-HEFT Ⅱ试验证实血管紧张素转化酶抑制剂比上述传统的血管扩张剂疗效更好[17，18]。 V-HEFT Ⅱ试验结果发表后， 血管紧张素转化酶抑制剂逐渐取代了传统的血管扩张剂治疗CHF。值得注意的是， 虽然血管扩张剂降低死亡率的效果不及血管紧张素转化酶抑制剂， 这类药物对增加运动耐量仍然有着相当有益的作用。
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3 磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂是一类既能增加心脏收缩力又能够舒张血管的药物。由于其作用不受β受体拮抗剂介导， 从而不受CHF发生时心脏β受体下调的影响。 从理论上说这类药物对CHF应有一定的潜在疗效， 但是有关临床试验的结果却与人们所期望的相反[19]。1 088位NYHA Ⅲ～Ⅳ级CHF患者在常规治疗的基础上加用milrinone或安慰剂(双盲)6个月后， milrmone虽然有良好的血流动力学效应， 但milrinone组的总死亡率和心血管病因死亡率比安慰剂组分别增加了28%和34%。此试验结果使磷酸二酯酶抑制剂从此被禁用于CHF的长期治疗， 但一些短效磷酸二酯酶抑制剂仍被经常用于心脏外科手术和麻醉时发生的急性心力衰竭。
4 β受体拮抗剂
一些小规模试验已经证实β受体拮抗剂对心力衰竭有效后， 大规模的临床试验目前正在进行之中， 以进一步确认其疗效， 尤其是对心脏缺血所引起的CHF的效果[20]。早期MDC试验结果显示， 美托洛尔(metoprolol)对原发性扩张型心肌病有良好的治疗效果[21]。随后， CIBIS-Ⅰ(The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)临床试验表明， 比索洛尔(bisoprolol)作为一个高选择性的β1受体拮抗剂， 能够显著地改善患者心脏功能并降低住院率(P<0.01)[22]。CIBIS Ⅱ试验于1995年开始， 尽管试验进行了约17个月后， 由于伦理原因而提前终止， 但初步结果显示， bisoprolol能大幅度地降低心力衰竭患者总病死率(32%)和猝死发生率(45%)。因为bisoprolol没有舒张血管和抗氧化作用， 其选择性阻断β1受体作用很可能是其临床疗效的基础[23]。卡维地洛(carvedilol)为非选择性的β1和β2肾上腺素受体拮抗剂， 并有微弱的α1肾上腺素受体阻断作用(微弱的舒张血管作用)[24]。动物实验证实carvedilol具有抗氧化和抑制增生作用。已有两个临床试验显示， carvedilol对CHF有良好疗效。第1个试验是ANZ心力衰竭试验[25]， 参加试验的病人患有NYHA Ⅱ或Ⅲ级由于缺血而引起的CHF， 在合用利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂的基础上加用carvedilol， 平均治疗时间为19个月。19个月后， carvedilol组和安慰剂组心力衰竭加重的频率相当， 但carvedilol治疗组的患者病死率和住院率低于安慰剂组。Carvedilol能够显著改善左心室功能， 而且这一作用可以持续>1.0年。第2个试验是美国Carvedilol心力衰竭治疗临床试验(US Carvedilol Heart Failure Trial Program)[25]。1 094名患有缺血性或非缺血性心肌病和轻度或中度心力衰竭患者随机分组， 在常规治疗基础上给予carvedilol(50～100 mg/d)或安慰剂， 历时7～15个月。试验结果显示， Carvedilol治疗使死亡危险下降了65%。而且， carvedilol减少了心血管病因再住院数(27%)。
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综上所述， 如果谨慎用药和保持低剂量， β受体拮抗剂对CHF的治疗是有益处的， 但其作用机制， 目前尚不清楚。一种可能性是β受体拮抗剂通过减慢心率使心肌缺血状态改善并减少猝死发生率； 另一种可能性是β受体拮抗剂能够逆转心力衰竭时发生的β受体下调， 尽管在美国carvedilol试验中并未观察到药物可使β受体上调[26]。
5 钙拮抗剂
第1代钙拮抗剂如硝苯地平、维拉帕米和地尔硫芏 卓具有负性肌力作用， 因而不能用于治疗CHF。对血管更有选择性作用的第2代双氢吡啶类钙拮抗剂(如氨氯地平、非洛地平和拉西地平)对慢性CHF的治疗作用也有限。尽管在常规治疗基础上加用非洛地平可以微弱地改善血液动学力异常， 但对患者病死率无影响[27]。NYHA Ⅲ/Ⅳ级CHF患者在接受常规治疗基础上， 随机接受amlodipine或安慰剂治疗。Amlodipine能够轻微地改善患有原发性扩张型心肌病的CHF病人的血流动力学参数， 但对心脏缺血疾病引起的CHF无作用[28]。由此可见， 作为单纯的血管舒张药， 双氢吡类钙拮抗剂对CHF微弱的有益作用， 是基于这类药物的血管舒张作用， 而不能期望它们对心力衰竭时发生的神经内分泌代偿机制产生作用。
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6 血管紧张素Ⅱ(AT)受体拮抗剂
如前文所述， 血管紧张素转化酶抑制剂现在已被列入CHF标准治疗药物之一。从所周知， CHF常伴有的肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋所带来的各种有害反应， 主要是由血管紧张素Ⅱ介导的。这些由AT1受体介导的反应包括血管收缩、醛固酮释放增加、对交感兴奋的敏感性增加、左心室肥大和血管壁增生等。因此， 用AT1受体拮抗剂在受体水平上阻断这些反应是一种治疗CHF的新方法。从理论上说， AT1受体拮抗剂比血管紧张素转化酶抑制剂有更多的优越性： ① 用受体拮抗剂阻断血管紧张素Ⅱ的反应， 比用血管紧张素转化酶抑制剂抑制血管紧张素Ⅱ生成更完全； ② 相当一部分人体血管紧张素Ⅱ的合成由胰酶完成， 不受血管紧张素转化酶抑制剂的影响[29]。干咳是血管紧张素转化酶抑制剂的一个常见临床副作用， 系由药物阻断了缓激肽的降解而致， 肺瘀血心力衰竭病人更为频繁。AT1受体拮抗剂不引起缓激肽蓄积， 所以不会产生此副作用。动物实验和人体试验已经证实洛沙坦(losartan)具有良好的血流动力学效应[30，31]， 与安慰剂相比losartan能够降低外周血管阻力和肺毛细血管契嵌压， 减慢心率并升高心脏指数。Losartan还能降低血浆醛固酮水平。患者对losartan耐受良好， 未出现过度干咳现象[31]。最近完成的ELITE试验对losartan和卡托普利的作用进行了比较[32]。参加试验的老年高血压患者(≥65岁)患有不同程度的CHF(NYHA Ⅱ-Ⅳ级)， 主要研究指标是肾功能衰退情况。卡托普利和losartan延缓肾功能衰退的作用基本相似。但losartan组的死亡率明显低于卡托普利组。由于此试验的原来目的不是评估药物对存活率的影响， 为了进一步证实试验结果的可靠性， 新一轮的ELTTE-Ⅱ试验已经开始并在进行之中。ELTTF-Ⅱ试验的主要目的是比较血管紧张素转化酶抑制剂和一些新的AT1受体拮抗剂对CHF病人死亡率的影响。
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7 能够增加CHF病人死亡率的药物
有一些理论上对CHF可能有益的药物， 在长期临床试验中被证明可以增加患者死亡率。典型例子有： ① 米力农(Milrinone)： 前文中已提到PROMISE试验证实磷酸二酯酶抑制剂milrinone能够增加病人死亡率[19]。② 扎莫特罗(Xamoterol)： 是一个部分选择性β1肾上腺素受体激动剂， 并对交感神经过度兴奋病人产生β肾上腺素受体阻断作用。临床试验显示其显著增加CHF病人死亡率[32]， 因而停止了对此药物的研究。③ 氟司喹南(flosequinan)： 作为一个动脉和静脉血管扩张剂， 可以缓解CHF患者症状并改善血流动力学异常， 但PROFILE试验结果显示， flosequinan组的病人死亡率高于安慰剂组[33]。④ 异波帕胺(Ibopamine): 口服后在体内转化为N-甲基多巴胺， 后者是一个血管扩张剂并具有微弱的正性肌力作用和利钠排水作用。在PRIME Ⅱ长期临床试验中[34]， ibopamine显著地增加了NYHA Ⅲ/Ⅳ级CHF病人死亡率， 对此药物的临床研究因此被停止。
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8 结论与展望
CHF的临床治疗目前仍主要依赖于利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂。以地高辛为代表的强心甙类药物由于能降低病人的再住院率而仍被广泛地使用。新型钙拮抗剂对CHF病人既无益处亦无害处， 而另-些药物如milrinone、xamoterol、flosequnan和ibopamine因能增加病人死亡率而被淘汰。作为检验新旧药物临床疗效的唯一可靠手段， 更多的设计合理的临床试验正在进行或将要进行， 以证实AT1受体拮抗剂和利尿药对CHF的长期治疗作用。■
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收稿日期：1999-10-19, 百拇医药