尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞疗效Meta分析
作者：金嵘 郑荣远
单位：金嵘(温州浙江省温州神经药物流行病学研究中心 325000)；郑荣远(温州医学院附属一院神经内科)
关键词：尿激酶；脑梗塞；Meta分析
药物流行病学杂志000201 摘 要 目的： 综合评价尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床疗效。方法： 采用固定效应模型及随机效应模型对7个尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床试验进行Meta分析。结果： 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的合并有效率是对照组的4.85倍， 95%可信限为2.73～8.62， 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的合并有效率与对照组相比差异有显著性(χ2=54.30， P<0.001)。结论： 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞有效。
Meta-Analysis of Thrombolytic Therapy of Intravenous Urokinase in Acute Cerebra l Infarction
, 百拇医药
Jin Rong,Zheng Rongyuan
Center of Neuro-Pharmacoepidemiology,the Fi rst Affiliated Hospital of Wenzhou
Medical College,Wenzhou 325000,P.R. China
ABSTRACT To evaluate the clinical efficacy of thrombol ytic therapy of intravenous use of urokinase in acute cerebral infarction,meta- analysis of 7 random clinical trials of intravenous urokinase thrombolytic thera py in acute cerebral infarction was performed by using Fleiss model and Dersimon ian and Laird model respectively.Our results showed that the pooled total improv ement rate of intravenous urokinase group was 4.85 times that of control gro up (95%CI:2.73～8.62).There was a significant difference between the po oled total improvement rate of intravenous urokinase thrombolytic therapy and co ntrol group(χ2=54.30;P<0.001).We are led to conclude that th e thr ombolytic therapy of intravenous urokinase was very effective for acute cerebral infarction.
, 百拇医药
KEY WORDS Cerebral infarction; Urokinase; Meta-analysis
尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞50年代后期即有报道，因并发颅内出血和早期死亡率增高而未在临床上推广。近年来，随着CT在临床上的广泛应用及溶栓在心肌梗死中的成功，增加了对脑梗塞转变出血过程的认识，尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞再度成为研究的热点，但国内目前对该疗法的临床试验多为小样本，研究结果也不一致。Meta分析是对既往具有相同研究目的的多个研究结果，进行加权合并和综合评价，从而得出一个定性又定量的新结论的新方法。它能够增强原结果的统计学效力；解决各研究结果的不一致性；综合以往统计估计值，使研究结论更为全面和可靠[1]。本文对国内静脉溶栓治疗脑梗塞的7个随机临床试验结果进行Meta分析，用试验组和对照组有效率的比值衡量该疗法治疗脑梗塞的临床效应大小，为临床决策提供参考依据。
1 资料和方法
, http://www.100md.com
采用中文CBM(1981～1999年)光盘检索、文献追溯等途径收集国内有关文献。纳入标准：①论文形式发表；②随机对照设计；③有治疗组和对照组的观察人数、有效率等指标。剔除重复报告、质量差报道信息太少及无法利用的文献，进入Meta分析的文献共7篇。为评价一定假设条件下所获结论的稳定性，同时采用固定效应模型和随机效应模型对该组研究资料进行处理分析，以保证Meta分析的质量和论文的可靠性[2]。
1.1 固定效应模型(fixed effects model, FEM)法[3]
此模型假定各研究对真实作用的估计是相同的，不考虑各研究间的变异，结果合并以各研究内方差的倒数为权重。
计算各研究ORi、方差Vi及权重Wi
(1)
, 百拇医药
yi=ln(OR) (2)
(3)
Wi=1/Vi (4)
ni1、pi1为治疗组样本量和有效率，ni2、pi2为对照组样本量和有效率。
ORi的一致性检验
(5)
Q服从以自由度为S-1的卡方分布。
计算综合的
(6)
(7)
, 百拇医药
检验ORs:H0:ORs=1
(8)
计算ORi及ORs的95%可信限
(9)
1.2 随机效应模型(random effects model, REM)法[4]
此法1986年由Dersimonian-Laird(D-L法)提出， 允许各独立试验之间存在差异。 该法的关键在于用固定效应模型计算出的Q值大小来判断， 当Q≤S-1时， 随机效应模型与固定效应模型计算结果相似； 当Q>S-1时用随机效应模型， 主要是对Wi加以矫正， 求D值。
(10)
, http://www.100md.com
S为拟合并的研究资料个数
(11)
(12)
(13)
ORs*的95%可信限为
(14)
2 结 果
2.1 7个尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床试验结果
见表1。
表1 尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞的7个临床试验资料 文献
, http://www.100md.com
治 疗 组
对 照 组
ORi
观察人数
有效
人数
有效率
(%)
观察
人数
有效
人数
有效率
, http://www.100md.com
(%)
1
30
26
86.67
30
19
63.33
2
160
154
96.25
100
, 百拇医药
89
89.00
3
33
29
87.88
30
21
70.00
4
101
89
88.12
, 百拇医药
88
33
37.50
5
108
106
98.15
100
94
94.00
6
178
174
, 百拇医药
97.75
30
29
96.67
7
13
9
69.23
12
3
25.00
合计
623
, 百拇医药 587
94.22
390
288
73.85
* 文献来源：1 石卫晨， 等. 四川医学， 1997， 18(5)：291； 2 吴祖舜， 等. 脑与神经疾病杂志， 1998， 6(5)：216； 3 赵庆杰， 等. 中国急救医学， 1997， 17(2)：18； 4 刘庆斌， 等. 内蒙古医学杂志， 1998， 30(4)：193； 5 韩丽萍， 等. 中原医刊， 1998， 25(12)：35； 6 贺丹， 等. 河北医科大学学报， 1997， 18(1)：27； 7 张茁， 等. 北京医学， 1997， 19(1)：102.2 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的7个临床试验合并分析结果
, 百拇医药 见表2。从表2可以看出， 尿激酶治疗脑梗塞的有效率， 有3个试验表明差异无显著性。 一致性检验结果Q=8.449， P>0.05， 说明表2中的7项研究均衡性好， 可以合并结果， 得出1个有代表性的总OR值。 随机效应模型的合并OR值及OR 95%可信限为4.85(2.73～8.62)， 固定效应模型的合并OR值及OR 95%可信限为5.51(3.50～8.67)。
表2 尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞的7个临床试验合并分析结果 文献
ORi
yi
Wi
Wiyi
W
, http://www.100md.com
Wyi
P
Z
1
3.76
1.324
2.314 3
3.064 1
1.665 6
2.205 3
0.037
1.81
, 百拇医药
2
3.17
1.154
3.632 4
4.191 8
2.254 3
2.601 5
0.021
2.06
3
3.11
1.135
2.256 3
, 百拇医药
2.560 9
1.635 3
1.856 1
0.080
1.43
4
12.36
2.514
6.983 2
17.555 8
3.210 3
8.070 7
, 百拇医药 0.000
3.29
5
3.38
1.218
1.455 2
1.772 4
1.168 9
1.423 7
0.233
0.73
6
1.50
, 百拇医药
0.405
0.775 1
0.313 9
0.685 6
0.277 7
1.000
3.29
7
6.75
1.910
1.241 5
2.371 3
1.026 9
, 百拇医药
1.961 4
0.027
1.93
合计
18.658 0
31.830 2
11.646 9
18.396 4
14.54
Q=8.449 df=7-1 P>0.05 ORs=5.51(3.50～8.67)
χ2=54.30 df=1 P<0.001 ORs=4.85(2.73～8.62)3 讨 论
, 百拇医药
Meta分析是1976年由Glass命名的， 它是一种较新的研究手段和分析方法， 可为临床作决策之用， 尤其是在随机对照临床试验不可能或不实际时； 虽已做随机临床试验， 但不能得出结论而有争议时； 或当期待要有明确研究结论时， Meta分析可起到较大作用。 从7篇临床试验的结果看， 尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞的合并有效率是对照组的4.85倍， 95%可信限为： 2.73～8.62， 表明该疗法在临床上使用是可行的。
敏感性分析最常用的方法是分层分析。但对相同资料分别选用固定效应模型和随机效应模型进行，再比较其结果，也可在一定程度上反映研究结果的稳定性[2]。本例资料固定效应模型的OR及OR 95%可信区间为：5.51(3.50～8.67)。两种模型的结论相一致，说明其方法是成立的，结论是可靠的。
失效安全数(Fail-Safe Number, Nfs)[5]： 分别按P=0.05和P=0.01水平计算Nfs。 各研究结果的P值查出相应Z值， 见表2。
, 百拇医药
Nfs0.05=(ΣZ/1.645)2-S=
(14.54/1.645)2-7=71.13
Nfs0.01=(ΣZ/2.33)2-S=
(14.54/2.33)2-7=31.94
按P=0.05水平，需要71个阴性结果(Z≤0)； P=0.01水平， 需要32个阴性结果才能推翻尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞有效的结论。 失效安全数越大， 结论的可靠性越好， 偏倚的影响越小。 Meta分析也受到偏倚、混杂因素的影响， 其中最突出的是发表偏倚， 即受已发表和未正式发表文献间的差异， 尤其是一些阳性结果， 作者往往在分析、 讨论时较为全面详细， 易于发表，这种差异即发表偏倚会影响Meta分析结果的真实性[6]。 因Meta分析的研究资料源于文献中， 难以获得更详细的资料， 故无法作进一步的分析， 如溶栓的最佳给药途径、 溶栓剂量、辅助治疗及治疗时间长短等。 虽然， Meta分析受文献资料的限制， 潜在混杂因素难以控制，对结果可能产生一定的影响， 但本文研究的结果也为我国在目前尚无大规模尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞临床试验的情况下， 提供了一个初步的疗效评价结果。
, 百拇医药
参考文献
1，Sacks HS, Berrier J, Reitman D, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials. N Engl J Med, 1987, 316:450～455
2，汪桂清. Meta-analysis. 见： 周元瑶， 主编. 药物流行病学. 北京： 中国医药科技出版社， 1996. 119～120
3，Fleiss JL, Gross AJ. Meta-analysis in epidemiology with special reference to studies of the association between exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer: A critique. J Clin Epidemiol, 1991, 44:127～139
4，Dersimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clin Trials, 1986, 7:177～188
5，洪明晃. Meta-analysis简介. 中国卫生统计， 1992， 9：57～59
6，Abramson JH. Meta-analysis: A review of pros and cons. Public Health Rev, 1990/91, 18:1～47
(1999-12-13 收稿), 百拇医药
单位：金嵘(温州浙江省温州神经药物流行病学研究中心 325000)；郑荣远(温州医学院附属一院神经内科)
关键词：尿激酶；脑梗塞；Meta分析
药物流行病学杂志000201 摘 要 目的： 综合评价尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床疗效。方法： 采用固定效应模型及随机效应模型对7个尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床试验进行Meta分析。结果： 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的合并有效率是对照组的4.85倍， 95%可信限为2.73～8.62， 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的合并有效率与对照组相比差异有显著性(χ2=54.30， P<0.001)。结论： 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞有效。
Meta-Analysis of Thrombolytic Therapy of Intravenous Urokinase in Acute Cerebra l Infarction
, 百拇医药
Jin Rong,Zheng Rongyuan
Center of Neuro-Pharmacoepidemiology,the Fi rst Affiliated Hospital of Wenzhou
Medical College,Wenzhou 325000,P.R. China
ABSTRACT To evaluate the clinical efficacy of thrombol ytic therapy of intravenous use of urokinase in acute cerebral infarction,meta- analysis of 7 random clinical trials of intravenous urokinase thrombolytic thera py in acute cerebral infarction was performed by using Fleiss model and Dersimon ian and Laird model respectively.Our results showed that the pooled total improv ement rate of intravenous urokinase group was 4.85 times that of control gro up (95%CI:2.73～8.62).There was a significant difference between the po oled total improvement rate of intravenous urokinase thrombolytic therapy and co ntrol group(χ2=54.30;P<0.001).We are led to conclude that th e thr ombolytic therapy of intravenous urokinase was very effective for acute cerebral infarction.
, 百拇医药
KEY WORDS Cerebral infarction; Urokinase; Meta-analysis
尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞50年代后期即有报道，因并发颅内出血和早期死亡率增高而未在临床上推广。近年来，随着CT在临床上的广泛应用及溶栓在心肌梗死中的成功，增加了对脑梗塞转变出血过程的认识，尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞再度成为研究的热点，但国内目前对该疗法的临床试验多为小样本，研究结果也不一致。Meta分析是对既往具有相同研究目的的多个研究结果，进行加权合并和综合评价，从而得出一个定性又定量的新结论的新方法。它能够增强原结果的统计学效力；解决各研究结果的不一致性；综合以往统计估计值，使研究结论更为全面和可靠[1]。本文对国内静脉溶栓治疗脑梗塞的7个随机临床试验结果进行Meta分析，用试验组和对照组有效率的比值衡量该疗法治疗脑梗塞的临床效应大小，为临床决策提供参考依据。
1 资料和方法
, http://www.100md.com
采用中文CBM(1981～1999年)光盘检索、文献追溯等途径收集国内有关文献。纳入标准：①论文形式发表；②随机对照设计；③有治疗组和对照组的观察人数、有效率等指标。剔除重复报告、质量差报道信息太少及无法利用的文献，进入Meta分析的文献共7篇。为评价一定假设条件下所获结论的稳定性，同时采用固定效应模型和随机效应模型对该组研究资料进行处理分析，以保证Meta分析的质量和论文的可靠性[2]。
1.1 固定效应模型(fixed effects model, FEM)法[3]
此模型假定各研究对真实作用的估计是相同的，不考虑各研究间的变异，结果合并以各研究内方差的倒数为权重。
计算各研究ORi、方差Vi及权重Wi
(1), 百拇医药
yi=ln(OR) (2)
(3)Wi=1/Vi (4)
ni1、pi1为治疗组样本量和有效率，ni2、pi2为对照组样本量和有效率。
ORi的一致性检验
(5)Q服从以自由度为S-1的卡方分布。
计算综合的
(6) (7), 百拇医药
检验ORs:H0:ORs=1
(8)计算ORi及ORs的95%可信限
(9)1.2 随机效应模型(random effects model, REM)法[4]
此法1986年由Dersimonian-Laird(D-L法)提出， 允许各独立试验之间存在差异。 该法的关键在于用固定效应模型计算出的Q值大小来判断， 当Q≤S-1时， 随机效应模型与固定效应模型计算结果相似； 当Q>S-1时用随机效应模型， 主要是对Wi加以矫正， 求D值。
(10), http://www.100md.com
S为拟合并的研究资料个数
(11) (12) (13)ORs*的95%可信限为
(14)2 结 果
2.1 7个尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床试验结果
见表1。
表1 尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞的7个临床试验资料 文献
, http://www.100md.com
治 疗 组
对 照 组
ORi
观察人数
有效
人数
有效率
(%)
观察
人数
有效
人数
有效率
, http://www.100md.com
(%)
1
30
26
86.67
30
19
63.33
2
160
154
96.25
100
, 百拇医药
89
89.00
3
33
29
87.88
30
21
70.00
4
101
89
88.12
, 百拇医药
88
33
37.50
5
108
106
98.15
100
94
94.00
6
178
174
, 百拇医药
97.75
30
29
96.67
7
13
9
69.23
12
3
25.00
合计
623
, 百拇医药 587
94.22
390
288
73.85
* 文献来源：1 石卫晨， 等. 四川医学， 1997， 18(5)：291； 2 吴祖舜， 等. 脑与神经疾病杂志， 1998， 6(5)：216； 3 赵庆杰， 等. 中国急救医学， 1997， 17(2)：18； 4 刘庆斌， 等. 内蒙古医学杂志， 1998， 30(4)：193； 5 韩丽萍， 等. 中原医刊， 1998， 25(12)：35； 6 贺丹， 等. 河北医科大学学报， 1997， 18(1)：27； 7 张茁， 等. 北京医学， 1997， 19(1)：102.2 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗塞的7个临床试验合并分析结果
, 百拇医药 见表2。从表2可以看出， 尿激酶治疗脑梗塞的有效率， 有3个试验表明差异无显著性。 一致性检验结果Q=8.449， P>0.05， 说明表2中的7项研究均衡性好， 可以合并结果， 得出1个有代表性的总OR值。 随机效应模型的合并OR值及OR 95%可信限为4.85(2.73～8.62)， 固定效应模型的合并OR值及OR 95%可信限为5.51(3.50～8.67)。
表2 尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞的7个临床试验合并分析结果 文献
ORi
yi
Wi
Wiyi
W
, http://www.100md.com
Wyi
P
Z
1
3.76
1.324
2.314 3
3.064 1
1.665 6
2.205 3
0.037
1.81
, 百拇医药
2
3.17
1.154
3.632 4
4.191 8
2.254 3
2.601 5
0.021
2.06
3
3.11
1.135
2.256 3
, 百拇医药
2.560 9
1.635 3
1.856 1
0.080
1.43
4
12.36
2.514
6.983 2
17.555 8
3.210 3
8.070 7
, 百拇医药 0.000
3.29
5
3.38
1.218
1.455 2
1.772 4
1.168 9
1.423 7
0.233
0.73
6
1.50
, 百拇医药
0.405
0.775 1
0.313 9
0.685 6
0.277 7
1.000
3.29
7
6.75
1.910
1.241 5
2.371 3
1.026 9
, 百拇医药
1.961 4
0.027
1.93
合计
18.658 0
31.830 2
11.646 9
18.396 4
14.54
Q=8.449 df=7-1 P>0.05 ORs=5.51(3.50～8.67)
χ2=54.30 df=1 P<0.001 ORs=4.85(2.73～8.62)3 讨 论
, 百拇医药
Meta分析是1976年由Glass命名的， 它是一种较新的研究手段和分析方法， 可为临床作决策之用， 尤其是在随机对照临床试验不可能或不实际时； 虽已做随机临床试验， 但不能得出结论而有争议时； 或当期待要有明确研究结论时， Meta分析可起到较大作用。 从7篇临床试验的结果看， 尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞的合并有效率是对照组的4.85倍， 95%可信限为： 2.73～8.62， 表明该疗法在临床上使用是可行的。
敏感性分析最常用的方法是分层分析。但对相同资料分别选用固定效应模型和随机效应模型进行，再比较其结果，也可在一定程度上反映研究结果的稳定性[2]。本例资料固定效应模型的OR及OR 95%可信区间为：5.51(3.50～8.67)。两种模型的结论相一致，说明其方法是成立的，结论是可靠的。
失效安全数(Fail-Safe Number, Nfs)[5]： 分别按P=0.05和P=0.01水平计算Nfs。 各研究结果的P值查出相应Z值， 见表2。
, 百拇医药
Nfs0.05=(ΣZ/1.645)2-S=
(14.54/1.645)2-7=71.13
Nfs0.01=(ΣZ/2.33)2-S=
(14.54/2.33)2-7=31.94
按P=0.05水平，需要71个阴性结果(Z≤0)； P=0.01水平， 需要32个阴性结果才能推翻尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞有效的结论。 失效安全数越大， 结论的可靠性越好， 偏倚的影响越小。 Meta分析也受到偏倚、混杂因素的影响， 其中最突出的是发表偏倚， 即受已发表和未正式发表文献间的差异， 尤其是一些阳性结果， 作者往往在分析、 讨论时较为全面详细， 易于发表，这种差异即发表偏倚会影响Meta分析结果的真实性[6]。 因Meta分析的研究资料源于文献中， 难以获得更详细的资料， 故无法作进一步的分析， 如溶栓的最佳给药途径、 溶栓剂量、辅助治疗及治疗时间长短等。 虽然， Meta分析受文献资料的限制， 潜在混杂因素难以控制，对结果可能产生一定的影响， 但本文研究的结果也为我国在目前尚无大规模尿激酶静脉溶栓治疗脑梗塞临床试验的情况下， 提供了一个初步的疗效评价结果。
, 百拇医药
参考文献
1，Sacks HS, Berrier J, Reitman D, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials. N Engl J Med, 1987, 316:450～455
2，汪桂清. Meta-analysis. 见： 周元瑶， 主编. 药物流行病学. 北京： 中国医药科技出版社， 1996. 119～120
3，Fleiss JL, Gross AJ. Meta-analysis in epidemiology with special reference to studies of the association between exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer: A critique. J Clin Epidemiol, 1991, 44:127～139
4，Dersimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clin Trials, 1986, 7:177～188
5，洪明晃. Meta-analysis简介. 中国卫生统计， 1992， 9：57～59
6，Abramson JH. Meta-analysis: A review of pros and cons. Public Health Rev, 1990/91, 18:1～47
(1999-12-13 收稿), 百拇医药