氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少对照研究国内文献Meta分析
作者：金卫东 施建安 苏宗荣 赵汉清
单位：金卫东 施建安 苏宗荣 赵汉清(江苏常州解放军102医院 213003)
关键词：氯氮平；白细胞减少；Meta分析；综述，系统性
药物流行病学杂志000206 摘 要 目的： 进一步了解氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少的差异。 方法： 按标准对收集的氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少的对照研究论文作Meta分析。 结果： ① 氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少差异非常显著(χ2=7.257， P<0.01)； ② 氯氮平引起白细胞减少的机率是其他抗精神药物的1.49倍。 结论： 氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少差异非常显著。
Meta-Analysis of Control Studies on Leukocytopenia Induced by Clozapine and Oth er Neuroleptics
, http://www.100md.com
Jin Weidong,Shi Jian'an,Su Zongrong, et al
Changzhou 102 Hospital of PLA,Jiangsu 213003,P.R.China
ABSTRACT To understand the difference in incidence of leuckoctopenia induced by Clozapine and other neuoleptics, Meta-analysis was done of papers on incidence of leuko cytopenia induced by Clozapine and other neuroleptics.Results showed that there was a significant difference in incidences of leukocytopenia induced by Clozapin e and other neuroleptics and possibilty of leukocytopenia induced by Clozapine w as 1.54 folds that of other neuroleptics.Our results suggest that Clozapine is significantly different from other neuroleptics in terms of induction of leuk ocytopenia.
, 百拇医药
KEY WORD Clozapine; Neuroleptics; Leukocytopenia; Meta-anal ysis
氯氮平作为一种非典型抗精神病药物临床上已广为应用， 但因其对白细胞的负向影响而使其应用受到一定限制， 为此人们不得不制定氯氮平的白细胞监测方案[1]。 然而， 不少研究表明， 其他抗精神病药物， 如氯丙嗪、 奋乃静、 甲硫达嗪等对白细胞也有负面影响。 因此， 近年来已有不少研究比较了氯氮平与典型抗精神病药物氯丙嗪等药物对白细胞减少的作用， 但它们的结果各异[2～19]。 为进一步评价这些结果的差异， 我们对这些结果进行了Meta分析和临床流行病学评价。
1 资料与方法
1.1 文献的入选标准
收集其他作者完成的研究资料， 按以下标准入组： ① 国内精神科专业杂志； ② 年限： 1980年， 1999年6月； ③ 研究设计： 为对照比较氯氮平和氯丙嗪或其他抗精神病药物对白细胞影响， 或者治疗研究对照中涉及两者所致白细胞降低比率或具体例数。
, http://www.100md.com
1.2 文献的情况
收集了《中华精神科杂志》1980～1999年2月(其前身为中华神经精神科杂志)， 《中国神经精神疾病杂志》1980～1999年3月(其前身是神经精神疾病杂志)， 《临床精神医学杂志》1990～1999年3月， 《上海精神医学》1990～1999年2月， 《四川精神卫生》1990～1999年2月五种杂志， 18篇论文入选， 具体情况及原始数据见表1。
1.3 方法
按Peto法的固定效应模型[20]， 设有K个具有相同研究目的研究结果， 第i个研究(i=1， 2…k)， 有Ni个研究对象， 试验组人数为ni， 总事件发生数为di， 试验组事件发生数为Oi， 试验组期望发生数(理论数)为Ei， Ei=(ni/Ni)*d; (Oi-Ei)的方差为Vi, Vi=Ei*[(Ni-ni)/Ni]*[(Ni-d)/(Ni-1)]。
, 百拇医药
表1 18项氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少
对照比较研究清单[2～19] 作 者
年份
研究组
对照组
药物
例数
WBC↓
人数
药物
例数
WBC↓
, 百拇医药
人数
徐伟仁，等
1985
Clo1)
30
10
CPZ2)
30
16
包锡卿，等
1988
Clo
21
, http://www.100md.com
0
CPZ
22
0
杨维君，等
1988
Clo
45
0
Sul3)
45
0
朱锐明，等
, http://www.100md.com
1992
Clo
332
31
CPZ
262
38
陈茂娟，等
1992
Clo
256
7
CPZ
, http://www.100md.com
278
12
徐文炜，等
1992
Clo
54
2
CPZ
54
0
张良栋，等
1993
Clo
, http://www.100md.com
133
14
CPZ
133
6
张聪沛，等
1997
Clo
31
2
Ris4)
31
0
, http://www.100md.com
谢巧明，等
1998
Clo
60
2
CPZ
60
0
梁永国，等
1998
Clo
50
17
, 百拇医药
CPZ
33
12
陈四军，等
1998
Clo
20
0
Ris
20
0
杨之江，等
1998
, 百拇医药
Clo
40
6
Ris
40
1
翁茵茵，等
1998
Clo
30
2
Ris
30
, http://www.100md.com 0
张永华，等
1998
Clo
15
1
Hal5)
15
0
赵海荣，等
1999
Clo
260
, 百拇医药
15
CPZ
268
8
欧国清
1999
Clo
260
15
CPZ
268
8
张 磊，等
, 百拇医药 1999
Clo
60
14
Ris
60
1
罗维肖，等
1999
Clo
14
1
Sul
14
, 百拇医药
0
1) Clo=Clozapine(氯氮平)； 2) CPZ=Chlorpromazine(氯丙嗪)； 3) Sul=Sulpiride(舒必利)； 4) Ris=Risperidone(利培酮)； 5) Hal=Haloperidol(氟哌啶醇)。 两组综合比较时的总体显著性检验则为χ2=[Σ(Oi-Ei)]2/ΣVi， 或按Z=Σ(Oi-Ei)/(ΣVi)1/2； K个研究合并OR的计算公式OR=exp[Σ(Oi-Ei)/ΣVi]， 它是反映效应大小的测量指标， 其意义同病因学中的比值比。
2 结 果
齐性检验： χ2=Σ[(Oi-Ei)/Vi]-[Σ(Oi-Ei)]/ΣVi=44.831-7.257=37.573， df=17， P<0.05。
, 百拇医药
各组的d、 E、 O-E及V值见表2。
χ2=[Σ(Oi-Ei)]2/ΣVi=(18.122)2/45.238=7.257， df=1， P<0.01， 表明氯氮平与其他抗精神病药药物引起的白细胞减少的发生差异有非常显著性。
OR=exp[Σ(Oi-Ei)/ΣVi]=exp(18.12/45.238=1.49， 表明氯氮平引起白细胞减少的机率是其他抗精神病药物的1.49倍。
表2 18项研究的Meta分析结果 作 者
年份
研究组
对照组
, http://www.100md.com d
E
O-E
V
徐伟仁，等
1985
10/30
16/30
26
13
-3
3.746
包锡卿，等
, 百拇医药 1988
0/21
0/22
0
0
0
0
杨维君，等
1988
0/45
0/45
0
0
0
, 百拇医药
0
朱锐明，等
1992
31/332
38/262
69
33
-2
12.886
陈茂娟，等
1992
7/256
12/278
, http://www.100md.com
19
9.10
-2.10
4.577
徐文炜，等
1992
2/54
0/54
2
1
1
0.495
张良栋，等
, 百拇医药
1993
14/133
6/133
20
10
4
4.642
张聪沛，等
1997
2/31
0/31
2
1
, http://www.100md.com
1
0.483
谢巧明，等
1998
2/60
0/60
2
1
1
0.495
梁家国，等
1998
17/50
, http://www.100md.com
12/33
29
17.46
-0.46
4.571
陈四军，等
1998
0/20
0/20
0
0
0
0
, 百拇医药
杨之江，等
1998
6/40
1/40
7
3.50
2.50
1.617
翁茵茵，等
1998
2/30
0/30
2
, http://www.100md.com
1
1
0.483
张永华，等
1998
1/15
0/15
1
0.5
0.50
0.250
赵海荣，等
1999
, 百拇医药
15/260
8/268
23
11.32
3.68
5.505
张 磊，等
1999
14/60
1/60
15
7.50
6.50
, 百拇医药
3.309
欧国清
1999
8/100
0/100
8
4
4
1.929
罗维肖，等
1999
1/14
0/14
, 百拇医药
1
0.50
0.50
0.250
合 计
132/1560
94/1495
226
18.12
45.328
3 讨 论
氯氮平是目前精神科临床广泛应用的一种非典型抗精神病药物，白细胞减少是其严重副作用[1]，在某种程度上限制了它的应用。氯氮平致白细胞减少甚至粒细胞缺乏的报道经常可见，严重并感染者死亡率较高。氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少的研究结论各异，80年代的国内报道未见差异[2～4]，90年代中后期氯氮平广泛应用后，这种差异有所显示[17，18]，但也有一些没有差异的报道[6～16]。因此，十分有必要对这些资料进行Meta分析，以便正确认识氯氮平在导致白细胞减少方面的效应，以及这种效应与其他抗精神病药物的区别。
, http://www.100md.com
通过Peto模型， 我们发现， 氯氮平与其他抗精神病药物引起白细胞减少的机率差异有非常显著性(χ2=7.257， P<0.01)， 本结果有一定理由说明， 氯氮平在临床应用过程中， 引起白细胞减少的效应是可靠的、 明显的， 应该而且必须引起高度重视。 由于这种效应是其他抗精神病药的1.49倍(OR=1.49)， 表明氯氮平引起白细胞差异虽有异于其他抗精神病药物， 但效应不太明显， 这可能与不少其他抗精神病药物也可引起白细胞降低的缘故。
参考文献
1，Krupp P(施建安摘译). 氯氮平引起粒细胞缺乏的风险和病因. 国外医学—精神病学分册， 1992， 19：246～247
2，徐伟仁， 赵宝龙， 陈 琪， 等. 氯氮平、 氯丙嗪治疗精神分裂症双盲对照研究. 中国神经精神疾病杂志， 1985， 11(4)：222
, 百拇医药
3，包锡卿， 翁 正， 张玉河， 等. 氯氮平、 五氟利多与氯丙嗪治疗精神分裂症的双盲对照研究. 中华神经精神科杂志， 1988， 21(5)：274
4，杨维君， 耿镇美， 郦金鸿， 等. 三种抗精神病药物治疗精神分裂症140例双盲对照研究. 中华神经精神科杂志， 1988， 21(5)：277
5，朱锐明， 王东波， 吴 亦， 等. 氯氮平和氯丙嗪对白细胞影响的对比观察. 上海精神医学， 1992， 新4(2)：116
6，陈茂娟， 蒲友芳， 肖锦文， 等. 精神药物对白细胞的影响. 四川精神卫生， 1992， 591)：36
7，徐文炜， 陈志刚， 郭本仁. 氯氮平治疗精神分裂症54例长期对照分析. 上海精神医学， 1992， 新4(3)：147
, 百拇医药
8，张良栋， 陆民康， 殷美莉， 等. 氯氮平、 氯丙嗪以及两药合用的副反应对照观察. 临床精神医学杂志， 1993， 3(1)：18
9，张聪沛， 张延承， 王 琳， 等. 维思通与氯氮平治疗精神分裂症的对照分析. 临床精神医学杂志， 1997， 7(2)：74
10，谢巧明， 李建勋， 李可争. 氯氮平与氯丙嗪治疗精神分裂症的对照研究. 四川精神卫生， 1998， 11(1)：18
11，梁家国， 高林平， 李兴萍， 等. 氯氮平、 氯丙嗪、 奋乃静对白细胞影响的对照分析. 四川精神卫生， 1998， 11(2)：118
12，陈四军， 杨彦春， 邓小梅. 利培酮和氯氮平对精神分裂症阴性症状疗效及不良反应比较. 四川精神卫生， 1998， 11(4)：254
, http://www.100md.com
13，杨之江， 许 慧， 宋 因， 等. 维思通与氯氮平治疗以阴性症状为主的疗效对照研究. 四川精神卫生， 1998， 11(3)：151
14，翁茵茵，张心保，陈 进，等.利培酮与氯氮平治疗精神分裂症的对照研究.临床精神医学杂志，1998，8(2)：83
15，张永华， 徐声汉， 丁学军. 氯氮平与氟哌啶醇治疗精神分裂症对照研究. 上海精神医学， 1998， 新10(1)：36
16，赵海荣， 司淑玉， 张月英. 氯氮平与氯丙嗪对白细胞影响的对比观察. 中国神经精神疾病杂志， 1999， 25(3)：179
17，张 磊， 陈 康， 潘能荣. 利培酮与氯氮平治疗精神分裂症比较. 临床精神医学杂志， 1999， 9(1)；41
18，欧国清. 氯丙嗪宝刀不老： 与氯氮平疗效的对照观察. 临床精神医学杂志， 1999， 9(3)：155
19，罗维肖， 梁芝国， 王 坚， 等. 氯氮平与舒必利对慢性幻听的疗效观察. 临床精神医学杂志， 1999， 9(2)：70
20，周怀培， 孙伟民. 临床计量医学. 上海： 上海医科大学出版社， 1990. 124～125
(1999-08-09收稿 2000-01-24修回), http://www.100md.com
单位：金卫东 施建安 苏宗荣 赵汉清(江苏常州解放军102医院 213003)
关键词：氯氮平；白细胞减少；Meta分析；综述，系统性
药物流行病学杂志000206 摘 要 目的： 进一步了解氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少的差异。 方法： 按标准对收集的氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少的对照研究论文作Meta分析。 结果： ① 氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少差异非常显著(χ2=7.257， P<0.01)； ② 氯氮平引起白细胞减少的机率是其他抗精神药物的1.49倍。 结论： 氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少差异非常显著。
Meta-Analysis of Control Studies on Leukocytopenia Induced by Clozapine and Oth er Neuroleptics
, http://www.100md.com
Jin Weidong,Shi Jian'an,Su Zongrong, et al
Changzhou 102 Hospital of PLA,Jiangsu 213003,P.R.China
ABSTRACT To understand the difference in incidence of leuckoctopenia induced by Clozapine and other neuoleptics, Meta-analysis was done of papers on incidence of leuko cytopenia induced by Clozapine and other neuroleptics.Results showed that there was a significant difference in incidences of leukocytopenia induced by Clozapin e and other neuroleptics and possibilty of leukocytopenia induced by Clozapine w as 1.54 folds that of other neuroleptics.Our results suggest that Clozapine is significantly different from other neuroleptics in terms of induction of leuk ocytopenia.
, 百拇医药
KEY WORD Clozapine; Neuroleptics; Leukocytopenia; Meta-anal ysis
氯氮平作为一种非典型抗精神病药物临床上已广为应用， 但因其对白细胞的负向影响而使其应用受到一定限制， 为此人们不得不制定氯氮平的白细胞监测方案[1]。 然而， 不少研究表明， 其他抗精神病药物， 如氯丙嗪、 奋乃静、 甲硫达嗪等对白细胞也有负面影响。 因此， 近年来已有不少研究比较了氯氮平与典型抗精神病药物氯丙嗪等药物对白细胞减少的作用， 但它们的结果各异[2～19]。 为进一步评价这些结果的差异， 我们对这些结果进行了Meta分析和临床流行病学评价。
1 资料与方法
1.1 文献的入选标准
收集其他作者完成的研究资料， 按以下标准入组： ① 国内精神科专业杂志； ② 年限： 1980年， 1999年6月； ③ 研究设计： 为对照比较氯氮平和氯丙嗪或其他抗精神病药物对白细胞影响， 或者治疗研究对照中涉及两者所致白细胞降低比率或具体例数。
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1.2 文献的情况
收集了《中华精神科杂志》1980～1999年2月(其前身为中华神经精神科杂志)， 《中国神经精神疾病杂志》1980～1999年3月(其前身是神经精神疾病杂志)， 《临床精神医学杂志》1990～1999年3月， 《上海精神医学》1990～1999年2月， 《四川精神卫生》1990～1999年2月五种杂志， 18篇论文入选， 具体情况及原始数据见表1。
1.3 方法
按Peto法的固定效应模型[20]， 设有K个具有相同研究目的研究结果， 第i个研究(i=1， 2…k)， 有Ni个研究对象， 试验组人数为ni， 总事件发生数为di， 试验组事件发生数为Oi， 试验组期望发生数(理论数)为Ei， Ei=(ni/Ni)*d; (Oi-Ei)的方差为Vi, Vi=Ei*[(Ni-ni)/Ni]*[(Ni-d)/(Ni-1)]。
, 百拇医药
表1 18项氯氮平与其他抗精神病药物致白细胞减少
对照比较研究清单[2～19] 作 者
年份
研究组
对照组
药物
例数
WBC↓
人数
药物
例数
WBC↓
, 百拇医药
人数
徐伟仁，等
1985
Clo1)
30
10
CPZ2)
30
16
包锡卿，等
1988
Clo
21
, http://www.100md.com
0
CPZ
22
0
杨维君，等
1988
Clo
45
0
Sul3)
45
0
朱锐明，等
, http://www.100md.com
1992
Clo
332
31
CPZ
262
38
陈茂娟，等
1992
Clo
256
7
CPZ
, http://www.100md.com
278
12
徐文炜，等
1992
Clo
54
2
CPZ
54
0
张良栋，等
1993
Clo
, http://www.100md.com
133
14
CPZ
133
6
张聪沛，等
1997
Clo
31
2
Ris4)
31
0
, http://www.100md.com
谢巧明，等
1998
Clo
60
2
CPZ
60
0
梁永国，等
1998
Clo
50
17
, 百拇医药
CPZ
33
12
陈四军，等
1998
Clo
20
0
Ris
20
0
杨之江，等
1998
, 百拇医药
Clo
40
6
Ris
40
1
翁茵茵，等
1998
Clo
30
2
Ris
30
, http://www.100md.com 0
张永华，等
1998
Clo
15
1
Hal5)
15
0
赵海荣，等
1999
Clo
260
, 百拇医药
15
CPZ
268
8
欧国清
1999
Clo
260
15
CPZ
268
8
张 磊，等
, 百拇医药 1999
Clo
60
14
Ris
60
1
罗维肖，等
1999
Clo
14
1
Sul
14
, 百拇医药
0
1) Clo=Clozapine(氯氮平)； 2) CPZ=Chlorpromazine(氯丙嗪)； 3) Sul=Sulpiride(舒必利)； 4) Ris=Risperidone(利培酮)； 5) Hal=Haloperidol(氟哌啶醇)。 两组综合比较时的总体显著性检验则为χ2=[Σ(Oi-Ei)]2/ΣVi， 或按Z=Σ(Oi-Ei)/(ΣVi)1/2； K个研究合并OR的计算公式OR=exp[Σ(Oi-Ei)/ΣVi]， 它是反映效应大小的测量指标， 其意义同病因学中的比值比。
2 结 果
齐性检验： χ2=Σ[(Oi-Ei)/Vi]-[Σ(Oi-Ei)]/ΣVi=44.831-7.257=37.573， df=17， P<0.05。
, 百拇医药
各组的d、 E、 O-E及V值见表2。
χ2=[Σ(Oi-Ei)]2/ΣVi=(18.122)2/45.238=7.257， df=1， P<0.01， 表明氯氮平与其他抗精神病药药物引起的白细胞减少的发生差异有非常显著性。
OR=exp[Σ(Oi-Ei)/ΣVi]=exp(18.12/45.238=1.49， 表明氯氮平引起白细胞减少的机率是其他抗精神病药物的1.49倍。
表2 18项研究的Meta分析结果 作 者
年份
研究组
对照组
, http://www.100md.com d
E
O-E
V
徐伟仁，等
1985
10/30
16/30
26
13
-3
3.746
包锡卿，等
, 百拇医药 1988
0/21
0/22
0
0
0
0
杨维君，等
1988
0/45
0/45
0
0
0
, 百拇医药
0
朱锐明，等
1992
31/332
38/262
69
33
-2
12.886
陈茂娟，等
1992
7/256
12/278
, http://www.100md.com
19
9.10
-2.10
4.577
徐文炜，等
1992
2/54
0/54
2
1
1
0.495
张良栋，等
, 百拇医药
1993
14/133
6/133
20
10
4
4.642
张聪沛，等
1997
2/31
0/31
2
1
, http://www.100md.com
1
0.483
谢巧明，等
1998
2/60
0/60
2
1
1
0.495
梁家国，等
1998
17/50
, http://www.100md.com
12/33
29
17.46
-0.46
4.571
陈四军，等
1998
0/20
0/20
0
0
0
0
, 百拇医药
杨之江，等
1998
6/40
1/40
7
3.50
2.50
1.617
翁茵茵，等
1998
2/30
0/30
2
, http://www.100md.com
1
1
0.483
张永华，等
1998
1/15
0/15
1
0.5
0.50
0.250
赵海荣，等
1999
, 百拇医药
15/260
8/268
23
11.32
3.68
5.505
张 磊，等
1999
14/60
1/60
15
7.50
6.50
, 百拇医药
3.309
欧国清
1999
8/100
0/100
8
4
4
1.929
罗维肖，等
1999
1/14
0/14
, 百拇医药
1
0.50
0.50
0.250
合 计
132/1560
94/1495
226
18.12
45.328
3 讨 论
氯氮平是目前精神科临床广泛应用的一种非典型抗精神病药物，白细胞减少是其严重副作用[1]，在某种程度上限制了它的应用。氯氮平致白细胞减少甚至粒细胞缺乏的报道经常可见，严重并感染者死亡率较高。氯氮平与其他抗精神病药物导致白细胞减少的研究结论各异，80年代的国内报道未见差异[2～4]，90年代中后期氯氮平广泛应用后，这种差异有所显示[17，18]，但也有一些没有差异的报道[6～16]。因此，十分有必要对这些资料进行Meta分析，以便正确认识氯氮平在导致白细胞减少方面的效应，以及这种效应与其他抗精神病药物的区别。
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通过Peto模型， 我们发现， 氯氮平与其他抗精神病药物引起白细胞减少的机率差异有非常显著性(χ2=7.257， P<0.01)， 本结果有一定理由说明， 氯氮平在临床应用过程中， 引起白细胞减少的效应是可靠的、 明显的， 应该而且必须引起高度重视。 由于这种效应是其他抗精神病药的1.49倍(OR=1.49)， 表明氯氮平引起白细胞差异虽有异于其他抗精神病药物， 但效应不太明显， 这可能与不少其他抗精神病药物也可引起白细胞降低的缘故。
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(1999-08-09收稿 2000-01-24修回), http://www.100md.com