神经生长因子家族在外周听觉神经系统中的作用研究进展
作者：阮芳铭 高文元 路长林 王海明 季红光
单位：第二军医大学海军医学系，上海市 200433
关键词：神经营养因子；神经生长因子；听觉神经系统
海军医学杂志990144 摘要 神经营养因子(neurotrophic factors,NTFs)是一类神经元细胞增殖、分化和存活所必需的因子。而神经生长因子(nerve growth factor,NGF )家族成员是促进听觉神经系统发育并维持其正常功能的主要NTFs，其作用贯穿于从听板形成直至Corti器毛细胞与传入、传出神经末梢纤维间建立突触关系的全过程。本文拟对NGF家族成员在外周听觉神经系统中的作用研究进展作一综述。
目前已经确认，神经细胞的存活、生长、分化及损伤后的修复有赖于NTFs的可塑性(neuronal plasticity)调节,NTFs是一类神经细胞增殖、分化、存活所必需的蛋白质因子[1]，它具备以下特征[2，3]：(1)离体和在体时都具有促神经细胞的存活、生长作用,能调节神经细胞发育中的自然死亡过程;(2)它不仅来源于靶细胞，而且来源于传入神经元和神经鞘细胞，有的还来源于神经元本身，在效应神经元细胞表面常具有相应受体；(3)其作用方式具多样性、多效性，在特定情况下还具有特异性。近年来的研究证明，在内耳感受器中也存在着支配神经纤维的修复，以及与感觉上皮间突触连接的重建[4，5]，其中NTFs的可塑性调节与其密不可分。此外,NTFs对听神经元某些后天性病变也具保护作用[6，7]。因此，研究NTFs对外周听觉神经系统的生物学作用及其对听觉感受器、传入、传出神经元的损伤与修复的调节，具有重要的理论和实际意义。
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1 对神经元具有营养作用的几类神经营养因子
自1952年Levi-Montalcini等发现NGF以来,人们对各种类型的神经元营养作用成分进行了广泛的探索,仅文献报道具有特异性的神经元营养作用或促进神经突起生长作用的各种因子至少有20种以上。从目前资料来看，神经营养因子有神经生长因子家族、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)家族、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、视网膜神经细胞营养因子(retinal ganglion neurotrophic factor,RGNTF)等，以及对神经元细胞的存活具有有限作用的表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素依赖性生长因子等。可以相信，随着研究的不断深入，会有更多的NTFs被发现。目前已经发现的神经生长因子、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子-3(neurotrophin -3,NT-3)和神经营养因子-4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)[8～10]均属于神经营养因子范畴。由于它们的氨基酸序列高度相似，即在基因结构上具有高度的同源性，故将它们统称为神经生长因子家族[11]。
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2 NGF家族成员及受体表达与外周听觉系统发育
2.1 NGF家族成员的受体
NGF家族成员通过与神经元细胞表面的受体结合而起作用。通过对NGF反应细胞的放射性配基结合分析，发现存在两类受体：一种是结合配基后又很快释放的低亲和力受体(low-affinity nervegrowth factor receptor,LNGFR)，另一种是结合后缓慢释放的高亲和力受体(HNGFR)，该受体是由原癌基因酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TrK)编码的蛋白质构成，包括三种类型(TrKA、TrKB和TrKC)。低亲和力受体系一分子量为75kD的跨膜糖蛋白，称P75LNGFR，所有NGF家族成员的低亲和力结合都是通过P75LNGFR。目前对P75LNGFR在神经营养因子信号传导中的作用还不完全清楚,但已知P75LNGFR有着一种诱导细胞凋亡的作用,此作用由于结合了NGF而被抑制。NGF的高亲和力受体是TrkA,分子量140kD,称为P140TrkA,可引起细胞的神经营养效应。TrkB是BDNF和NT-4/NT-5的高亲和力受体,分子量145kD,称为P145TrkB。TrkC是NT-3的高亲和力受体,分子量145kD，称为P145TrkC,NT-3在高浓度时还可结合TrkA、TrkB和TrkC[13，14]。Trks与NTFs结合后,酪氨激酶被激活,自身发生酪氨酸磷酸化,同时引起一系列反应,如:(1)激活细胞内信号传递系统;(2)激活细胞分裂蛋白激酶;(3)激活并诱导某些基因表达。
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2.2 NGF家族成员在外周听觉系统组织中的受体表达及调节
外周听觉系统的形态学结构主要包括:听觉感受器-耳蜗Corti's器、螺旋神经节细胞(传入神经元)与橄榄-耳蜗束(传出神经元)，它们共同参与完成对外界声信息的感知、分析和传导过程。NGF家族成员在听觉系统生长发育中起着重要作用。
2.2.1 NGF家族成员与内耳组织发育分化 啮齿类动物听囊是由外胚层特定区域的上皮细胞增厚、内陷形成。在早期大小鼠听囊中NTFs表达似乎不增加[15],胚胎第11天,NT-3和BDNF在听囊上皮处即可见到,第12天时,NT-3mRNA在听囊的腹前外侧、腹后区表达最高，这个区域以后发育分化为耳蜗结构；BDNF在听囊的腹前外侧以及背部中线区、腹后中央区的听上皮广泛表达，以后这些表达区域发育分化为前庭器官[15～17]。在第14.5天时,小鼠内耳的主要结构已经形成,此时,耳蜗感觉上皮还未完全分化为毛细胞和支持细胞。在第17天时,切片上已可分辨出内外毛细胞和支持细胞,BDNFmRNA主要分布在感觉上皮管腔的细胞层,NT-3mRNA分布在整个感觉上皮及支持细胞。在大鼠出生后1周,螺旋器内、外毛细胞均表达NT-3mRNA及BDNFmRNA。在前庭组织[15]、耳石器有NT-3mRNA表达,壶腹嵴、椭圆囊、球囊均有BDNF表达,但基底细胞层无表达[18]。大鼠成年后,只有NT-3mRNA局限在内毛细胞有明显表达,顶转大于底转。在前庭组织，NT-3无表达；BDNF在壶腹嵴、椭圆囊、球囊均表达[18]。有实验证实，成年牛蛙前庭听觉神经节细胞中BDNF和TrkBmRNA具有高水平表达[19]。体外培养实验提示，BDNF是耳蜗初级听觉神经元存活的主要营养因子，NT-3是促进发育成熟的听觉神经元体外存活的最重要因子，而NGF在保持神经轴突的形态等方面起着重要的作用[20]。
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2.2.2 NGF家族成员对前庭神经元的营养作用 分离培养鼠胚耳蜗前庭神经节(CVG),分别观察NT-3、BDNF、VGF和NT-4对胚胎耳蜗神经节(CG)、前庭神经节(VG)神经突起的促生长作用，发现BDNF对VG、CG、有明显的促神经突起生长作用，NT-3对CG有明显的促神经突起生长作用，对VG作用很弱，NT-4诱导CG突起生长作用很弱，NGF无诱导CVG神经突起生长作用[7]。有报告认为NGF主要对神经嵴起源的耳蜗-橄榄束具有诱向和营养作用[21]。
2.2.3 NGF家族成员对耳蜗传入、传出神经纤维分布的调节 成熟螺旋器受传入和传出神经元支配，传出神经末梢主要支配外毛细胞(OHCs)，而传出神经元末梢主要支配内毛细胞(IHCs)，在发育早期，传入神经元末梢既支配OHCs，又支配IHCs，这种最初的神经分布模型随发育、分化改变为传入神经末梢从OHCs上退缩，同时，传出神经末梢分布到OHCs上，此种神经支配的改变可能与耳蜗分泌的调节因子发生改变有关。目前认为，豚鼠胚胎期与生后成熟期这一阶段内，若BDNF和NT-3的表达异常，可导致听觉系统的严重障碍[22]。耳蜗局部BNDF、NT-3的水平与传入神经末梢分布有关，而传出神经纤维早期发育则与NGF有关[21～23]。
, 百拇医药
总之，NGF家族成员在听觉神经系统的成熟与生存中起着重要的作用，NGF有促培养CVG神经元的存活和再生作用[24～26],BDNF和NT-3是内耳和前庭神经元的主要神经营养因子[19]，而在听觉神经损伤修复过程中参与了多种NTFs的共同调节[26，27]。因此，有望通过基因疗法给最终解决由于听神经元的原、继发性病变(炎症、外伤、噪声、缺氧和药物等)而导致的神经性耳聋这一难题带来福音。
参考文献
1 Thoenen H.The changing scence of neurotrophic factors. Trends in Neurosci,1991,14:165
2 Crutcher KA. The role of growth factors in neuronal development and plasticity. Crit Rev Clin Neurobiol, 1986,2297
, 百拇医药
3 Korsching S. The neurotrophic factor concept:a reexamination. J Neurosci, 1993, 13(7):2739
4 Ryals BM, Westbrook EW. TEM analysis of neural terminals on autoradiographically identified regenerated hair cells. Hear Res,1994,72(1～2):81
5 Bohne BA,Harding GW. Neural regeneration in the noise- damaged chinchilla cochlea. Laryngoscope, 1992, 102(6):693
6 Zheng JL, Stewart RR, Gao WQ. Neurotrophin- 4/5 enhances survival of cultured spiral ganglionneurons and protects them from cisplatin neurotoxicity.JNeurosci,1995,15:5079P
, 百拇医药
7 Zheng JL, Stewart RR, Gao WQ. Neurotrophib- 4/5, brain-derived neurotrophic factor, and neurotrophin- 3 promote survival of cultured vestibular ganglion neurons and protect them against neurotoxicity of ototoxins.J Neurobiol,1995,28(3)：330
8 Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A et al. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor. Nature, 1989, 341(6238):149
9 Hohn A, Leibrock J, Bailey K et al. Identification and characteri-zation of a novel member of the nerve growth factor/brain-derived neurotrophic factor family. Nature, 1990, 344(6264): 339
, 百拇医药
10 Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR et al. Neurotrophin-5: a novel neurotrophic factor that activates trk and trkB. Neuron, 1991, 7(5):857
11 Lindsay RM, Wiegand SJ, Altar CA et al. Neurotrophic factors: from molecule to man.Trends Neurosci,1994,17(5):182
12 Mudge AW. Motorneurons find their factors. Nature, 1993,363:213
13 Schecterson LC, Bothwell M. Novel roles for neurotrophins are suggested by BDNF and NT-3 mRNA expression in developing neurons. Neuron, 1992, 9(3):449
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14 黄秉仁， 蔡良琬. 神经生长因子家族及其受体研究进展. 生理科学进展,1995,26(2):115
15 Bianchi LM, Dolnick R, Medd A et al. Developmental changes ingrowth factors released by the embryonic inner ear. Exp Neurol, 1998, 150(1):98
16 Pirvola U, Arumae U, Moshnyakov M et al. Coordinated expression and function of neurotrophins and their receptors in the rat inner ear during target innervation. Hear Res, 1994, 75(1-2):131
17 Pirvola U, Ylikoski J, Palgi J et al. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 mRNAs in the peripheral target fields of developing inner ear ganglia. Proc Natl Acad Sci USA, 1992,89(20):9915
, 百拇医药
18 Schecterson LC;Bothwell M. Neurophin and neurotrophin receptor mRNA expression in developing inner ear. Hear Res, 1994, 73(1):92
19 Don DM, Newman AN, Micevych PE et al. Expression of brain derived neurotrophic factor and its receptor mRNA in the vestibulo-auditory system of the bullfrog. Hear Res, 1997, 114(1-2):10
20 Staecker H, Galinovic Schwartz V, Liu W et al. The role of the neurotrophins in maturation and maintenance of postnatal auditory innervation. Am J Otol, 1996, 17(3):486
, 百拇医药
21 Despres G, Hafidi A, RomandR, Immunohistochemical localization of nerve growth factor receptor in the cochlea and in the brainstem of the perinatal rat.Hear Res,1991,52(1):157
22 Avila MA, Varela Nieto I, Romero G et al. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 support the survival and neuritogenesis response of developing cochleovestibular ganglion neurons. Dev Biol, 1993, 159(1):266
23 Fritzsch B, Farinas I, Reichardt LF. Lack of neurotrophin 3 causes losses of both classes of spiral ganglion neurons in the cochlea in a region-specific fusion. J Neurosci, 1997, 17(16):6213
, http://www.100md.com
24 Lefebvre PP, Van de Water TR, Represa J et al. Temporal pattern of nerve growth factor (NGF)binding in vivo and the in vitro effects of NGF on cultures of developing auditory and vestibular neurons. Acta Otolaryngol Stockh, 1991, 111(2):304
25 Represa J, Escapu J, Gil Carcedo L. Effect of hair cells and nerve growth factor on the differentiation of neurons of the cochleovestibular ganglion. An Otorrinolaringol Ibero Am, 1992, 19(1):13
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26 Lefebvre PP, Van de Water TR, Staecker H et al. Nerve growth factor stimulates neurite regeneration but not survival of adult auditory neurins in vitro. Acta Otolaryngol Stockh, 1992, 112(2):288
27 Lefebvre PP, Van de Water TR, Weber T et al. Growth factor interaction in cultures of dissciated adult acoustic ganglia: neuronotrophic effects. Brain Res, 1991, 567:306
(收稿：1999-05-08), 百拇医药
单位：第二军医大学海军医学系，上海市 200433
关键词：神经营养因子；神经生长因子；听觉神经系统
海军医学杂志990144 摘要 神经营养因子(neurotrophic factors,NTFs)是一类神经元细胞增殖、分化和存活所必需的因子。而神经生长因子(nerve growth factor,NGF )家族成员是促进听觉神经系统发育并维持其正常功能的主要NTFs，其作用贯穿于从听板形成直至Corti器毛细胞与传入、传出神经末梢纤维间建立突触关系的全过程。本文拟对NGF家族成员在外周听觉神经系统中的作用研究进展作一综述。
目前已经确认，神经细胞的存活、生长、分化及损伤后的修复有赖于NTFs的可塑性(neuronal plasticity)调节,NTFs是一类神经细胞增殖、分化、存活所必需的蛋白质因子[1]，它具备以下特征[2，3]：(1)离体和在体时都具有促神经细胞的存活、生长作用,能调节神经细胞发育中的自然死亡过程;(2)它不仅来源于靶细胞，而且来源于传入神经元和神经鞘细胞，有的还来源于神经元本身，在效应神经元细胞表面常具有相应受体；(3)其作用方式具多样性、多效性，在特定情况下还具有特异性。近年来的研究证明，在内耳感受器中也存在着支配神经纤维的修复，以及与感觉上皮间突触连接的重建[4，5]，其中NTFs的可塑性调节与其密不可分。此外,NTFs对听神经元某些后天性病变也具保护作用[6，7]。因此，研究NTFs对外周听觉神经系统的生物学作用及其对听觉感受器、传入、传出神经元的损伤与修复的调节，具有重要的理论和实际意义。
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1 对神经元具有营养作用的几类神经营养因子
自1952年Levi-Montalcini等发现NGF以来,人们对各种类型的神经元营养作用成分进行了广泛的探索,仅文献报道具有特异性的神经元营养作用或促进神经突起生长作用的各种因子至少有20种以上。从目前资料来看，神经营养因子有神经生长因子家族、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)家族、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、视网膜神经细胞营养因子(retinal ganglion neurotrophic factor,RGNTF)等，以及对神经元细胞的存活具有有限作用的表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素依赖性生长因子等。可以相信，随着研究的不断深入，会有更多的NTFs被发现。目前已经发现的神经生长因子、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子-3(neurotrophin -3,NT-3)和神经营养因子-4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)[8～10]均属于神经营养因子范畴。由于它们的氨基酸序列高度相似，即在基因结构上具有高度的同源性，故将它们统称为神经生长因子家族[11]。
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2 NGF家族成员及受体表达与外周听觉系统发育
2.1 NGF家族成员的受体
NGF家族成员通过与神经元细胞表面的受体结合而起作用。通过对NGF反应细胞的放射性配基结合分析，发现存在两类受体：一种是结合配基后又很快释放的低亲和力受体(low-affinity nervegrowth factor receptor,LNGFR)，另一种是结合后缓慢释放的高亲和力受体(HNGFR)，该受体是由原癌基因酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TrK)编码的蛋白质构成，包括三种类型(TrKA、TrKB和TrKC)。低亲和力受体系一分子量为75kD的跨膜糖蛋白，称P75LNGFR，所有NGF家族成员的低亲和力结合都是通过P75LNGFR。目前对P75LNGFR在神经营养因子信号传导中的作用还不完全清楚,但已知P75LNGFR有着一种诱导细胞凋亡的作用,此作用由于结合了NGF而被抑制。NGF的高亲和力受体是TrkA,分子量140kD,称为P140TrkA,可引起细胞的神经营养效应。TrkB是BDNF和NT-4/NT-5的高亲和力受体,分子量145kD,称为P145TrkB。TrkC是NT-3的高亲和力受体,分子量145kD，称为P145TrkC,NT-3在高浓度时还可结合TrkA、TrkB和TrkC[13，14]。Trks与NTFs结合后,酪氨激酶被激活,自身发生酪氨酸磷酸化,同时引起一系列反应,如:(1)激活细胞内信号传递系统;(2)激活细胞分裂蛋白激酶;(3)激活并诱导某些基因表达。
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2.2 NGF家族成员在外周听觉系统组织中的受体表达及调节
外周听觉系统的形态学结构主要包括:听觉感受器-耳蜗Corti's器、螺旋神经节细胞(传入神经元)与橄榄-耳蜗束(传出神经元)，它们共同参与完成对外界声信息的感知、分析和传导过程。NGF家族成员在听觉系统生长发育中起着重要作用。
2.2.1 NGF家族成员与内耳组织发育分化 啮齿类动物听囊是由外胚层特定区域的上皮细胞增厚、内陷形成。在早期大小鼠听囊中NTFs表达似乎不增加[15],胚胎第11天,NT-3和BDNF在听囊上皮处即可见到,第12天时,NT-3mRNA在听囊的腹前外侧、腹后区表达最高，这个区域以后发育分化为耳蜗结构；BDNF在听囊的腹前外侧以及背部中线区、腹后中央区的听上皮广泛表达，以后这些表达区域发育分化为前庭器官[15～17]。在第14.5天时,小鼠内耳的主要结构已经形成,此时,耳蜗感觉上皮还未完全分化为毛细胞和支持细胞。在第17天时,切片上已可分辨出内外毛细胞和支持细胞,BDNFmRNA主要分布在感觉上皮管腔的细胞层,NT-3mRNA分布在整个感觉上皮及支持细胞。在大鼠出生后1周,螺旋器内、外毛细胞均表达NT-3mRNA及BDNFmRNA。在前庭组织[15]、耳石器有NT-3mRNA表达,壶腹嵴、椭圆囊、球囊均有BDNF表达,但基底细胞层无表达[18]。大鼠成年后,只有NT-3mRNA局限在内毛细胞有明显表达,顶转大于底转。在前庭组织，NT-3无表达；BDNF在壶腹嵴、椭圆囊、球囊均表达[18]。有实验证实，成年牛蛙前庭听觉神经节细胞中BDNF和TrkBmRNA具有高水平表达[19]。体外培养实验提示，BDNF是耳蜗初级听觉神经元存活的主要营养因子，NT-3是促进发育成熟的听觉神经元体外存活的最重要因子，而NGF在保持神经轴突的形态等方面起着重要的作用[20]。
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2.2.2 NGF家族成员对前庭神经元的营养作用 分离培养鼠胚耳蜗前庭神经节(CVG),分别观察NT-3、BDNF、VGF和NT-4对胚胎耳蜗神经节(CG)、前庭神经节(VG)神经突起的促生长作用，发现BDNF对VG、CG、有明显的促神经突起生长作用，NT-3对CG有明显的促神经突起生长作用，对VG作用很弱，NT-4诱导CG突起生长作用很弱，NGF无诱导CVG神经突起生长作用[7]。有报告认为NGF主要对神经嵴起源的耳蜗-橄榄束具有诱向和营养作用[21]。
2.2.3 NGF家族成员对耳蜗传入、传出神经纤维分布的调节 成熟螺旋器受传入和传出神经元支配，传出神经末梢主要支配外毛细胞(OHCs)，而传出神经元末梢主要支配内毛细胞(IHCs)，在发育早期，传入神经元末梢既支配OHCs，又支配IHCs，这种最初的神经分布模型随发育、分化改变为传入神经末梢从OHCs上退缩，同时，传出神经末梢分布到OHCs上，此种神经支配的改变可能与耳蜗分泌的调节因子发生改变有关。目前认为，豚鼠胚胎期与生后成熟期这一阶段内，若BDNF和NT-3的表达异常，可导致听觉系统的严重障碍[22]。耳蜗局部BNDF、NT-3的水平与传入神经末梢分布有关，而传出神经纤维早期发育则与NGF有关[21～23]。
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总之，NGF家族成员在听觉神经系统的成熟与生存中起着重要的作用，NGF有促培养CVG神经元的存活和再生作用[24～26],BDNF和NT-3是内耳和前庭神经元的主要神经营养因子[19]，而在听觉神经损伤修复过程中参与了多种NTFs的共同调节[26，27]。因此，有望通过基因疗法给最终解决由于听神经元的原、继发性病变(炎症、外伤、噪声、缺氧和药物等)而导致的神经性耳聋这一难题带来福音。
参考文献
1 Thoenen H.The changing scence of neurotrophic factors. Trends in Neurosci,1991,14:165
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4 Ryals BM, Westbrook EW. TEM analysis of neural terminals on autoradiographically identified regenerated hair cells. Hear Res,1994,72(1～2):81
5 Bohne BA,Harding GW. Neural regeneration in the noise- damaged chinchilla cochlea. Laryngoscope, 1992, 102(6):693
6 Zheng JL, Stewart RR, Gao WQ. Neurotrophin- 4/5 enhances survival of cultured spiral ganglionneurons and protects them from cisplatin neurotoxicity.JNeurosci,1995,15:5079P
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7 Zheng JL, Stewart RR, Gao WQ. Neurotrophib- 4/5, brain-derived neurotrophic factor, and neurotrophin- 3 promote survival of cultured vestibular ganglion neurons and protect them against neurotoxicity of ototoxins.J Neurobiol,1995,28(3)：330
8 Leibrock J, Lottspeich F, Hohn A et al. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor. Nature, 1989, 341(6238):149
9 Hohn A, Leibrock J, Bailey K et al. Identification and characteri-zation of a novel member of the nerve growth factor/brain-derived neurotrophic factor family. Nature, 1990, 344(6264): 339
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10 Berkemeier LR, Winslow JW, Kaplan DR et al. Neurotrophin-5: a novel neurotrophic factor that activates trk and trkB. Neuron, 1991, 7(5):857
11 Lindsay RM, Wiegand SJ, Altar CA et al. Neurotrophic factors: from molecule to man.Trends Neurosci,1994,17(5):182
12 Mudge AW. Motorneurons find their factors. Nature, 1993,363:213
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14 黄秉仁， 蔡良琬. 神经生长因子家族及其受体研究进展. 生理科学进展,1995,26(2):115
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17 Pirvola U, Ylikoski J, Palgi J et al. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin 3 mRNAs in the peripheral target fields of developing inner ear ganglia. Proc Natl Acad Sci USA, 1992,89(20):9915
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19 Don DM, Newman AN, Micevych PE et al. Expression of brain derived neurotrophic factor and its receptor mRNA in the vestibulo-auditory system of the bullfrog. Hear Res, 1997, 114(1-2):10
20 Staecker H, Galinovic Schwartz V, Liu W et al. The role of the neurotrophins in maturation and maintenance of postnatal auditory innervation. Am J Otol, 1996, 17(3):486
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21 Despres G, Hafidi A, RomandR, Immunohistochemical localization of nerve growth factor receptor in the cochlea and in the brainstem of the perinatal rat.Hear Res,1991,52(1):157
22 Avila MA, Varela Nieto I, Romero G et al. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 support the survival and neuritogenesis response of developing cochleovestibular ganglion neurons. Dev Biol, 1993, 159(1):266
23 Fritzsch B, Farinas I, Reichardt LF. Lack of neurotrophin 3 causes losses of both classes of spiral ganglion neurons in the cochlea in a region-specific fusion. J Neurosci, 1997, 17(16):6213
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24 Lefebvre PP, Van de Water TR, Represa J et al. Temporal pattern of nerve growth factor (NGF)binding in vivo and the in vitro effects of NGF on cultures of developing auditory and vestibular neurons. Acta Otolaryngol Stockh, 1991, 111(2):304
25 Represa J, Escapu J, Gil Carcedo L. Effect of hair cells and nerve growth factor on the differentiation of neurons of the cochleovestibular ganglion. An Otorrinolaringol Ibero Am, 1992, 19(1):13
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26 Lefebvre PP, Van de Water TR, Staecker H et al. Nerve growth factor stimulates neurite regeneration but not survival of adult auditory neurins in vitro. Acta Otolaryngol Stockh, 1992, 112(2):288
27 Lefebvre PP, Van de Water TR, Weber T et al. Growth factor interaction in cultures of dissciated adult acoustic ganglia: neuronotrophic effects. Brain Res, 1991, 567:306
(收稿：1999-05-08), 百拇医药