生存研究样本量测定引论
作者：赵国龙 巴秋菊 孙爱民 汲振余 陈洪涛 刘欣
单位：赵国龙 巴秋菊 孙爱民 汲振余 陈洪涛 刘欣(河南医科大学 郑州450052)
关键词：渐近正态法；终检；样本量 生存研究；比例检验
990307
摘 要 为论述生存研究样本量测定的基本原理和方法，将用于比例检验样本量测定的经典渐近正态法加以扩展以适应终检形成广义渐近正态法。结果显示，与已有校正终检样本量测定方法相比，该方法的特点是与生存率检验相匹配，摆脱了指数分布的假设，在无终检时还原为经典方法。该方法适用于癌症生存研究的设计。
1 引言
迄今生存研究样本量测定多基于假定的指数分布[1～8]。这固然简单，但问题不少。例如，这致使设计与分析失去匹配。在经典统计学中，样本量测定方法是由检验统计量反推而来的，具有匹配关系。对于生存资料，分析多用非参数方法[9]而设计用参数方法，失去了匹配。再如，由于假定了指数分布，便不能适应不同形态的实际分布。还有，基于指数分布的设计方法没有对应的经典方法，还原性无从谈起。长期以来，人们的努力旨在摆脱指数分布，而未能如愿。
, 百拇医药
为此，本文将用于比例检验样本量测定的经典渐近正态法加以扩展以适应终检形成广义渐近正态法用于生存研究样本量测定。
临床试验通常为两组或多组设计。作为初步探讨，本文按单组设计阐明基本原理和方法。
2 终检概率
2.1 非参数终检概率公式
令随机变量X和Y分别代表检验条件下的真正死亡时间和终检时间。其分布为F(t)=Pr(X≤t)和E(t)=Pr(Y≤t)，后者通常被看作多余参数(nuisance parameter)[10]。设Y独立于X，因此E在函数上独立于F。其补分别为S(t)=1-F(t)=Pr(X>t)和G(t)=1-E(t)=Pr(Y>t),即对应的生存函数。生存时间表示为(T，△),这里，T=min(X,Y),△是终检指示变量，如果X≤Y,△=1；X>Y,△=0。死亡和终检危险函数[11]分别为
, 百拇医药
和
由此得瞬时终检概率
b(t)=k(t)/(h(t)+k(t))=1-△ (1)
在0≤t<∞区间一个观测值终检的概率[12]为
b=Pr(△=0) (2)
2.2 参数终检概率公式
它亦可为参数形式。以Weibull分布为例，F(t)和E(t)的参数形式为
F(t)=1-exp(-θtγ) (3)
, http://www.100md.com 和
E(t)=1-exp(-φtγ) (4)
这里尺度参数θ>0是死亡危险率，φ>0是终检危险率，γ>0是形状参数。其补为
S(t)=exp(-θtγ) (5)
和
G(t)=exp(-φtγ) (6)
对应危险函数为h(t)=θγtγ-1和k(t)=φγtγ-1,代入(1)得瞬时终检概率为
b(t)=φ/(θ+φ) (7)
在0≤t<∞区间一个观测值终检的概率仍为
, 百拇医药
b=φ/(θ+φ) (8)
3 终检率
3.1 非参数终检率公式
设有(T，△)的一集独立实现(Ti,△i),i=1,…,n。这里假定Xi和Yi各自是独立同分布的，分别基于F和E，且相互独立。设S(.)为连续的，具有密度f(.)，故无重合观测值。为简便起见，次序统计量也表示为(Ti,△i),T1<…n。这里，i=1,…,n为寿命表阶数。死亡和终检危险函数[13]估计为
(t)=△i/(n-i+1),t=Ti
, 百拇医药
和
(t)=(1-△i)/(n-i+1)
以此取代h(t)和k(t),(1)实现为
B(t)=(t)/((t)+(t))=1-△i (9)
(2)实现为(9)的平均：
设
，简写为
, http://www.100md.com
B=1-d/n (10)
因此终检概率b在经验寿命表第i阶实现为第i阶终检率B(t)，在整个样本实现为样本终检率[14]B。
3.2 参数终检率公式
仍以Weibull分布为例，(7)可经标准似然技术[12]来实现。在时间t=Ti的条件似然为
按最大似然法可估计这3个参数，其中
。以此取代θ和φ，(7)实现为
(11)
, 百拇医药
整个样本似然为
由此得估计值
,因此(8)实现为
(12)
有趣的是，分别经非参数和参数途径，沿危险函数，终检概率，最后得到同样形式终检率公式，可谓殊途同归。
4 生存率检验
4.1 同样本量到观测的同源有效样本量
按Kaplan-Meier法[15]，S(t)和G(t)分别估计为
(13)
, 百拇医药
和
二者之积为经验分布函数的补
(14)
由(13)得观测的同源有效样本量[16]为
(15)
它随终检向量{1-△i}衰减
在无终检时，L(t)=n，具有还原性[16]。其还原性显然是由Kaplan-Meier估计值继承过来的，后者在无终检时还原为经验分布函数的补[16]。将(14)写成
代入(15)得
(16)
, http://www.100md.com
4.2 由观测的同源有效样本量到生存率检验
设
(t)的期望为∏。在虚假设H0下为∏=∏0，在对立假设H1下为∏=∏1,∏1≠∏0(双侧)或∏1>∏0或∏1<∏0(单侧)。依据DeMoivre-Laplace定理，为检验H0的统计量[17]为
(17)
这里，
。H0为真时，Zr～n(0,1)。它与其对应经典形式[18]的区别仅仅在于，样本量为观测的同源有效样本量所取代。无终检时，(17)还原为经典形式。其还原性显然是由同源有效样本量继承过来的。
, 百拇医药
5 所需样本量的测定
5.1 由检验统计量到所需同源有效样本量
由统计量Zr与其对应经典形式的扩展还原机制看出，所需同源有效样本量的测定可继承经典渐近正态法[5]：
(18)
这里，Zα,Zβ是第Ⅰ型错误α，第Ⅱ型错误β水平正态离差，是基本设计参数；D=∏1-∏0是最小临床承认差量，是主设计参数。只要给定这些参数便可由(18)得出所需同源有效样本量，无需设定生存分布。
5.2 由所需同源有效样本量到所需样本量
然而由所需同源有效样本量反推所需样本量仍需生存分布。这里选Weibull(γ)，S(t)和G(t)如(5)、(6)所示。这种分布通过γ可衍变出形态迥异的生存曲线，应用极广。由(8)得φ=θb/(1-b),故有
, http://www.100md.com
G(t)=S(t)b/(1-b)
或
G(t)=S(t)-1exp{(1-b)-1lnS(t)}
由(9)知1-△i=B(t)，平均为B，是终检概率b的估计值。因此1-△i的参数形式为b。以这些参数形式S(t),G(t)和b取代(16)中的非参数形式(t),
(t)和1-△i，并预定生存率∏1=S(t)得期望同源有效样本量
m=[b+nexp{(1-b)-1ln∏1}]/∏1 (19)
, 百拇医药
这是同源有效样本量的平行参数表达式。在无终检即b=0时，(19)成为m=n，仍具有还原性。由(19)可反推出所需样本量
n=(∏1m-b).exp{-(1-b)-1ln∏1} (20)
为此，需增加一个辅助设计参数，预定终检率b。
该方法的第1步(18)继承了经典渐近正态法，第2步(20)是为适应终检的扩展，故称广义渐近正态法。
6 模拟试验
6.1 在计划样本量下的抽样
基本设计参数取α=0.05(单侧)，β=0.1。主设计参数取D=0.2,0.25,0.3,0.35和∏0=0.5得∏1=0.7,0.75,0.8,0.85或∏1=0.5,得∏0=0.3,0.25,0.2,0.15。另取D=-0.2,-0.25,-0.3,-0.35和∏0=0.5得∏1=0.3,0.25,0.2,0.15或∏1=0.5,得∏0=0.7,0.75,0.8,0.85。辅助设计参数取b=0,0.1,0.2,0.5。经(18)得所需m,再经(20)得所需n。这些数值交叉组合，形成64种方案。
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死亡时间分布采用Weibull如(3)所示。由∏1=exp(-θtγ)取t=1“年”生存率得θ=-ln∏1。取γ=1/3,2/3,1,3/2,3分别代表下降、恒定、上升危险。这么大范围形状参数被认为囊括了实际分布的各种可能形态[3]。终检时间分布采用(O，W)区间均匀分布：
调整W值，使各试验集观测平均终检率
。这样抽取病人i的死亡和终检时间分别为Xi=(-θlnUi)1/γ和Yi=WVi。这里Ui,Vi是(0，1)区间伪随机数。各试验集均由同一初值开始运行。如Xi≤Yi，观测的生存时间为Ti=Xi，△i=1；如Xi>Yi，观测的终检时间为Ti=Yi,△i=0。经排序得次序统计量(Ti,△i),T1<…n。
, 百拇医药
6.2 检验的观测功效
由所抽样本按(10)计算观测终检率B，按(13)计算生存率(t)，这里t=1，再按(15)得观测的同源有效样本量L(t)，由(17)得统计量Zr。另由
计算统计量Zt[17]。
如此重复1000次，计算平均值
和检验的观测功效。后者是Z≥1.6448的分数。预定内效1-β 95%的置信限为0.9±1.96(0.9×0.1/1000)1/2=(0.881,0.919)。
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所得
与b的差别在各试验集均小于等于0.001。
(t)与预定∏1相吻合，在高终检水平如b=0.5在个别试验集二者有微小差别。表1展示某些试验集的观测平均同源有效样本量
(t)。在无终检b=0和低终检水平b=0.1,0.2各试验集，它与期望同源有效样本量m相吻合。在高终检水平b=0.5某些试验集，(t)稍高于m。在下降危险中(t)较高，上升危险则相反，但幅度多不超过1个样本单位。
∏1=0.7-0.85,∏0=0.5各试验集观测功效列入表2；∏1=0.5,∏0=0.3～0.15的列入表3；∏1=0.3～0.15,∏0=0.5的列入表4；∏1=0.5,∏0=0.7～0.85的列入表5。在无终检和低终检水平各试验集，统计量Zr的观测功效围绕在预定功效附近，多在其95%的置信限内。在高终检水平，某些试验集Zr的观测功效较高(见表2，3，5)，但表4有所不同。在该表中，∏1和∏0跨寿命表下半部且∏1取值渐近寿命表尾部。这时所抽样本最大值在高终检水平可能小于1，不能得到1“年”生存率，以致不能运行。对于下降危险，Zr观测功效略偏高，上升危险则相反。至于统计量Zt，在表2、4中其观测功效高于Zr，在表3、5中相反。
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7 实例设计
为计划一次临床试验，依据过去的一篇报告[19]取设计参数。在那次试验中，两组食管癌病人各34例，分别接受高剂量和常规60 C0放疗，结果未检出疗效差别。因此按(13)计算合并1年生存率为0.485。这68例经随访3年，失访3例，观察结果时，有11例还活着，观测终检率为0.206。
现考虑一种新的放疗模式，若能将1年生存率提高0.2倍便可被临床接受。问需收多少病人参加治疗便可检出0.2的疗效改进?取α=0.05(单侧)，Zα=1.6448,β=0.1,Zβ=1.2816。根据过去试验，取∏0=0.5，最小临床承认疗效差量取D=0.2，故∏1=0.7。预定终检率为b=0.2。由(18)得所需同源有效样本量为m=49.685,由(20)得所需样本量为n=54.007。该试验宜收54个病人。
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表1 某些试验集按Weibull死亡和均匀终检时间分布
产生的观测平均同源有效样本量 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=0.35,∏1=0.85,∏0=0.50
, 百拇医药 0
13.4
13.4
13.0
13.0
13.0
13.0
13.0
0.1
13.4
13.5
12.9
12.9
, 百拇医药
12.9
12.9
12.8
0.2
13.4
13.7
13.8
13.7
13.7
13.7
13.6
0.5
13.4
, 百拇医药
15.0
14.1
14.1
13.9
13.9
13.8
D=0.30,∏1=0.50,∏0=0.20
0
18.7
18.7
19.0
19.0
, 百拇医药
19.0
19.0
19.0
0.1
18.7
20.5
19.1
18.9
18.8
18.8
18.7
0.2
18.7
, http://www.100md.com
21.8
19.7
19.4
19.3
19.2
19.1
0.5
18.7
35.5
21.1
20.9
20.7
20.5
, 百拇医药
20.3
D=-0.25,∏1=0.25,∏0=0.50
0
30.4
30.4
30.0
30.0
30.0
30.0
30.0
0.1
30.4
, 百拇医药
34.9
31.1
30.7
30.6
30.4
30.4
0.2
30.4
41.8
32.0
31.5
31.2
31.0
, http://www.100md.com
30.8
0.5
30.4
113.4
-
-
-
-
-
D=-0.20,∏1=0.50,∏0=0.70
0
48.6
, 百拇医药 48.6
49.0
49.0
49.0
49.0
49.0
0.1
48.6
52.3
48.9
48.7
48.6
48.6
, 百拇医药
48.5
0.2
48.6
57.3
49.8
49.6
49.5
49.4
49.3
0.5
48.6
95.2
55.0
, http://www.100md.com
54.7
54.6
54.4
54.0
α=0.05(单侧)，β=0.1，D=∏1-∏0最小临床承认差量，∏0为在虚假设下的期望生存率，∏1为在对立假设下的期望生存率，b为预定终检率，m为所需同源有效样本量，n为所需样本量。-表示该试验集由于所抽样本的最大值多小于1，故不能计算1“年”生存率，以致不能运行。表2 当∏1=0.7～0.85,∏0=0.5时生存率检验
在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
, 百拇医药
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=0.20,∏1=0.7,∏0=0.5
0
49.7
49.7
0.914
, http://www.100md.com
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.1
49.7
51.5
0.895
, 百拇医药
0.908
0.897
0.906
0.896
0.905
0.896
0.899
0.894
0.898
0.2
49.7
54.0
0.882
, 百拇医药
0.893
0.877
0.885
0.879
0.886
0.877
0.888
0.876
0.885
0.5
49.7
70.0
0.944
, http://www.100md.com
0.945
0.930
0.935
0.930
0.937
0.923
0.928
0.917
0.922
D=0.25,∏1=0.75,∏0=0.5
0
30.4
, 百拇医药
30.4
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.1
30.4
, 百拇医药
31.2
0.870
0.903
0.870
0.900
0.872
0.901
0.873
0.901
0.874
0.899
0.2
30.4
, 百拇医药
32.3
0.903
0.908
0.896
0.900
0.895
0.907
0.894
0.908
0.890
0.906
0.5
30.4
, 百拇医药
39.6
0.919
0.937
0.918
0.928
0.914
0.926
0.915
0.919
0.915
0.920
D=0.30,∏1=0.8,∏0=0.5
, 百拇医药
0
19.8
19.8
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
, 百拇医药
0.1
19.8
20.2
0.915
0.918
0.906
0.918
0.903
0.918
0.900
0.919
0.899
0.918
, 百拇医药
0.2
19.8
20.7
0.893
0.894
0.894
0.895
0.893
0.894
0.893
0.895
0.891
0.896
, http://www.100md.com
0.5
19.8
24.0
0.913
0.941
0.911
0.934
0.911
0.932
0.913
0.932
0.911
0.931
, 百拇医药
D=0.35,∏1=0.85,∏0=0.5
0
13.4
13.4
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
, http://www.100md.com
0.885
0.885
0.1
13.4
13.5
0.876
0.877
0.875
0.877
0.876
0.878
0.876
0.879
, http://www.100md.com
0.876
0.879
0.2
13.4
13.7
0.862
0.944
0.864
0.940
0.867
0.939
0.868
0.937
, 百拇医药
0.868
0.935
0.5
13.4
15.0
0.917
0.934
0.908
0.934
0.902
0.931
0.905
0.930
, 百拇医药
0.891
0.925
注：注释同表1。前一数据是生存率检验统计量Zr的观测功效，后一数据是Zt的。表3 当∏1=0.5,∏0=0.15～0.3时生存率检验
在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
, http://www.100md.com
3/2
3
D=0.20,∏1=0.5,∏0=0.3
0
48.6
48.6
0.926
0.881
0.926
0.881
0.926
0.881
, 百拇医药
0.926
0.881
0.926
0.881
0.1
48.6
52.3
0.883
0.867
0.888
0.874
0.887
0.871
, http://www.100md.com
0.888
0.870
0.894
0.870
0.2
48.6
57.3
0.902
0.874
0.888
0.873
0.890
0.871
, 百拇医药
0.885
0.866
0.888
0.866
0.5
48.6
95.2
0.958
0.944
0.952
0.936
0.944
0.933
, http://www.100md.com
0.944
0.924
0.939
0.922
D=0.25,∏1=0.5,∏0=0.25
0
29.3
29.3
0.868
0.868
0.868
0.868
, 百拇医药
0.868
0.868
0.868
0.868
0.868
0.868
0.1
29.3
31.4
0.907
0.870
0.907
0.865
, http://www.100md.com
0.910
0.862
0.910
0.864
0.908
0.860
0.2
29.3
34.4
0.916
0.876
0.910
0.876
, http://www.100md.com
0.906
0.864
0.903
0.865
0.895
0.857
0.5
29.3
56.6
0.958
0.916
0.941
0.906
, http://www.100md.com
0.936
0.906
0.933
0.908
0.930
0.888
D=0.30,∏1=0.5,∏0=0.2
0
18.7
18.7
0.928
0.823
, 百拇医药
0.928
0.823
0.928
0.823
0.928
0.823
0.928
0.823
0.1
18.7
20.0
0.924
0.853
, 百拇医药
0.923
0.854
0.920
0.851
0.915
0.843
0.915
0.838
0.2
18.7
21.8
0.917
0.856
, 百拇医药
0.915
0.855
0.914
0.858
0.915
0.857
0.913
0.854
0.5
18.7
35.5
0.942
0.907
, 百拇医药
0.938
0.889
0.928
0.873
0.921
0.867
0.911
0.857
D=0.35,∏1=0.5,∏0=0.15
0
12.3
12.3
, http://www.100md.com
0.932
0.810
0.932
0.810
0.932
0.810
0.932
0.810
0.932
0.810
0.1
12.3
13.1
, 百拇医药
0.865
0.826
0.874
0.822
0.877
0.815
0.878
0.815
0.882
0.811
0.2
12.3
14.2
, 百拇医药
0.890
0.790
0.892
0.790
0.881
0.792
0.878
0.793
0.872
0.790
0.5
12.3
22.6
, http://www.100md.com
0.950
0.889
0.937
0.874
0.932
0.859
0.924
0.845
0.909
0.836
注：注释同表2。
表4 当∏1=0.15～0.3,∏0=0.5时生存率检验
, 百拇医药
在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=-0.20,∏1=0.3,∏0=0.5
0
49.7
, 百拇医药
49.7
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.1
49.7
, http://www.100md.com
56.4
0.918
0.928
0.917
0.921
0.912
0.918
0.910
0.916
0.911
0.918
0.2
49.7
, 百拇医药
66.2
0.931
0.938
0.923
0.928
0.916
0.927
0.914
0.920
0.915
0.921
0.5
49.7
, http://www.100md.com
160.0
0.934
0.952
0.923
0.939
0.910
0.925
0.897
0.917
0.880
0.897
D=-0.25,∏1=0.25,∏0=0.5
, 百拇医药
0
30.4
30.4
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
, 百拇医药
0.1
30.4
34.9
0.893
0.910
0.902
0.915
0.900
0.910
0.899
0.909
0.894
0.903
, http://www.100md.com
0.2
30.4
41.8
0.915
0.924
0.920
0.934
0.910
0.925
0.908
0.924
0.904
0.921
, 百拇医药
0.5
30.4
113.4
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
D=-0.30,∏1=0.2,∏0=0.5
, 百拇医药
0
19.8
19.8
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
, 百拇医药
0.1
19.8
23.1
0.908
0.922
0.902
0.921
0.904
0.923
0.906
0.920
0.900
0.916
, 百拇医药
0.2
19.8
28.1
0.910
0.933
0.904
0.927
0.897
0.911
0.889
0.916
-
-
, 百拇医药
0.5
19.8
86.5
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
D=-0.35,∏1=0.15,∏0=0.5
, 百拇医药
0
13.4
13.4
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
, 百拇医药
0.1
13.4
15.7
0.899
0.919
0.887
0.910
0.891
0.922
0.899
0.926
0.891
0.922
, http://www.100md.com
0.2
13.4
19.3
0.885
0.925
0.888
0.926
-
-
-
-
-
-
, 百拇医药
0.5
13.4
66.9
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
注：注释同表2。
, http://www.100md.com
表5 当∏1=0.5,∏0=0.7～0.85时生存率
检验在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=-0.20,∏1=0.5,∏0=0.7
, http://www.100md.com
0
48.6
48.6
0.909
0.856
0.909
0.856
0.909
0.856
0.909
0.856
0.909
0.856
, 百拇医药
0.1
48.6
52.3
0.912
0.880
0.915
0.880
0.909
0.885
0.908
0.884
0.906
0.884
, 百拇医药
0.2
48.6
57.3
0.920
0.890
0.920
0.902
0.921
0.899
0.914
0.893
0.910
0.889
, http://www.100md.com
0.5
48.6
95.2
0.963
0.950
0.957
0.944
0.960
0.935
0.952
0.937
0.944
0.930
, 百拇医药
D=-0.25,∏1=0.5,∏0=0.75
0
29.3
29.3
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
, http://www.100md.com
0.853
0.853
0.1
29.3
31.4
0.917
0.848
0.907
0.850
0.904
0.860
0.899
0.870
, 百拇医药
0.898
0.865
0.2
29.3
34.4
0.935
0.892
0.918
0.891
0.917
0.887
0.911
0.887
, http://www.100md.com
0.911
0.875
0.5
29.3
56.6
0.958
0.940
0.951
0.926
0.946
0.923
0.942
0.916
, 百拇医药
0.939
0.919
D=-0.30,∏1=0.5,∏0=0.8
0
18.7
18.7
0.918
0.806
0.918
0.806
0.918
0.806
, http://www.100md.com
0.918
0.806
0.918
0.806
0.1
18.7
20.0
0.931
0.855
0.931
0.847
0.929
0.842
, http://www.100md.com
0.927
0.837
0.917
0.831
0.2
18.7
21.8
0.929
0.849
0.923
0.859
0.919
0.960
, http://www.100md.com
0.918
0.863
0.910
0.852
0.5
18.7
35.5
0.962
0.920
0.950
0.893
0.948
0.899
, 百拇医药
0.939
0.899
0.927
0.877
D=-0.35,∏1=0.5,∏0=0.85
0
12.3
12.3
0.925
0.802
0.925
0.802
, 百拇医药
0.925
0.802
0.925
0.802
0.925
0.802
0.1
12.3
13.1
0.857
0.834
0.867
0.823
, 百拇医药
0.871
0.819
0.876
0.816
0.884
0.815
0.2
12.3
14.2
0.906
0.740
0.896
0.765
, 百拇医药
0.892
0.781
0.889
0.782
0.886
0.783
0.5
12.3
22.6
0.945
0.874
0.940
0.859
, http://www.100md.com
0.938
0.855
0.930
0.849
0.920
0.819
注：注释同表2。
8 讨论
本文提出的生存研究样本量测定方法—广义渐近正态法是由经典渐近正态法为适应终检扩展而来的。其第1步继承经典方法，得出所需同源有效样本量，第2步是为适应终检的扩展，得出所需样本量。扩展机制是，依据死亡和终检危险函数定义终检概率，依据终检概率将同源有效样本量非参数表达式转换为Weibull分布下的参数表达式，依据该式由所需同源有效样本量反推出所需样本量。
, 百拇医药
与已有校正终检样本量测定方法[1～8]相比，该方法有下列特点：①实现了匹配。分析的第1步是由样本量求出观测的同源有效样本量，第2步是以同源有效样本量取代样本量构造生存率检验。设计的第1步是由检验统计量求出所需同源有效样本量，是对分析第2步的反推；设计的第2步是由所需同源有效样本量求出所需样本量，是对分析第1步的反推。设计与分析在这里是完全匹配的。②摆脱了指数分布的假设。第1步不涉及生存分布，第2步基于Weibull分布。通过形状参数可适应不同形态的实际分布。癌症临床试验一般要求终检率控制在0.2以下[20]，这时该方法的非参数份量占80%以上。③具有还原性。在无终检时，该方法还原为经典渐近正态法，同时成为完全非参数法。
由此可见，本文方法克服了现行方法中影响精确性的3个因素。其精确性已由十分广泛的模拟试验所证明。
该方法只包含两个公式，手算即可完成，特别适于临床家在设计癌症临床研究方案时使用。该方法容易推广到两组和多组场合，这些将另行报告。
, 百拇医药
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收稿日期：1998-12-11, 百拇医药
单位：赵国龙 巴秋菊 孙爱民 汲振余 陈洪涛 刘欣(河南医科大学 郑州450052)
关键词：渐近正态法；终检；样本量 生存研究；比例检验
990307
摘 要 为论述生存研究样本量测定的基本原理和方法，将用于比例检验样本量测定的经典渐近正态法加以扩展以适应终检形成广义渐近正态法。结果显示，与已有校正终检样本量测定方法相比，该方法的特点是与生存率检验相匹配，摆脱了指数分布的假设，在无终检时还原为经典方法。该方法适用于癌症生存研究的设计。
1 引言
迄今生存研究样本量测定多基于假定的指数分布[1～8]。这固然简单，但问题不少。例如，这致使设计与分析失去匹配。在经典统计学中，样本量测定方法是由检验统计量反推而来的，具有匹配关系。对于生存资料，分析多用非参数方法[9]而设计用参数方法，失去了匹配。再如，由于假定了指数分布，便不能适应不同形态的实际分布。还有，基于指数分布的设计方法没有对应的经典方法，还原性无从谈起。长期以来，人们的努力旨在摆脱指数分布，而未能如愿。
, 百拇医药
为此，本文将用于比例检验样本量测定的经典渐近正态法加以扩展以适应终检形成广义渐近正态法用于生存研究样本量测定。
临床试验通常为两组或多组设计。作为初步探讨，本文按单组设计阐明基本原理和方法。
2 终检概率
2.1 非参数终检概率公式
令随机变量X和Y分别代表检验条件下的真正死亡时间和终检时间。其分布为F(t)=Pr(X≤t)和E(t)=Pr(Y≤t)，后者通常被看作多余参数(nuisance parameter)[10]。设Y独立于X，因此E在函数上独立于F。其补分别为S(t)=1-F(t)=Pr(X>t)和G(t)=1-E(t)=Pr(Y>t),即对应的生存函数。生存时间表示为(T，△),这里，T=min(X,Y),△是终检指示变量，如果X≤Y,△=1；X>Y,△=0。死亡和终检危险函数[11]分别为
, 百拇医药
和
由此得瞬时终检概率
b(t)=k(t)/(h(t)+k(t))=1-△ (1)
在0≤t<∞区间一个观测值终检的概率[12]为
b=Pr(△=0) (2)
2.2 参数终检概率公式
它亦可为参数形式。以Weibull分布为例，F(t)和E(t)的参数形式为
F(t)=1-exp(-θtγ) (3)
, http://www.100md.com 和
E(t)=1-exp(-φtγ) (4)
这里尺度参数θ>0是死亡危险率，φ>0是终检危险率，γ>0是形状参数。其补为
S(t)=exp(-θtγ) (5)
和
G(t)=exp(-φtγ) (6)
对应危险函数为h(t)=θγtγ-1和k(t)=φγtγ-1,代入(1)得瞬时终检概率为
b(t)=φ/(θ+φ) (7)
在0≤t<∞区间一个观测值终检的概率仍为
, 百拇医药
b=φ/(θ+φ) (8)
3 终检率
3.1 非参数终检率公式
设有(T，△)的一集独立实现(Ti,△i),i=1,…,n。这里假定Xi和Yi各自是独立同分布的，分别基于F和E，且相互独立。设S(.)为连续的，具有密度f(.)，故无重合观测值。为简便起见，次序统计量也表示为(Ti,△i),T1<…
(t)=△i/(n-i+1),t=Ti, 百拇医药
和
(t)=(1-△i)/(n-i+1)以此取代h(t)和k(t),(1)实现为
B(t)=
(t)/((t)+(t))=1-△i (9)(2)实现为(9)的平均：
设
，简写为, http://www.100md.com
B=1-d/n (10)
因此终检概率b在经验寿命表第i阶实现为第i阶终检率B(t)，在整个样本实现为样本终检率[14]B。
3.2 参数终检率公式
仍以Weibull分布为例，(7)可经标准似然技术[12]来实现。在时间t=Ti的条件似然为
按最大似然法可估计这3个参数，其中
。以此取代θ和φ，(7)实现为 (11), 百拇医药
整个样本似然为
由此得估计值
,因此(8)实现为 (12)有趣的是，分别经非参数和参数途径，沿危险函数，终检概率，最后得到同样形式终检率公式，可谓殊途同归。
4 生存率检验
4.1 同样本量到观测的同源有效样本量
按Kaplan-Meier法[15]，S(t)和G(t)分别估计为
(13), 百拇医药
和
二者之积为经验分布函数的补
(14)由(13)得观测的同源有效样本量[16]为
(15)它随终检向量{1-△i}衰减
在无终检时，L(t)=n，具有还原性[16]。其还原性显然是由Kaplan-Meier估计值继承过来的，后者在无终检时还原为经验分布函数的补[16]。将(14)写成
代入(15)得 (16), http://www.100md.com
4.2 由观测的同源有效样本量到生存率检验
设
(t)的期望为∏。在虚假设H0下为∏=∏0，在对立假设H1下为∏=∏1,∏1≠∏0(双侧)或∏1>∏0或∏1<∏0(单侧)。依据DeMoivre-Laplace定理，为检验H0的统计量[17]为 (17)这里，
。H0为真时，Zr～n(0,1)。它与其对应经典形式[18]的区别仅仅在于，样本量为观测的同源有效样本量所取代。无终检时，(17)还原为经典形式。其还原性显然是由同源有效样本量继承过来的。, 百拇医药
5 所需样本量的测定
5.1 由检验统计量到所需同源有效样本量
由统计量Zr与其对应经典形式的扩展还原机制看出，所需同源有效样本量的测定可继承经典渐近正态法[5]：
(18)这里，Zα,Zβ是第Ⅰ型错误α，第Ⅱ型错误β水平正态离差，是基本设计参数；D=∏1-∏0是最小临床承认差量，是主设计参数。只要给定这些参数便可由(18)得出所需同源有效样本量，无需设定生存分布。
5.2 由所需同源有效样本量到所需样本量
然而由所需同源有效样本量反推所需样本量仍需生存分布。这里选Weibull(γ)，S(t)和G(t)如(5)、(6)所示。这种分布通过γ可衍变出形态迥异的生存曲线，应用极广。由(8)得φ=θb/(1-b),故有
, http://www.100md.com
G(t)=S(t)b/(1-b)
或
G(t)=S(t)-1exp{(1-b)-1lnS(t)}
由(9)知1-△i=B(t)，平均为B，是终检概率b的估计值。因此1-△i的参数形式为b。以这些参数形式S(t),G(t)和b取代(16)中的非参数形式
(t),(t)和1-△i，并预定生存率∏1=S(t)得期望同源有效样本量m=[b+nexp{(1-b)-1ln∏1}]/∏1 (19)
, 百拇医药
这是同源有效样本量的平行参数表达式。在无终检即b=0时，(19)成为m=n，仍具有还原性。由(19)可反推出所需样本量
n=(∏1m-b).exp{-(1-b)-1ln∏1} (20)
为此，需增加一个辅助设计参数，预定终检率b。
该方法的第1步(18)继承了经典渐近正态法，第2步(20)是为适应终检的扩展，故称广义渐近正态法。
6 模拟试验
6.1 在计划样本量下的抽样
基本设计参数取α=0.05(单侧)，β=0.1。主设计参数取D=0.2,0.25,0.3,0.35和∏0=0.5得∏1=0.7,0.75,0.8,0.85或∏1=0.5,得∏0=0.3,0.25,0.2,0.15。另取D=-0.2,-0.25,-0.3,-0.35和∏0=0.5得∏1=0.3,0.25,0.2,0.15或∏1=0.5,得∏0=0.7,0.75,0.8,0.85。辅助设计参数取b=0,0.1,0.2,0.5。经(18)得所需m,再经(20)得所需n。这些数值交叉组合，形成64种方案。
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死亡时间分布采用Weibull如(3)所示。由∏1=exp(-θtγ)取t=1“年”生存率得θ=-ln∏1。取γ=1/3,2/3,1,3/2,3分别代表下降、恒定、上升危险。这么大范围形状参数被认为囊括了实际分布的各种可能形态[3]。终检时间分布采用(O，W)区间均匀分布：
调整W值，使各试验集观测平均终检率
。这样抽取病人i的死亡和终检时间分别为Xi=(-θlnUi)1/γ和Yi=WVi。这里Ui,Vi是(0，1)区间伪随机数。各试验集均由同一初值开始运行。如Xi≤Yi，观测的生存时间为Ti=Xi，△i=1；如Xi>Yi，观测的终检时间为Ti=Yi,△i=0。经排序得次序统计量(Ti,△i),T1<…, 百拇医药
6.2 检验的观测功效
由所抽样本按(10)计算观测终检率B，按(13)计算生存率
(t)，这里t=1，再按(15)得观测的同源有效样本量L(t)，由(17)得统计量Zr。另由计算统计量Zt[17]。
如此重复1000次，计算平均值
和检验的观测功效。后者是Z≥1.6448的分数。预定内效1-β 95%的置信限为0.9±1.96(0.9×0.1/1000)1/2=(0.881,0.919)。, http://www.100md.com
所得
与b的差别在各试验集均小于等于0.001。(t)与预定∏1相吻合，在高终检水平如b=0.5在个别试验集二者有微小差别。表1展示某些试验集的观测平均同源有效样本量(t)。在无终检b=0和低终检水平b=0.1,0.2各试验集，它与期望同源有效样本量m相吻合。在高终检水平b=0.5某些试验集，(t)稍高于m。在下降危险中(t)较高，上升危险则相反，但幅度多不超过1个样本单位。∏1=0.7-0.85,∏0=0.5各试验集观测功效列入表2；∏1=0.5,∏0=0.3～0.15的列入表3；∏1=0.3～0.15,∏0=0.5的列入表4；∏1=0.5,∏0=0.7～0.85的列入表5。在无终检和低终检水平各试验集，统计量Zr的观测功效围绕在预定功效附近，多在其95%的置信限内。在高终检水平，某些试验集Zr的观测功效较高(见表2，3，5)，但表4有所不同。在该表中，∏1和∏0跨寿命表下半部且∏1取值渐近寿命表尾部。这时所抽样本最大值在高终检水平可能小于1，不能得到1“年”生存率，以致不能运行。对于下降危险，Zr观测功效略偏高，上升危险则相反。至于统计量Zt，在表2、4中其观测功效高于Zr，在表3、5中相反。
, http://www.100md.com
7 实例设计
为计划一次临床试验，依据过去的一篇报告[19]取设计参数。在那次试验中，两组食管癌病人各34例，分别接受高剂量和常规60 C0放疗，结果未检出疗效差别。因此按(13)计算合并1年生存率为0.485。这68例经随访3年，失访3例，观察结果时，有11例还活着，观测终检率为0.206。
现考虑一种新的放疗模式，若能将1年生存率提高0.2倍便可被临床接受。问需收多少病人参加治疗便可检出0.2的疗效改进?取α=0.05(单侧)，Zα=1.6448,β=0.1,Zβ=1.2816。根据过去试验，取∏0=0.5，最小临床承认疗效差量取D=0.2，故∏1=0.7。预定终检率为b=0.2。由(18)得所需同源有效样本量为m=49.685,由(20)得所需样本量为n=54.007。该试验宜收54个病人。
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表1 某些试验集按Weibull死亡和均匀终检时间分布
产生的观测平均同源有效样本量 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=0.35,∏1=0.85,∏0=0.50
, 百拇医药 0
13.4
13.4
13.0
13.0
13.0
13.0
13.0
0.1
13.4
13.5
12.9
12.9
, 百拇医药
12.9
12.9
12.8
0.2
13.4
13.7
13.8
13.7
13.7
13.7
13.6
0.5
13.4
, 百拇医药
15.0
14.1
14.1
13.9
13.9
13.8
D=0.30,∏1=0.50,∏0=0.20
0
18.7
18.7
19.0
19.0
, 百拇医药
19.0
19.0
19.0
0.1
18.7
20.5
19.1
18.9
18.8
18.8
18.7
0.2
18.7
, http://www.100md.com
21.8
19.7
19.4
19.3
19.2
19.1
0.5
18.7
35.5
21.1
20.9
20.7
20.5
, 百拇医药
20.3
D=-0.25,∏1=0.25,∏0=0.50
0
30.4
30.4
30.0
30.0
30.0
30.0
30.0
0.1
30.4
, 百拇医药
34.9
31.1
30.7
30.6
30.4
30.4
0.2
30.4
41.8
32.0
31.5
31.2
31.0
, http://www.100md.com
30.8
0.5
30.4
113.4
-
-
-
-
-
D=-0.20,∏1=0.50,∏0=0.70
0
48.6
, 百拇医药 48.6
49.0
49.0
49.0
49.0
49.0
0.1
48.6
52.3
48.9
48.7
48.6
48.6
, 百拇医药
48.5
0.2
48.6
57.3
49.8
49.6
49.5
49.4
49.3
0.5
48.6
95.2
55.0
, http://www.100md.com
54.7
54.6
54.4
54.0
α=0.05(单侧)，β=0.1，D=∏1-∏0最小临床承认差量，∏0为在虚假设下的期望生存率，∏1为在对立假设下的期望生存率，b为预定终检率，m为所需同源有效样本量，n为所需样本量。-表示该试验集由于所抽样本的最大值多小于1，故不能计算1“年”生存率，以致不能运行。表2 当∏1=0.7～0.85,∏0=0.5时生存率检验
在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
, 百拇医药
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=0.20,∏1=0.7,∏0=0.5
0
49.7
49.7
0.914
, http://www.100md.com
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.1
49.7
51.5
0.895
, 百拇医药
0.908
0.897
0.906
0.896
0.905
0.896
0.899
0.894
0.898
0.2
49.7
54.0
0.882
, 百拇医药
0.893
0.877
0.885
0.879
0.886
0.877
0.888
0.876
0.885
0.5
49.7
70.0
0.944
, http://www.100md.com
0.945
0.930
0.935
0.930
0.937
0.923
0.928
0.917
0.922
D=0.25,∏1=0.75,∏0=0.5
0
30.4
, 百拇医药
30.4
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.898
0.1
30.4
, 百拇医药
31.2
0.870
0.903
0.870
0.900
0.872
0.901
0.873
0.901
0.874
0.899
0.2
30.4
, 百拇医药
32.3
0.903
0.908
0.896
0.900
0.895
0.907
0.894
0.908
0.890
0.906
0.5
30.4
, 百拇医药
39.6
0.919
0.937
0.918
0.928
0.914
0.926
0.915
0.919
0.915
0.920
D=0.30,∏1=0.8,∏0=0.5
, 百拇医药
0
19.8
19.8
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
0.916
, 百拇医药
0.1
19.8
20.2
0.915
0.918
0.906
0.918
0.903
0.918
0.900
0.919
0.899
0.918
, 百拇医药
0.2
19.8
20.7
0.893
0.894
0.894
0.895
0.893
0.894
0.893
0.895
0.891
0.896
, http://www.100md.com
0.5
19.8
24.0
0.913
0.941
0.911
0.934
0.911
0.932
0.913
0.932
0.911
0.931
, 百拇医药
D=0.35,∏1=0.85,∏0=0.5
0
13.4
13.4
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
0.885
, http://www.100md.com
0.885
0.885
0.1
13.4
13.5
0.876
0.877
0.875
0.877
0.876
0.878
0.876
0.879
, http://www.100md.com
0.876
0.879
0.2
13.4
13.7
0.862
0.944
0.864
0.940
0.867
0.939
0.868
0.937
, 百拇医药
0.868
0.935
0.5
13.4
15.0
0.917
0.934
0.908
0.934
0.902
0.931
0.905
0.930
, 百拇医药
0.891
0.925
注：注释同表1。前一数据是生存率检验统计量Zr的观测功效，后一数据是Zt的。表3 当∏1=0.5,∏0=0.15～0.3时生存率检验
在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
, http://www.100md.com
3/2
3
D=0.20,∏1=0.5,∏0=0.3
0
48.6
48.6
0.926
0.881
0.926
0.881
0.926
0.881
, 百拇医药
0.926
0.881
0.926
0.881
0.1
48.6
52.3
0.883
0.867
0.888
0.874
0.887
0.871
, http://www.100md.com
0.888
0.870
0.894
0.870
0.2
48.6
57.3
0.902
0.874
0.888
0.873
0.890
0.871
, 百拇医药
0.885
0.866
0.888
0.866
0.5
48.6
95.2
0.958
0.944
0.952
0.936
0.944
0.933
, http://www.100md.com
0.944
0.924
0.939
0.922
D=0.25,∏1=0.5,∏0=0.25
0
29.3
29.3
0.868
0.868
0.868
0.868
, 百拇医药
0.868
0.868
0.868
0.868
0.868
0.868
0.1
29.3
31.4
0.907
0.870
0.907
0.865
, http://www.100md.com
0.910
0.862
0.910
0.864
0.908
0.860
0.2
29.3
34.4
0.916
0.876
0.910
0.876
, http://www.100md.com
0.906
0.864
0.903
0.865
0.895
0.857
0.5
29.3
56.6
0.958
0.916
0.941
0.906
, http://www.100md.com
0.936
0.906
0.933
0.908
0.930
0.888
D=0.30,∏1=0.5,∏0=0.2
0
18.7
18.7
0.928
0.823
, 百拇医药
0.928
0.823
0.928
0.823
0.928
0.823
0.928
0.823
0.1
18.7
20.0
0.924
0.853
, 百拇医药
0.923
0.854
0.920
0.851
0.915
0.843
0.915
0.838
0.2
18.7
21.8
0.917
0.856
, 百拇医药
0.915
0.855
0.914
0.858
0.915
0.857
0.913
0.854
0.5
18.7
35.5
0.942
0.907
, 百拇医药
0.938
0.889
0.928
0.873
0.921
0.867
0.911
0.857
D=0.35,∏1=0.5,∏0=0.15
0
12.3
12.3
, http://www.100md.com
0.932
0.810
0.932
0.810
0.932
0.810
0.932
0.810
0.932
0.810
0.1
12.3
13.1
, 百拇医药
0.865
0.826
0.874
0.822
0.877
0.815
0.878
0.815
0.882
0.811
0.2
12.3
14.2
, 百拇医药
0.890
0.790
0.892
0.790
0.881
0.792
0.878
0.793
0.872
0.790
0.5
12.3
22.6
, http://www.100md.com
0.950
0.889
0.937
0.874
0.932
0.859
0.924
0.845
0.909
0.836
注：注释同表2。
表4 当∏1=0.15～0.3,∏0=0.5时生存率检验
, 百拇医药
在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=-0.20,∏1=0.3,∏0=0.5
0
49.7
, 百拇医药
49.7
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.914
0.1
49.7
, http://www.100md.com
56.4
0.918
0.928
0.917
0.921
0.912
0.918
0.910
0.916
0.911
0.918
0.2
49.7
, 百拇医药
66.2
0.931
0.938
0.923
0.928
0.916
0.927
0.914
0.920
0.915
0.921
0.5
49.7
, http://www.100md.com
160.0
0.934
0.952
0.923
0.939
0.910
0.925
0.897
0.917
0.880
0.897
D=-0.25,∏1=0.25,∏0=0.5
, 百拇医药
0
30.4
30.4
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
0.891
, 百拇医药
0.1
30.4
34.9
0.893
0.910
0.902
0.915
0.900
0.910
0.899
0.909
0.894
0.903
, http://www.100md.com
0.2
30.4
41.8
0.915
0.924
0.920
0.934
0.910
0.925
0.908
0.924
0.904
0.921
, 百拇医药
0.5
30.4
113.4
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
D=-0.30,∏1=0.2,∏0=0.5
, 百拇医药
0
19.8
19.8
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
0.921
, 百拇医药
0.1
19.8
23.1
0.908
0.922
0.902
0.921
0.904
0.923
0.906
0.920
0.900
0.916
, 百拇医药
0.2
19.8
28.1
0.910
0.933
0.904
0.927
0.897
0.911
0.889
0.916
-
-
, 百拇医药
0.5
19.8
86.5
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
D=-0.35,∏1=0.15,∏0=0.5
, 百拇医药
0
13.4
13.4
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
0.893
, 百拇医药
0.1
13.4
15.7
0.899
0.919
0.887
0.910
0.891
0.922
0.899
0.926
0.891
0.922
, http://www.100md.com
0.2
13.4
19.3
0.885
0.925
0.888
0.926
-
-
-
-
-
-
, 百拇医药
0.5
13.4
66.9
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
注：注释同表2。
, http://www.100md.com
表5 当∏1=0.5,∏0=0.7～0.85时生存率
检验在Weibull死亡和均匀终检时间分布下的观测功效 b
m
n
形状参数γ
1/3
2/3
1
3/2
3
D=-0.20,∏1=0.5,∏0=0.7
, http://www.100md.com
0
48.6
48.6
0.909
0.856
0.909
0.856
0.909
0.856
0.909
0.856
0.909
0.856
, 百拇医药
0.1
48.6
52.3
0.912
0.880
0.915
0.880
0.909
0.885
0.908
0.884
0.906
0.884
, 百拇医药
0.2
48.6
57.3
0.920
0.890
0.920
0.902
0.921
0.899
0.914
0.893
0.910
0.889
, http://www.100md.com
0.5
48.6
95.2
0.963
0.950
0.957
0.944
0.960
0.935
0.952
0.937
0.944
0.930
, 百拇医药
D=-0.25,∏1=0.5,∏0=0.75
0
29.3
29.3
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
0.853
, http://www.100md.com
0.853
0.853
0.1
29.3
31.4
0.917
0.848
0.907
0.850
0.904
0.860
0.899
0.870
, 百拇医药
0.898
0.865
0.2
29.3
34.4
0.935
0.892
0.918
0.891
0.917
0.887
0.911
0.887
, http://www.100md.com
0.911
0.875
0.5
29.3
56.6
0.958
0.940
0.951
0.926
0.946
0.923
0.942
0.916
, 百拇医药
0.939
0.919
D=-0.30,∏1=0.5,∏0=0.8
0
18.7
18.7
0.918
0.806
0.918
0.806
0.918
0.806
, http://www.100md.com
0.918
0.806
0.918
0.806
0.1
18.7
20.0
0.931
0.855
0.931
0.847
0.929
0.842
, http://www.100md.com
0.927
0.837
0.917
0.831
0.2
18.7
21.8
0.929
0.849
0.923
0.859
0.919
0.960
, http://www.100md.com
0.918
0.863
0.910
0.852
0.5
18.7
35.5
0.962
0.920
0.950
0.893
0.948
0.899
, 百拇医药
0.939
0.899
0.927
0.877
D=-0.35,∏1=0.5,∏0=0.85
0
12.3
12.3
0.925
0.802
0.925
0.802
, 百拇医药
0.925
0.802
0.925
0.802
0.925
0.802
0.1
12.3
13.1
0.857
0.834
0.867
0.823
, 百拇医药
0.871
0.819
0.876
0.816
0.884
0.815
0.2
12.3
14.2
0.906
0.740
0.896
0.765
, 百拇医药
0.892
0.781
0.889
0.782
0.886
0.783
0.5
12.3
22.6
0.945
0.874
0.940
0.859
, http://www.100md.com
0.938
0.855
0.930
0.849
0.920
0.819
注：注释同表2。
8 讨论
本文提出的生存研究样本量测定方法—广义渐近正态法是由经典渐近正态法为适应终检扩展而来的。其第1步继承经典方法，得出所需同源有效样本量，第2步是为适应终检的扩展，得出所需样本量。扩展机制是，依据死亡和终检危险函数定义终检概率，依据终检概率将同源有效样本量非参数表达式转换为Weibull分布下的参数表达式，依据该式由所需同源有效样本量反推出所需样本量。
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与已有校正终检样本量测定方法[1～8]相比，该方法有下列特点：①实现了匹配。分析的第1步是由样本量求出观测的同源有效样本量，第2步是以同源有效样本量取代样本量构造生存率检验。设计的第1步是由检验统计量求出所需同源有效样本量，是对分析第2步的反推；设计的第2步是由所需同源有效样本量求出所需样本量，是对分析第1步的反推。设计与分析在这里是完全匹配的。②摆脱了指数分布的假设。第1步不涉及生存分布，第2步基于Weibull分布。通过形状参数可适应不同形态的实际分布。癌症临床试验一般要求终检率控制在0.2以下[20]，这时该方法的非参数份量占80%以上。③具有还原性。在无终检时，该方法还原为经典渐近正态法，同时成为完全非参数法。
由此可见，本文方法克服了现行方法中影响精确性的3个因素。其精确性已由十分广泛的模拟试验所证明。
该方法只包含两个公式，手算即可完成，特别适于临床家在设计癌症临床研究方案时使用。该方法容易推广到两组和多组场合，这些将另行报告。
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收稿日期：1998-12-11, 百拇医药