HBsAg阴性乙型肝炎临床与发生机理
作者：温帆渊1 李韶光1
单位：1惠州市中心人民医院传染科(516001)； 2第一军医大学南方医院(510515)
关键词：
广东医学990241 李福山2审校
乙型病毒性肝炎以HBsAg阳性而诊断。近年发现由于宿主免疫应答亢进或乙肝病毒(HBV)变异等原因形成HBsAg阴性乙型肝炎，现将其临床与发生机理概述如下。
1 HBsAg阴性乙型肝炎的诊断
HBV感染标志物(HBVM)包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe及抗HBc等，多项或单项阳性表示HBV感染，HBsAg阳性肝炎称为乙型病毒性肝炎。Wang等[1]报告206例HBsAg阴性献血员，抗HBs阳性21例(10.2%)、抗HBc阳性10例(4.9%)、抗HBs及抗HBc皆阳性141例(68.4%)、抗HBs及抗HBc皆阴性34例(16.5%)，其中9例(4.4%)HBV-DNA阳性。HBV-DNA是乙肝病毒复制指标之一，所以HBsAg阴性者仍不能排除HBV的存在。鸟居等[2]从25例HBsAg及HBeAg阴性肝炎病例中经聚合酶链反应(PCR)法检查发现4例(16%)HBV-DNA阳性，抗HBc强阳性而诊断HBs阴性乙型肝炎。已经注意除外HAV、HCV、HDV及HEV等感染及自身免疫性肝炎。
, http://www.100md.com
2 HBsAg阴性肝炎的临床表现
HBsAg阴性肝炎包括抗HBs、抗HBc阳性型。HBsAg阴性乙型肝炎可见二种临床类型：急性、亚急性重症肝炎HBsAg阴性型，认为与宿主免疫应答亢进有关；急性、慢性肝炎HBsAg阴性型常由于HBV变异所致。
2.1 HBsAg阴性乙型急性、亚急性重症肝炎 我国将重症肝炎分为三型，即急性重症肝炎、亚急性重症肝炎及慢性重症肝炎。急性、亚急性重症肝炎均呈超急性临床经过，宿主免疫应答呈亢进状态，血液及肝细胞内细胞毒性T淋巴细胞(TC)明显增加，抗HBs迅速形成，致使血液中HBsAg被抗原抗体复合物形式取代。据统计，乙型急性、亚急性重症肝炎患者中约15%左右可表现抗HBs阳性。HBsAg阴性急性、亚急性重症肝炎肝细胞坏死广泛，病情进展较快，预后较差。至于乙型重症肝炎发病与HBV变异是否有关，其观点尚未取得一致意见[3]。
2.2 HBsAg阴性乙型急性肝炎 乙型急性肝炎血液中HBsAg持续时间较短，HBsAg迅速向抗HBs转化，而形成HBsAg阴性乙型急性肝炎。此型肝炎多与HBV变异有关。内田等[4]认为由于HBV区基因变异，HBV复制受抑制，使血液中HBsAg滴度降低、甚至消失。PCR法是一种高敏感检测手段，通过检测HBV-DNA，除外其他肝炎而诊断。HBsAg阴性乙型急性肝炎大部分病例预后良好，约10%～20%病例病程迁延或反复发作而形成慢性肝炎。
, http://www.100md.com
2.3 HBsAg阴性乙型慢性肝炎 乙肝病毒携带者或乙型慢性肝炎血液HBsAg自然阴转率每年在1%以下，随年龄增加而阴转率亦有增加。抗病毒中、西药物具有促转阴作用，如干扰素、乙肝疫苗、猪苓多糖注射液及苦参注射液等均有促HBsAg或HBeAg转阴作用，但疗效并不巩固，具有复发性。血液中HBeAg消失及HBsAg转阴并不完全表示HBV被清除，因肝组织内有时仍可表现HBV-DNA阳性。近年已发现HBV变异株，可表现HBsAg阴性乙型慢性肝炎或抗HBs等阳性乙型慢性肝炎，此型肝炎有人认为临床经过呈轻型表现，但可癌变。
3 HBsAg阴性乙型肝炎HBV变异
人感染HBV后由于宿主免疫应答反应及HBV感染数量、致毒力不同，临床可呈不同表现，如无症状携带者、急性重症肝炎、慢性重症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎等不同病谱。宿主免疫应答反应明显或亢进者，HBV容易被清除，但肝细胞损害较重，临床症状明显，甚至发生重症肝炎。相反，宿主免疫应答反应低下或耐受者，临床症状轻微，甚至长期处于无症状携带状态。HBV变异是形成HBsAg阴性乙型肝炎的重要原因，其中preS/S区、P区、X区变异影响较大，一般认为HBV复制与C区变异无明显相关性[3]。
, http://www.100md.com
3.1 preS/S区变异与HBsAg转阴 HBV的preS区包括preS1、preS2及S。S区基因变化导致HBsAg抗原性变化，成为脱逸抗HBs的变异株，由于原HBsAg抗原性的变化，用原抗HBs测定HBsAg呈阴性结果。preS抗原可能与肝细胞附着、抑制肝细胞分泌HBsAg、病毒颗粒形成等相关。preS区变异，可抑制S抗原蛋白翻译过程，使HBsAg转阴。加藤等报告乙型慢性肝炎在HBsAg消失前后呈现preS/S区基因变化，因此，即使抗HBs阳性亦不能完全排除HBV持续感染存在的可能性。
3.2 P区变异与HBsAg转阴 聚合酶蛋白(P)区由832～845个氨基酸残基组成，在HBV复制中是一种不可缺失的蛋白成分。Blum等[3]报告HBsAg阴性乙型慢性肝炎患者的肝组织HBV基因分析，P区的5′末端的变异，抑制了HBV-DNA合成，导致HBsAg转阴。
3.3 X区变异与HBsAg转阴 X蛋白由154个氨基酸残基组成，具有多基因转录活性，这种活性化机能可能存在于X蛋白的68号氨基酸残基及110～139号氨基酸残基之间。内田[4]认为X区变异，HBV-DNA合成被抑制，形成HBsAg阴性乙型肝炎。
, http://www.100md.com
4 参考文献
1 Wang JT, Wang TH, Sheu JC, et al. Detectiom of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction plasma of volunteer blood donors negative for hepatitis B surface antigen. J Infect Dis, 1991, 163:397
2 鸟居信之，长谷川洁，林 直谅.いおわる非B非C型慢性肝疾患の血清HBV-DNAの检出ヒHBc抗体亻 西ヒの关连.日本临 分子肝炎ウイルス病学下卷，1995.565～568
3 静间井彳 育 攵，长谷川洁，山内克已，他.HBs抗原阴性B型肝炎のHBV变异.临 消化器内科，1997，12(5)：563
4 Uchida T, Shimojima M, Gotoh K, et al. “Silent” hepatitis B virus mutants are responsible for non A, non B, non C, non D, non E hepatitis. Microbiol Immunol, 1994, 38:281, 百拇医药(温帆渊1 李韶光1)
单位：1惠州市中心人民医院传染科(516001)； 2第一军医大学南方医院(510515)
关键词：
广东医学990241 李福山2审校
乙型病毒性肝炎以HBsAg阳性而诊断。近年发现由于宿主免疫应答亢进或乙肝病毒(HBV)变异等原因形成HBsAg阴性乙型肝炎，现将其临床与发生机理概述如下。
1 HBsAg阴性乙型肝炎的诊断
HBV感染标志物(HBVM)包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe及抗HBc等，多项或单项阳性表示HBV感染，HBsAg阳性肝炎称为乙型病毒性肝炎。Wang等[1]报告206例HBsAg阴性献血员，抗HBs阳性21例(10.2%)、抗HBc阳性10例(4.9%)、抗HBs及抗HBc皆阳性141例(68.4%)、抗HBs及抗HBc皆阴性34例(16.5%)，其中9例(4.4%)HBV-DNA阳性。HBV-DNA是乙肝病毒复制指标之一，所以HBsAg阴性者仍不能排除HBV的存在。鸟居等[2]从25例HBsAg及HBeAg阴性肝炎病例中经聚合酶链反应(PCR)法检查发现4例(16%)HBV-DNA阳性，抗HBc强阳性而诊断HBs阴性乙型肝炎。已经注意除外HAV、HCV、HDV及HEV等感染及自身免疫性肝炎。
, http://www.100md.com
2 HBsAg阴性肝炎的临床表现
HBsAg阴性肝炎包括抗HBs、抗HBc阳性型。HBsAg阴性乙型肝炎可见二种临床类型：急性、亚急性重症肝炎HBsAg阴性型，认为与宿主免疫应答亢进有关；急性、慢性肝炎HBsAg阴性型常由于HBV变异所致。
2.1 HBsAg阴性乙型急性、亚急性重症肝炎 我国将重症肝炎分为三型，即急性重症肝炎、亚急性重症肝炎及慢性重症肝炎。急性、亚急性重症肝炎均呈超急性临床经过，宿主免疫应答呈亢进状态，血液及肝细胞内细胞毒性T淋巴细胞(TC)明显增加，抗HBs迅速形成，致使血液中HBsAg被抗原抗体复合物形式取代。据统计，乙型急性、亚急性重症肝炎患者中约15%左右可表现抗HBs阳性。HBsAg阴性急性、亚急性重症肝炎肝细胞坏死广泛，病情进展较快，预后较差。至于乙型重症肝炎发病与HBV变异是否有关，其观点尚未取得一致意见[3]。
2.2 HBsAg阴性乙型急性肝炎 乙型急性肝炎血液中HBsAg持续时间较短，HBsAg迅速向抗HBs转化，而形成HBsAg阴性乙型急性肝炎。此型肝炎多与HBV变异有关。内田等[4]认为由于HBV区基因变异，HBV复制受抑制，使血液中HBsAg滴度降低、甚至消失。PCR法是一种高敏感检测手段，通过检测HBV-DNA，除外其他肝炎而诊断。HBsAg阴性乙型急性肝炎大部分病例预后良好，约10%～20%病例病程迁延或反复发作而形成慢性肝炎。
, http://www.100md.com
2.3 HBsAg阴性乙型慢性肝炎 乙肝病毒携带者或乙型慢性肝炎血液HBsAg自然阴转率每年在1%以下，随年龄增加而阴转率亦有增加。抗病毒中、西药物具有促转阴作用，如干扰素、乙肝疫苗、猪苓多糖注射液及苦参注射液等均有促HBsAg或HBeAg转阴作用，但疗效并不巩固，具有复发性。血液中HBeAg消失及HBsAg转阴并不完全表示HBV被清除，因肝组织内有时仍可表现HBV-DNA阳性。近年已发现HBV变异株，可表现HBsAg阴性乙型慢性肝炎或抗HBs等阳性乙型慢性肝炎，此型肝炎有人认为临床经过呈轻型表现，但可癌变。
3 HBsAg阴性乙型肝炎HBV变异
人感染HBV后由于宿主免疫应答反应及HBV感染数量、致毒力不同，临床可呈不同表现，如无症状携带者、急性重症肝炎、慢性重症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎等不同病谱。宿主免疫应答反应明显或亢进者，HBV容易被清除，但肝细胞损害较重，临床症状明显，甚至发生重症肝炎。相反，宿主免疫应答反应低下或耐受者，临床症状轻微，甚至长期处于无症状携带状态。HBV变异是形成HBsAg阴性乙型肝炎的重要原因，其中preS/S区、P区、X区变异影响较大，一般认为HBV复制与C区变异无明显相关性[3]。
, http://www.100md.com
3.1 preS/S区变异与HBsAg转阴 HBV的preS区包括preS1、preS2及S。S区基因变化导致HBsAg抗原性变化，成为脱逸抗HBs的变异株，由于原HBsAg抗原性的变化，用原抗HBs测定HBsAg呈阴性结果。preS抗原可能与肝细胞附着、抑制肝细胞分泌HBsAg、病毒颗粒形成等相关。preS区变异，可抑制S抗原蛋白翻译过程，使HBsAg转阴。加藤等报告乙型慢性肝炎在HBsAg消失前后呈现preS/S区基因变化，因此，即使抗HBs阳性亦不能完全排除HBV持续感染存在的可能性。
3.2 P区变异与HBsAg转阴 聚合酶蛋白(P)区由832～845个氨基酸残基组成，在HBV复制中是一种不可缺失的蛋白成分。Blum等[3]报告HBsAg阴性乙型慢性肝炎患者的肝组织HBV基因分析，P区的5′末端的变异，抑制了HBV-DNA合成，导致HBsAg转阴。
3.3 X区变异与HBsAg转阴 X蛋白由154个氨基酸残基组成，具有多基因转录活性，这种活性化机能可能存在于X蛋白的68号氨基酸残基及110～139号氨基酸残基之间。内田[4]认为X区变异，HBV-DNA合成被抑制，形成HBsAg阴性乙型肝炎。
, http://www.100md.com
4 参考文献
1 Wang JT, Wang TH, Sheu JC, et al. Detectiom of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction plasma of volunteer blood donors negative for hepatitis B surface antigen. J Infect Dis, 1991, 163:397
2 鸟居信之，长谷川洁，林 直谅.いおわる非B非C型慢性肝疾患の血清HBV-DNAの检出ヒHBc抗体亻 西ヒの关连.日本临 分子肝炎ウイルス病学下卷，1995.565～568
3 静间井彳 育 攵，长谷川洁，山内克已，他.HBs抗原阴性B型肝炎のHBV变异.临 消化器内科，1997，12(5)：563
4 Uchida T, Shimojima M, Gotoh K, et al. “Silent” hepatitis B virus mutants are responsible for non A, non B, non C, non D, non E hepatitis. Microbiol Immunol, 1994, 38:281, 百拇医药(温帆渊1 李韶光1)