哺乳动物听觉系统的“坚韧化”现象
作者：曹华
单位：河南医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科(郑州450052)
关键词：
听力学及言语疾病杂志990324 董明敏 董民声 吴逸明审校
一般认为，暂时性或永久性的噪声性聋应与噪声刺激耳接受的总能量成正比。然而，晚近的一些报道指出，噪声性聋的程度部分取决于受试者既往的噪声接触史[1～3]，并观察到下列两种现象：(1)反复的中等强度噪声暴露所产生的暂时性阈移(temporary threshold shift, TTS)逐渐被削弱；(2)低强度非损伤性噪声——条件化声(conditioning sound)暴露可使听觉系统对后来的高强度噪声性听损害产生一定的保护作用。对这两种现象，统称为听觉系统的“坚韧化”现象(toughening phenomenon, TP)，或称之为耳蜗的“坚韧化”现象。
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1 背景
TP最早由Miller等(1965)所发现。他们将猫暴露于115 dB SPL的宽带噪声中，每天7.5 min共16天，应用行为测听法测试动物每次暴露后的阈移(threshold shift, TS)，发现动物最初两天的TS约为40 dB,至第4天开始减少。随着每天7.5 min的反复噪声暴露，动物的TP逐渐增强，最后TS值减少为25 dB。由此推测动物听觉系统可以改变对噪声的敏感性。但当时对这一现象没有提出有说服力的解释，因此未引起关注。25年后，Clark重新观察了间歇性噪声暴露对TTS的影响，将灰鼠暴露于0.5 kHz、95 dB SPL的倍频程噪声(octave band noise, OBN)中，一组动物的暴露方案为每天暴露6 h，共36天，另一组动物为每小时暴露15 min，共144天。两组动物中均出现了明显的TP，即与噪声暴露的最初几天相比，暴露末期阈移减少了约35 dB。Byrne采用诱发电位听觉测试法，通过埋于下丘的金属电极记录每次暴露前后诱发电位阈值，确切证实了灰鼠在反复噪声暴露过程中听阈的进行性恢复。Canlon首先观察了低强度条件化噪声暴露对随后的高强度噪声损伤的保护作用。应用1 kHz、81 dB SPL的条件噪声连续暴露24天后，再将豚鼠暴露于相同频率但强度为106 dB SPL的噪声中，结果显示经条件声暴露过的动物的TS值较对照组低20 dB左右。后来，有人用不同频率、不同强度的条件声预暴露，也得出了近似的结果。目前，已发现灰鼠、兔、沙土鼠、大鼠甚至人类[4]的听觉系统均存在明显的TP。
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2 影响因素
2.1 噪声强度 Subramaniam应用不同强度(85、95、100 dB SPL)的OBN对三组灰鼠反复暴露，发现强度越大，TS恢复得越彻底，且TS恢复的频率范围也越广，提示在85～100 dB SPL这一相对狭窄的强度范围内，听觉系统的TP与噪声的强度成正比[5]。Henderson应用不同强度的脉冲噪声刺激灰鼠，也得出了相似的结果。而翟所强等应用不同强度的条件声对大鼠进行条件化暴露后观察动物对高强度噪声损伤的保护作用，未发现条件声的强度与TP有明显的比例关系[6]。如何用较低强度的条件声来诱导听觉系统产生较强的TP，这也是研究听觉系统耐噪声现象的最终目的，因为随着条件声强度的升高，对听觉系统损害的可能性就增大，只有在不损害听力的前提下，以尽可能强的条件声进行训练性暴露，方能达到满意的效果。
2.2 噪声频率 最初有关TP的报道采用的是以0.5 kHz为中心频率的低频OBN，后来通过观察高频噪声诱导的TP，发现与低频噪声的TP有以下两点不同：(1)TP产生快且效果更强，有人观察到高频噪声在一次条件化暴露就可产生明显的TP；(2)TP的持续时间短，Subramaniam观察了4 kHz的条件声暴露后18小时和5天时的TP，发现18小时组有明显的TP而5天组已无TP。如果以低频的条件声预先暴露后再以高频的强声暴露，动物的TP不仅不增强，反而受到削弱，表示耳蜗底转对继发噪声损伤的耐受作用不同于耳蜗顶转[7]。为进一步阐明噪声的频率与TP的关系，还需进行其他方面的研究，包括频谱的宽窄对TP的影响。
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2.3 暴露时程 噪声暴露时间和间歇时间的比例以及暴露的总次数在TP的产生过程中可能是重要的变量。在暴露时间和间歇时间的比例相同(暴露时间：间歇时间分别为6 h:18 h或3 h：9 h或15 min：45 min)时，低频噪声暴露均有明显的TP产生，而当采用4 kHz的OBN暴露时，在暴露时间与间歇时间之比为15 min：45 min的一组动物中未发现TP。Subramaniam应用条件声对三组灰鼠进行不同次数的暴露，结果显示三组动物均有TS的恢复，不过暴露次数最少组动物TS的恢复很少，且不是在所有的频率上；暴露次数最多组动物的TS到第10天以后已无明显的继续恢复现象。将这三组动物暴露于更高强度的噪声中，发现其TS值均明显低于对照组。所不同的是，暴露次数居中组动物TP的频率范围较其他组更广泛[8]。提示TP在一、二次的条件声暴露时已经出现，当达到一定的次数后达到最佳状态，再增加暴露次数，TP的效果不增强甚至被削弱。另外，在一些实验中还发现条件声暴露结束后至强噪声暴露开始前的这一段恢复期也是TP的重要影响因素。Fyan等在研究沙土鼠的TP时发现只有当条件声暴露结束一周后，再给强声刺激动物方出现TP。而在条件声暴露结束后紧接着给予强声刺激的动物未表现出任何TP[9]。Canlon在兔的TP研究中，也得到了相同的结论。然而， Canlon在另外一次实验中，应用条件化噪声对灰鼠进行长时程的连续暴露后紧接着进行高强度噪声暴露，动物也出现了明显的TP。暴露时程与TP的确切关系有待于今后进一步研究阐明。
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3 可能机制
耳蜗“坚韧化”现象的可能机制为：
3.1 声反射(acoustic reflex，AR) 由于AR与噪声暴露后TS的改变有关，且最早关于TP的研究的噪声属低频噪声，因此推测中耳肌肉在反复的噪声暴露过程中得到加强导致AR效能提高，进而导致TS的逐渐恢复。然而，Henderson等均观察到中耳肌肉被切断或面瘫导致AR缺失的动物中同样存在明显的TP[10]。而且，听觉系统对继发脉冲噪声损伤也能产生明显的TP，因此推测AR与TP的关系很小。
3.2 听觉传出通路 听觉传出纤维在TP的产生过程中可能起重要作用。有人报道同侧耳的TP仅出现于对侧耳同时受到相同频率的低强度噪声暴露时，这一作用可被内耳传出纤维的阻断剂士的宁所阻断[11]。Ryan还观察到在噪声暴露的同时对交叉橄榄耳蜗束行高频电刺激可引起TTS的减少。最近，Zheng在对灰鼠进行条件声暴露之前切断双侧橄榄耳蜗束的部分纤维，发现动物的TP明显削弱。目前认为传出纤维对TS的影响可能通过外毛细胞而实现的，然而目前尚未发现外毛细胞传出突触在条件声暴露后有明显的形态学改变。Chen观察到长期低强度噪声暴露可使外毛细胞对神经调节因子——ATP反应性的降低。Skellett发现当用低强度噪声刺激豚鼠时，其畸变产物耳声发射输入/输出函数值下降[12]。但是这些改变听觉系统的TP有何关系尚不清楚。
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3.3 耳蜗代谢 耳蜗代谢与噪声性聋的程度也密切相关。Drescher(1976)在实验证明低温状态下可使噪声引起的TTS和永久性阈移(permanent threshold shift,PTS)下降。Berndt(1979)通过增加耳蜗的供氧及甲状腺切除均可降低噪声暴露引起的TTS和PTS，肾上腺切除对噪声损伤后TS的恢复有影响。Quirk还发现，脂质过氧化抑制因子激活，脂质过氧化物浓度的减少也可削弱噪声暴露后的TTS[13]。总之，耳蜗代谢的改变在听觉系统TP产生的过程中是一个不可忽略的因素。
3.4 热休克蛋白与F-肌动蛋白 热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)几乎出现于所有细胞的应激状态中，即一般保护机制的表达。Lim观察到兔耳蜗在噪声损伤后有HSP的表达[14]。Alstschuler发现豚鼠在噪声暴露后耳蜗内也有HSP的表达。如果HSP的表达与听觉系统的TP有关，为何小鼠在噪声暴露后也有HSP的表达却未表现出任何TP[15]? Attanasio及Hu[16]均发现噪声暴露后灰鼠柯替器外毛细胞基底部F-肌动蛋白表达的增强。F-肌动蛋白能增加柯替器细胞的牢固性，表达的增强可能增加了耳蜗对噪声产生的机械压力的耐受从而导致TP的产生和发展。另外，Syka观察到噪声暴露后豚鼠听皮层电位的增强以及William报道为听觉传导通路神经元兴奋性的增加，Ryan报道为低位听觉中枢代谢活动的增强，这些改变是否会引起听毛细胞兴奋性或耳蜗内主动机制的改变?尽管人们相信耳蜗对某些噪声可产生20 dB左右的TP这一事实，但目前尚无单一的学说能令人信服的解释这一现象。
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4 结语
对听觉系统TP的研究具有重要的临床意义和社会价值，将为噪声性聋的预防开辟一条新途径。尽管目前对这一现象尚不能作出满意的解释，但是对经常在噪声环境中工作的人，特别是在高强度噪声环境中工作的人来说，通过预先“接种”某种噪声以期产生对继发噪声损伤的保护作用，已在理论上成为可能。
5 参考文献
1 Clark WW,Bohne BA,Boettcher FA.Effect of periodic rest on hearing loss cochlear damage following exposure to noise, J Aconst Soc Am，1987,82:1253.
2 Sinex DG,Clark WW, Bohne BA.Effects of periodic rest on physiological measrues of auditory sensitivity following exposure to noise.J Acoust Soc Am，1987,1265.
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3 Canlon B, Borg E, Flock A.Protection against noise trauma by pre-exposure to a low level acoustic stimulus. Hear Res,1988,34:197.
4 Miyakita T,Hellstrom PA. Frimanson E,et al. Effect of low level acoustic stimulation on temporary threshold shift in young humans. Hear Res,1991,53:185
5 Subramaniam M,Campo P,Hdnderson D.The effect of exposure level on the development of progressive resistance to noise. Hear Res,1991,52:181.
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6 翟所强，姜泗长，杨伟炎.条件化噪声保护噪声损伤的动物实验.听力学及言语疾病杂志,1997，5:3.
7 Subramaniam M, Henderson D,Spongr V. Effect of low frequency“conditioning”on hearing loss from high freguency exposure. J Acoust Soc Am,1993,93:952.
8 Subramaniam M,Henderson D,Spongr V.Protection from noise induced hearing loss:Is prolonged `conditioning'necessary?Hear Res,1993,65:234.
9 Ryan AF,Bennett TM,Woolf NK,et al.Protection from noise-induced hearing loss by prior exposure to a nontraumatic stimulus:Role of the middle ear muscles.Hear Res,1994,72:23.
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10 Henderson D,Subramaniam M,Papazian M.The role of middle ear muscles in the development of resistance to noise induced hearing loss. Hear Res,1994,74:22
11 Cody AR,Johnstone BM.Temporary thershold shift modified by binaural acoustic stimulation. Hear Res,1982,6:199.
12 Fomler T,Canlon B,Dolan D,et al.The effect of noise trauma follwing training exposure in the mouse. Hear Res,1995,88:1.
13 Quirk WS,Shivapja BG,Schwimmer CL,et al.Lipid peroxidation inhibitor attenuates noise-induced temporary threshold shifts. Hear Res,1994,74:217.
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14 Lim HH, Jenkins OH,Myers MW,et al.Detection of HSP72,synthesis after acoustic overstimulation in rat cochlea.Hear Res,1993,69:146.
15 Skellett RA, Crist JR, Fallon M,et al. Chronic low level noise exposure alters distortion product otoacoustic emissions. Hear Res,1996,98:68.
16 Hu BH,Henderson D.Changes in F-actin labeling in the outer hair cell and the Deiters cell in the chinchilla cochlea following noise exposure.Hear Res,1997,110:209.
(1998-11-17收稿 199-03-08修回), 百拇医药
单位：河南医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科(郑州450052)
关键词：
听力学及言语疾病杂志990324 董明敏 董民声 吴逸明审校
一般认为，暂时性或永久性的噪声性聋应与噪声刺激耳接受的总能量成正比。然而，晚近的一些报道指出，噪声性聋的程度部分取决于受试者既往的噪声接触史[1～3]，并观察到下列两种现象：(1)反复的中等强度噪声暴露所产生的暂时性阈移(temporary threshold shift, TTS)逐渐被削弱；(2)低强度非损伤性噪声——条件化声(conditioning sound)暴露可使听觉系统对后来的高强度噪声性听损害产生一定的保护作用。对这两种现象，统称为听觉系统的“坚韧化”现象(toughening phenomenon, TP)，或称之为耳蜗的“坚韧化”现象。
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1 背景
TP最早由Miller等(1965)所发现。他们将猫暴露于115 dB SPL的宽带噪声中，每天7.5 min共16天，应用行为测听法测试动物每次暴露后的阈移(threshold shift, TS)，发现动物最初两天的TS约为40 dB,至第4天开始减少。随着每天7.5 min的反复噪声暴露，动物的TP逐渐增强，最后TS值减少为25 dB。由此推测动物听觉系统可以改变对噪声的敏感性。但当时对这一现象没有提出有说服力的解释，因此未引起关注。25年后，Clark重新观察了间歇性噪声暴露对TTS的影响，将灰鼠暴露于0.5 kHz、95 dB SPL的倍频程噪声(octave band noise, OBN)中，一组动物的暴露方案为每天暴露6 h，共36天，另一组动物为每小时暴露15 min，共144天。两组动物中均出现了明显的TP，即与噪声暴露的最初几天相比，暴露末期阈移减少了约35 dB。Byrne采用诱发电位听觉测试法，通过埋于下丘的金属电极记录每次暴露前后诱发电位阈值，确切证实了灰鼠在反复噪声暴露过程中听阈的进行性恢复。Canlon首先观察了低强度条件化噪声暴露对随后的高强度噪声损伤的保护作用。应用1 kHz、81 dB SPL的条件噪声连续暴露24天后，再将豚鼠暴露于相同频率但强度为106 dB SPL的噪声中，结果显示经条件声暴露过的动物的TS值较对照组低20 dB左右。后来，有人用不同频率、不同强度的条件声预暴露，也得出了近似的结果。目前，已发现灰鼠、兔、沙土鼠、大鼠甚至人类[4]的听觉系统均存在明显的TP。
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2 影响因素
2.1 噪声强度 Subramaniam应用不同强度(85、95、100 dB SPL)的OBN对三组灰鼠反复暴露，发现强度越大，TS恢复得越彻底，且TS恢复的频率范围也越广，提示在85～100 dB SPL这一相对狭窄的强度范围内，听觉系统的TP与噪声的强度成正比[5]。Henderson应用不同强度的脉冲噪声刺激灰鼠，也得出了相似的结果。而翟所强等应用不同强度的条件声对大鼠进行条件化暴露后观察动物对高强度噪声损伤的保护作用，未发现条件声的强度与TP有明显的比例关系[6]。如何用较低强度的条件声来诱导听觉系统产生较强的TP，这也是研究听觉系统耐噪声现象的最终目的，因为随着条件声强度的升高，对听觉系统损害的可能性就增大，只有在不损害听力的前提下，以尽可能强的条件声进行训练性暴露，方能达到满意的效果。
2.2 噪声频率 最初有关TP的报道采用的是以0.5 kHz为中心频率的低频OBN，后来通过观察高频噪声诱导的TP，发现与低频噪声的TP有以下两点不同：(1)TP产生快且效果更强，有人观察到高频噪声在一次条件化暴露就可产生明显的TP；(2)TP的持续时间短，Subramaniam观察了4 kHz的条件声暴露后18小时和5天时的TP，发现18小时组有明显的TP而5天组已无TP。如果以低频的条件声预先暴露后再以高频的强声暴露，动物的TP不仅不增强，反而受到削弱，表示耳蜗底转对继发噪声损伤的耐受作用不同于耳蜗顶转[7]。为进一步阐明噪声的频率与TP的关系，还需进行其他方面的研究，包括频谱的宽窄对TP的影响。
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2.3 暴露时程 噪声暴露时间和间歇时间的比例以及暴露的总次数在TP的产生过程中可能是重要的变量。在暴露时间和间歇时间的比例相同(暴露时间：间歇时间分别为6 h:18 h或3 h：9 h或15 min：45 min)时，低频噪声暴露均有明显的TP产生，而当采用4 kHz的OBN暴露时，在暴露时间与间歇时间之比为15 min：45 min的一组动物中未发现TP。Subramaniam应用条件声对三组灰鼠进行不同次数的暴露，结果显示三组动物均有TS的恢复，不过暴露次数最少组动物TS的恢复很少，且不是在所有的频率上；暴露次数最多组动物的TS到第10天以后已无明显的继续恢复现象。将这三组动物暴露于更高强度的噪声中，发现其TS值均明显低于对照组。所不同的是，暴露次数居中组动物TP的频率范围较其他组更广泛[8]。提示TP在一、二次的条件声暴露时已经出现，当达到一定的次数后达到最佳状态，再增加暴露次数，TP的效果不增强甚至被削弱。另外，在一些实验中还发现条件声暴露结束后至强噪声暴露开始前的这一段恢复期也是TP的重要影响因素。Fyan等在研究沙土鼠的TP时发现只有当条件声暴露结束一周后，再给强声刺激动物方出现TP。而在条件声暴露结束后紧接着给予强声刺激的动物未表现出任何TP[9]。Canlon在兔的TP研究中，也得到了相同的结论。然而， Canlon在另外一次实验中，应用条件化噪声对灰鼠进行长时程的连续暴露后紧接着进行高强度噪声暴露，动物也出现了明显的TP。暴露时程与TP的确切关系有待于今后进一步研究阐明。
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3 可能机制
耳蜗“坚韧化”现象的可能机制为：
3.1 声反射(acoustic reflex，AR) 由于AR与噪声暴露后TS的改变有关，且最早关于TP的研究的噪声属低频噪声，因此推测中耳肌肉在反复的噪声暴露过程中得到加强导致AR效能提高，进而导致TS的逐渐恢复。然而，Henderson等均观察到中耳肌肉被切断或面瘫导致AR缺失的动物中同样存在明显的TP[10]。而且，听觉系统对继发脉冲噪声损伤也能产生明显的TP，因此推测AR与TP的关系很小。
3.2 听觉传出通路 听觉传出纤维在TP的产生过程中可能起重要作用。有人报道同侧耳的TP仅出现于对侧耳同时受到相同频率的低强度噪声暴露时，这一作用可被内耳传出纤维的阻断剂士的宁所阻断[11]。Ryan还观察到在噪声暴露的同时对交叉橄榄耳蜗束行高频电刺激可引起TTS的减少。最近，Zheng在对灰鼠进行条件声暴露之前切断双侧橄榄耳蜗束的部分纤维，发现动物的TP明显削弱。目前认为传出纤维对TS的影响可能通过外毛细胞而实现的，然而目前尚未发现外毛细胞传出突触在条件声暴露后有明显的形态学改变。Chen观察到长期低强度噪声暴露可使外毛细胞对神经调节因子——ATP反应性的降低。Skellett发现当用低强度噪声刺激豚鼠时，其畸变产物耳声发射输入/输出函数值下降[12]。但是这些改变听觉系统的TP有何关系尚不清楚。
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3.3 耳蜗代谢 耳蜗代谢与噪声性聋的程度也密切相关。Drescher(1976)在实验证明低温状态下可使噪声引起的TTS和永久性阈移(permanent threshold shift,PTS)下降。Berndt(1979)通过增加耳蜗的供氧及甲状腺切除均可降低噪声暴露引起的TTS和PTS，肾上腺切除对噪声损伤后TS的恢复有影响。Quirk还发现，脂质过氧化抑制因子激活，脂质过氧化物浓度的减少也可削弱噪声暴露后的TTS[13]。总之，耳蜗代谢的改变在听觉系统TP产生的过程中是一个不可忽略的因素。
3.4 热休克蛋白与F-肌动蛋白 热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)几乎出现于所有细胞的应激状态中，即一般保护机制的表达。Lim观察到兔耳蜗在噪声损伤后有HSP的表达[14]。Alstschuler发现豚鼠在噪声暴露后耳蜗内也有HSP的表达。如果HSP的表达与听觉系统的TP有关，为何小鼠在噪声暴露后也有HSP的表达却未表现出任何TP[15]? Attanasio及Hu[16]均发现噪声暴露后灰鼠柯替器外毛细胞基底部F-肌动蛋白表达的增强。F-肌动蛋白能增加柯替器细胞的牢固性，表达的增强可能增加了耳蜗对噪声产生的机械压力的耐受从而导致TP的产生和发展。另外，Syka观察到噪声暴露后豚鼠听皮层电位的增强以及William报道为听觉传导通路神经元兴奋性的增加，Ryan报道为低位听觉中枢代谢活动的增强，这些改变是否会引起听毛细胞兴奋性或耳蜗内主动机制的改变?尽管人们相信耳蜗对某些噪声可产生20 dB左右的TP这一事实，但目前尚无单一的学说能令人信服的解释这一现象。
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4 结语
对听觉系统TP的研究具有重要的临床意义和社会价值，将为噪声性聋的预防开辟一条新途径。尽管目前对这一现象尚不能作出满意的解释，但是对经常在噪声环境中工作的人，特别是在高强度噪声环境中工作的人来说，通过预先“接种”某种噪声以期产生对继发噪声损伤的保护作用，已在理论上成为可能。
5 参考文献
1 Clark WW,Bohne BA,Boettcher FA.Effect of periodic rest on hearing loss cochlear damage following exposure to noise, J Aconst Soc Am，1987,82:1253.
2 Sinex DG,Clark WW, Bohne BA.Effects of periodic rest on physiological measrues of auditory sensitivity following exposure to noise.J Acoust Soc Am，1987,1265.
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3 Canlon B, Borg E, Flock A.Protection against noise trauma by pre-exposure to a low level acoustic stimulus. Hear Res,1988,34:197.
4 Miyakita T,Hellstrom PA. Frimanson E,et al. Effect of low level acoustic stimulation on temporary threshold shift in young humans. Hear Res,1991,53:185
5 Subramaniam M,Campo P,Hdnderson D.The effect of exposure level on the development of progressive resistance to noise. Hear Res,1991,52:181.
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6 翟所强，姜泗长，杨伟炎.条件化噪声保护噪声损伤的动物实验.听力学及言语疾病杂志,1997，5:3.
7 Subramaniam M, Henderson D,Spongr V. Effect of low frequency“conditioning”on hearing loss from high freguency exposure. J Acoust Soc Am,1993,93:952.
8 Subramaniam M,Henderson D,Spongr V.Protection from noise induced hearing loss:Is prolonged `conditioning'necessary?Hear Res,1993,65:234.
9 Ryan AF,Bennett TM,Woolf NK,et al.Protection from noise-induced hearing loss by prior exposure to a nontraumatic stimulus:Role of the middle ear muscles.Hear Res,1994,72:23.
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10 Henderson D,Subramaniam M,Papazian M.The role of middle ear muscles in the development of resistance to noise induced hearing loss. Hear Res,1994,74:22
11 Cody AR,Johnstone BM.Temporary thershold shift modified by binaural acoustic stimulation. Hear Res,1982,6:199.
12 Fomler T,Canlon B,Dolan D,et al.The effect of noise trauma follwing training exposure in the mouse. Hear Res,1995,88:1.
13 Quirk WS,Shivapja BG,Schwimmer CL,et al.Lipid peroxidation inhibitor attenuates noise-induced temporary threshold shifts. Hear Res,1994,74:217.
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14 Lim HH, Jenkins OH,Myers MW,et al.Detection of HSP72,synthesis after acoustic overstimulation in rat cochlea.Hear Res,1993,69:146.
15 Skellett RA, Crist JR, Fallon M,et al. Chronic low level noise exposure alters distortion product otoacoustic emissions. Hear Res,1996,98:68.
16 Hu BH,Henderson D.Changes in F-actin labeling in the outer hair cell and the Deiters cell in the chinchilla cochlea following noise exposure.Hear Res,1997,110:209.
(1998-11-17收稿 199-03-08修回), 百拇医药