脑深部电刺激治疗顽固重症耳鸣
作者：石勇兵 William H.Martin 姜泗长 杨伟炎
单位：石勇兵(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科 北京 100853)；William H.Martin(美国俄勒冈医科大学俄勒冈听力研究中心耳鸣诊所)；姜泗长(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科 北京 100853)杨伟炎(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科 北京 100853)
关键词：
听力学及言语疾病杂志000229 【中图分类号】 R764.44 【文献标识码】 A
【文章编号】 1006-7299(2000)02-0113-03
1 耳鸣的发病率及病因
耳鸣是一种无外界声刺激时存在的扰人的听觉感受。它与听觉幻觉的区别在于后者常常听到有意义的声音(如言语、音乐或警号等)。可以为检查者听到的耳鸣通常称为客观性耳鸣，多由肌肉活动或血管结构、功能异常引起。大量的耳鸣不能为检查者听及，称为主观性耳鸣。人群中耳鸣发生率估计为13%～18%[1，2]，其中耳鸣严重导致求医的约占人群的2.4%[2]，而65岁以上人群中约9%可有耳鸣主诉。听力障碍者耳鸣发生率明显高于其他人群。拟接受电子耳蜗植入的患者人群中有耳鸣者约占27%[3]，而患感音神经性聋的儿童中约1/3的有耳鸣[4]。
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系统疾病也可引起耳鸣症状。头颈部血管结构异常可以导致搏动性耳鸣。部分颅压增高或患颅内肿瘤的患者可有耳鸣主诉。某些药物在常用或中毒剂量时可导致耳鸣。 35%接受听神经瘤手术的患者术后发生耳鸣[5]。其他常见可引起耳鸣的疾患有高血压、头部创伤、维生素B[12]缺乏、颞颌关节功能紊乱、电击伤等。耳鸣最常伴随听力障碍出现。外耳、中耳疾患可伴随出现低音调耳鸣，通常随听力好转而消失。感音神经性聋最常导致高音调或混合性耳鸣。由于感音神经性聋在治疗上十分困难，与其所伴随的耳鸣很少自动消失。耳鸣的扰人程度受听力以外其他因素的影响，并不一定与听力损失程度平行。影响耳鸣感受的因素包括患者精神状态、注意力分配、全身状况，以及用药情况等。睡眠不良、疲劳、噪声接触、饮酒和情绪紧张等可以加重耳鸣症状。
2 目前常用的耳鸣治疗及疗效
由于听觉系统的感音神经性损害多不可逆转，故对相伴的耳鸣症状治疗较为困难，目前只能采取对症治疗。声掩蔽治疗在听力部分保存的耳鸣患者最为常用，也是相对较为有效的治疗。在听力损失较轻、耳鸣症状不重的患者，助听器常可在提高听力的同时有效抑制耳鸣。宽带噪声(常用2～12 kHz)在多数患者可部分或全部掩盖耳鸣[6，7]，缓解其症状。患者一般反映比之尖锐的高调耳鸣，听觉上较为柔和的宽带噪声更容易令人接受和习服。在心理上，拥有一种可以暂时改变耳鸣感受的手段可以使患者感到对无处不在的耳鸣有所控制，从而改善其心理感受。Jastroboff等[8]最近提出了“耳鸣习服治疗”(tinnitus retraining therapy,TRT)，主张用长期低强度宽带噪声配合针对性心理治疗来达到使患者习服达到“忘记”耳鸣的目的。据称该治疗方案的有效率可高达80%。利多卡因可以在多数耳鸣患者有效抑制耳鸣，但因其作用短暂，需静脉给药，并有神经功能抑制等副作用，因而难以广泛使用。其他已研究或正在研究的药物主要为镇静、抗癫痫和抗焦虑药物，效果并不肯定。属安定类药物的XANAX(alprasolam)在一项研究中显示可以使耳鸣响度降低[9]，其镇静作用还可有助于耳鸣的常见伴随症状——睡眠障碍。维生素、神经营养药和改善微循环的药物虽在使用，但其治疗耳鸣的效果并无具有统计学意义。其他试用于耳鸣的治疗还包括：催眠法、生物反馈、针灸、外周听器电刺激、第VIII神经减压术等。在重度感音神经性聋合并有耳鸣的患者，电子耳蜗植入可以使一半以上患者的耳鸣好转或消失[3]。
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上述各种疗法在重症耳鸣患者疗效都欠理想。临床常见顽固耳鸣反复就诊仍不能控制的病例，给患者带来极大痛苦。此类严重耳鸣可导致其他并发症(如睡眠障碍、神经功能衰弱)，可以使生活质量明显下降，甚至导致自杀。此部分患者所占比例虽然不高，但由于其耳鸣对患者危害甚大，故迫切需要医务人员积极研究更为有效的治疗方法。
3 耳鸣机制探索
目前对耳鸣的认识认为耳鸣产生机制包括外周和中枢两大部分。临床观察显示大量耳鸣伴随耳蜗损伤而出现，如噪声暴露、使用耳毒性药物等。有关研究提示，耳蜗损伤可能导致感觉细胞突触的同步去极化和听神经纤维的异常同步放电[10]。这种异常同步化可以扰乱正常神经听觉信号的时间和空间分布，从而导致异常听觉感受，产生耳鸣。
新近研究提示中枢神经系统也参与耳鸣的发生与维持。由于所有听觉信号的感知均需在听觉皮层完成，耳鸣也不应例外，因而无导致耳鸣的病因存在于外周或中枢，其感知都应有中枢听觉系统的参与。中枢听觉系统的各级结构的活动都受到外周听觉信号输入的调控，直至皮层。当失去外周听觉信号输入时，中枢结构的自发活动可以异常释放，成为导致耳鸣的信号源。中枢结构的病损，也可以导致其异常活动，从而成为耳鸣信号来源。外周听器产生的耳鸣信号也需要经过中枢结构的中继、传输至皮层，产生耳鸣感受。研究证据显示听觉中枢的电生理和代谢活动在有听觉损害存在或接触致耳鸣因素(如水杨酸类制剂)时有所增加[11，12]。动物在接受水杨酸药物后，在其听觉系统总和自发电活动(ensemble spontaneous activity,ESA)中会出现200 Hz成分：使用利多卡因可以使其消失[13]。PET检查显示与正常人相比，耳鸣患者初级听觉皮层的代谢活动有所增加(Arnold等，1996)。Lenarz等[14]认为耳鸣发生和维持的重要机制之一是听觉中枢之间出现循环振荡类型的神经电活动。听觉中枢系统与其他中枢神经系统之间的联系可以解释经常伴随耳鸣出现的其他神经系统症状(如睡眠差、焦虑、抑郁、健忘等)，及其与耳鸣之间的相互影响。目前认为耳鸣的产生并非由单一的特定听觉系统核团功能异常所造成。
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Jeanmonod等[15]在1996年进行的一项包括104例患者的临床研究更直接显示了包括耳鸣在内的一些神经系统症状与中枢异常电活动的关系。他的研究观察了慢性疼痛、运行障碍、癫痫和耳鸣等神经症状。在2 010个丘脑内记录点上，45%记录到了低阈值钙通道阵发放电(low-threshold calcium spike bursts)。对这些病人实施丘脑内侧核团微切除后，43%～67%的患者神经症状得到了改善或消失。其中6例具有耳鸣症状者，经上述治疗后随访7个月，3例症状得到改善，其中1例耳鸣完全消失。
4 耳鸣治疗的新方向
对顽固重症耳鸣缺少有效治疗手段使得我们需要进一步研究更有效的治疗方法。借鉴其他神经系统症状的治疗经验应当有所帮助。以慢性疼痛为例，有关其产生机制的理论与耳鸣有许多相似之处。体感中枢的活动也在很大程度上受外周感觉神经输入的调控。失去外周输入信号会带来感觉中枢活动的异常，可以产生疼痛。截肢患者术后的幻痛即属于此类。在慢性疼痛患者可以观察到中枢系统活动的异常，如丘脑至皮层的有效输出减少。特定部位的中枢刺激在这类患者可以引起与常人不同的感觉。感觉系统所属各结构(皮层、丘脑和外周传入通路)之间的相互作用和调控需达到一种兴奋/抑制的平衡，方可实现正常的感觉；失去这种平衡可以导致异常感觉，包括疼痛。电刺激可以改变神经结构的活动。使用脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)治疗慢性疼痛从七十年代即已开始。中枢电刺激治疗慢性疼痛的有效性也反过来证明了中枢结构参与慢性疼痛的产生与维持。
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耳鸣和慢性疼痛作为持续存在的病理性感觉具有一些共同特点。1)二者均是患者的主观感受；2)外周神经切断(听神经或感觉神经)常不能起到消除耳鸣或疼痛的目的；3)有证据显示此二种症状的产生中都有中枢活动参与；4)外周结构刺激(声掩蔽刺激或外周神经电刺激)显示对部分耳鸣或慢性疼痛患者有效。耳鸣与慢性疼痛的相似之处已开始引起有关学者的注意，文献中已有数篇文章比较耳鸣与慢性疼痛，并有学者预言总结慢性疼痛治疗的经验将有助于发展出新的耳鸣治疗手段[16]。Tonndorf[17]类比疼痛的门控理论(慢适应的细痛觉纤维持续保持痛觉产生机制的开启)提出，支配内、外毛细胞的传入纤维对毛细胞损伤的适应速度不等，其中适应慢的纤维可能起到维持耳鸣的作用。
如果耳鸣与慢性疼痛的产生机制确有共同之处，则对慢性疼痛有效的治疗手段也可能能够成功用于治疗耳鸣。实际上，有些接受DBS治疗的患者报告在某些刺激位点会有听觉感受[19]。这表明如果位置适当，电刺激可以改变听觉结构的功能状态。由此推测，如果能够对耳鸣产生有关的结构实施刺激，则有可能抑制导致耳鸣的异常活动，从而达到治疗耳鸣的目的。按目前的认识，可以产生或维持耳鸣的结构很可能并非单一，但一般认为导致产生耳鸣感觉的异常活动也应遵循正常听觉产生的通路而到达听觉皮层[15]。即使耳鸣信号产生于外周或低级中枢结构，也应由听觉中枢的各级结构向上转送，直至皮层。这些结构包括下丘和内侧膝状体，因为到达听觉皮层的纤维在此完成最后一次换元。作者认为，设计针对耳鸣的DBS治疗应尽量选择高级中枢结构作为靶点，因为耳鸣信号必须经过高级中枢结构方可到达皮层引起耳鸣感受，而选择高级结构可以避免由于刺激位点低于耳鸣信号产生水平而起不到作用的可能性。虽然耳鸣信号最终在听觉皮层引起耳鸣感受，但由于听觉信号一旦到达皮层后其联系即变得广泛而弥散，因此针对皮层的靶点刺激对耳鸣的影响可能会十分有限。
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基于以下几点概括，作者提出针对高级皮层下听觉中枢的DBS干预有可能为耳鸣严重、顽固而其他手段治疗无效的患者提供一个新的治疗手段；1)耳鸣的产生与/或维持需要听觉中枢结构的参与；2)耳鸣与慢性疼痛在产生机制与现有有效治疗上有众多相似之处；3)长期DBS治疗对部分慢性疼痛患者有确定的疗效。
5 DBS治疗耳鸣
如前所述，运用DBS技术治疗耳鸣具有一定可能性。Jeanmonod等[15]近期的工作为这一设想提供了又一支持。他的研究直接显示异常中枢电活动与包括耳鸣在内的数种神经症状有关。Jeanmonod使用丘脑内侧核团微切除技术治疗上述神经症状。6例耳鸣症状中有3例得到了不同程度的改善。Jeanmonod实施治疗的部位在丘脑内侧核团，但可以想象，处理与听觉有关的结构也应能取得疗效。核团微切除可以直接影响中枢的异常电话动，电刺激可以达到同样目的。已有研究显示电刺激外周听觉结构(耳蜗)可以改变耳鸣感受，脑干水平电刺激也可使部分患者的耳鸣消失[19]。如果电刺激外周和低级听觉结构可以改变耳鸣症状，我们有理由认为刺激高级中枢结构也有可能达到同样效果。电刺激很有可能打断听觉中枢之间存在循环振荡类型的神经电活动，从而达到消除耳鸣的目的。与微切除技术相比，DBS有可能取得更好效果。这是因为刺激参数可有多种选择，有利于在具体患者获得最佳效果。当疼痛患者对某一DBS治疗参数设置发生耐受时，改变刺激参数常可恢复疗效。
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对一个针对症状的手术治疗应至少有下列要求：1)极低的并发症发生率；2)较高的有效率；3)术后维护简便。病例选择亦应慎重。多数耳鸣患者都能通过现有治疗获得不同程度的症状改善，不应承受外科治疗的风险。下列指征可以作为初步的病例选择条件：1)非伴随其他病变出现的严重耳鸣；2)经所有治疗无效；3)患者心理稳定，并有积极接受DBS治疗的意愿；4)患者全身情况良好，能够承受较长时间轻度镇静状态下的局麻颅脑手术。
立体定向引导下核团微切除和DBS手术的优点之一是创伤较小，并发症较少。手术时给予患者少量镇静药物，实施钻颅术后在立体定向引导下向预定靶位插入电极。在靶区的不同深度上实施电刺激，询问并观察患者有关神经症状的变化，确定最为有效的治疗靶点。欲实施微切除者，在靶点处进行局灶性破坏；欲施行DBS者则在靶点处植入电极。与此类手术有关的并发症包括有：脑内血肿、认知障碍、步态异常、失语等。DBS的并发症发生率更低于核团微切除手术，并且功能性并发症常可通过调整刺激参数获得改善。同时，症状复发也常可通过改变刺激参数重新得到控制，而免于再次手术[20，21]。
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6 刺激靶点选择
研究显示与耳鸣有关的异常活动可存在于多个听觉结构[10，22～26]。现在很多作者认为慢性耳鸣需要中枢结构的参与，而且很可能不是单一结构异常活动的结果[14，27，28]。多个结构的异常活动可以互相反馈，形成恶性循环，促使耳鸣持续不止。可以想象，终止其中任一结构的异常活动都有可能打断这种异常循环活动，达到改善耳鸣症状的目的。不过由于高级中枢总会参与耳鸣的感知，因此选择较高水平结构可能有助于提高症状的成功率。内侧膝状体是听觉纤维到达听觉皮层之前的最后一个换元部位，可以作为理想的刺激靶位。对内侧膝状体的研究已经较为详尽。内侧膝状体位于丘脑的后下部，外侧膝状体的内侧，大脑脚的背侧。内侧膝状体通过下丘臂接受来自下丘的纤维，并发出止于听皮层的听放射。内侧膝状体内部可分为三部分：腹侧部、背侧部和内侧部。听觉信息主要由腹侧部(ventral division)神经元转达，并按频率高低由内侧向外侧定位排列。腹侧部的神经元由两种细胞组成：多数神经元(主细胞，principal cells)发出轴突至听皮层：少数神经元(Golgi Ⅱ型细胞)在输入纤维之间以及主细胞之间形成联系[29，30]。腹侧部还接受由皮层返回的纤维。耳鸣DBS治疗应以腹侧部为目标。内侧部和背侧部的神经元与腹侧部有所不同，并没有明确频率定位排列，它们接受来自诸如侧盖(lateral tegmentum)、上丘(superior colliculus)与中脑背盖(dorsal midbrain tegmentum)的纤维，发出的纤维止于初级听皮层周围区域。内侧膝状体的中心约位于联合间线平面下15 mm，距丘脑内侧缘约15 mm[31](Morel等，1997)。内侧膝状体的长径约为8 mm，冠状切面约2.5 mm×3 mm。Arnold在1996年的研究提示在耳鸣患者左侧听皮层更多地显示有活动增加，但Lockwood[22]显示听皮层活动增加主要出现在耳鸣耳的对侧听皮层。由此看来，对单侧耳鸣患者应选择刺激对侧内侧膝状体，而在双侧耳鸣者可以考虑首选刺激左侧内侧膝状体。
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7 刺激参数与围手术期检查
由于目前没有使用DBS治疗耳鸣的经验，在研究阶段可考虑使用已成熟用于慢性疼痛和运动功能障碍的刺激参数(例如可考虑使用脉宽为0.1或0.2 ms的刺激脉冲，刺激速率100～300 Hz，刺激强度开始时应不超过100 μA)。由于伴有耳鸣的感音神经性聋以高频听力损失为多，故术中选择靶点可考虑从膝状体腹侧部的内侧部分开始，因为此部分对应于高频听力定位。在各试验靶点应记录局部的自发电生理活动，及其在实施试验性刺激后的变化。对记录到的信号应进行频谱分析，检查有无接近200 Hz的成分。
为准确评价手术及电刺激的效果，术前、术后的全套听力检查和耳鸣检查是十分重要的。听力检查应包括纯音听力和言语听力检查；耳鸣检查应准确评价耳鸣的音调与响度。患者使用电刺激控制耳鸣的频度也是评价治疗是否成功的一个有用指标。对术后患者应定期进行随访，检查电刺激使用情况，耳鸣控制情况，听力变化情况，有无出现耐受现象。对出现耐受者，可考虑通过变更刺激参数恢复疗效。
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8 总结
重度耳鸣症状的治疗目前尚缺少具有肯定疗效的方法，其症状用目前的治疗手段常难以控制。耳鸣产生机制与慢性疼痛有相似之处，后者运用DBS治疗有一定疗效。基于目前对耳鸣病理生理机制的了解和立体定向引导下颅内电极植入手术技术的日益完善，作者提出运用DBS技术治疗顽固、重症耳鸣的设想。参考文献
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31 Morel A,Magrin,Jeanmonod D.Multiarchitectonic and stereotactic atlas of the human thalamus[J]. Journal of Comparative Neurology,1997,387:588.
1999-07-21收稿
1999-11-18修回, 百拇医药
单位：石勇兵(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科 北京 100853)；William H.Martin(美国俄勒冈医科大学俄勒冈听力研究中心耳鸣诊所)；姜泗长(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科 北京 100853)杨伟炎(中国人民解放军总医院耳鼻咽喉科 北京 100853)
关键词：
听力学及言语疾病杂志000229 【中图分类号】 R764.44 【文献标识码】 A
【文章编号】 1006-7299(2000)02-0113-03
1 耳鸣的发病率及病因
耳鸣是一种无外界声刺激时存在的扰人的听觉感受。它与听觉幻觉的区别在于后者常常听到有意义的声音(如言语、音乐或警号等)。可以为检查者听到的耳鸣通常称为客观性耳鸣，多由肌肉活动或血管结构、功能异常引起。大量的耳鸣不能为检查者听及，称为主观性耳鸣。人群中耳鸣发生率估计为13%～18%[1，2]，其中耳鸣严重导致求医的约占人群的2.4%[2]，而65岁以上人群中约9%可有耳鸣主诉。听力障碍者耳鸣发生率明显高于其他人群。拟接受电子耳蜗植入的患者人群中有耳鸣者约占27%[3]，而患感音神经性聋的儿童中约1/3的有耳鸣[4]。
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系统疾病也可引起耳鸣症状。头颈部血管结构异常可以导致搏动性耳鸣。部分颅压增高或患颅内肿瘤的患者可有耳鸣主诉。某些药物在常用或中毒剂量时可导致耳鸣。 35%接受听神经瘤手术的患者术后发生耳鸣[5]。其他常见可引起耳鸣的疾患有高血压、头部创伤、维生素B[12]缺乏、颞颌关节功能紊乱、电击伤等。耳鸣最常伴随听力障碍出现。外耳、中耳疾患可伴随出现低音调耳鸣，通常随听力好转而消失。感音神经性聋最常导致高音调或混合性耳鸣。由于感音神经性聋在治疗上十分困难，与其所伴随的耳鸣很少自动消失。耳鸣的扰人程度受听力以外其他因素的影响，并不一定与听力损失程度平行。影响耳鸣感受的因素包括患者精神状态、注意力分配、全身状况，以及用药情况等。睡眠不良、疲劳、噪声接触、饮酒和情绪紧张等可以加重耳鸣症状。
2 目前常用的耳鸣治疗及疗效
由于听觉系统的感音神经性损害多不可逆转，故对相伴的耳鸣症状治疗较为困难，目前只能采取对症治疗。声掩蔽治疗在听力部分保存的耳鸣患者最为常用，也是相对较为有效的治疗。在听力损失较轻、耳鸣症状不重的患者，助听器常可在提高听力的同时有效抑制耳鸣。宽带噪声(常用2～12 kHz)在多数患者可部分或全部掩盖耳鸣[6，7]，缓解其症状。患者一般反映比之尖锐的高调耳鸣，听觉上较为柔和的宽带噪声更容易令人接受和习服。在心理上，拥有一种可以暂时改变耳鸣感受的手段可以使患者感到对无处不在的耳鸣有所控制，从而改善其心理感受。Jastroboff等[8]最近提出了“耳鸣习服治疗”(tinnitus retraining therapy,TRT)，主张用长期低强度宽带噪声配合针对性心理治疗来达到使患者习服达到“忘记”耳鸣的目的。据称该治疗方案的有效率可高达80%。利多卡因可以在多数耳鸣患者有效抑制耳鸣，但因其作用短暂，需静脉给药，并有神经功能抑制等副作用，因而难以广泛使用。其他已研究或正在研究的药物主要为镇静、抗癫痫和抗焦虑药物，效果并不肯定。属安定类药物的XANAX(alprasolam)在一项研究中显示可以使耳鸣响度降低[9]，其镇静作用还可有助于耳鸣的常见伴随症状——睡眠障碍。维生素、神经营养药和改善微循环的药物虽在使用，但其治疗耳鸣的效果并无具有统计学意义。其他试用于耳鸣的治疗还包括：催眠法、生物反馈、针灸、外周听器电刺激、第VIII神经减压术等。在重度感音神经性聋合并有耳鸣的患者，电子耳蜗植入可以使一半以上患者的耳鸣好转或消失[3]。
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上述各种疗法在重症耳鸣患者疗效都欠理想。临床常见顽固耳鸣反复就诊仍不能控制的病例，给患者带来极大痛苦。此类严重耳鸣可导致其他并发症(如睡眠障碍、神经功能衰弱)，可以使生活质量明显下降，甚至导致自杀。此部分患者所占比例虽然不高，但由于其耳鸣对患者危害甚大，故迫切需要医务人员积极研究更为有效的治疗方法。
3 耳鸣机制探索
目前对耳鸣的认识认为耳鸣产生机制包括外周和中枢两大部分。临床观察显示大量耳鸣伴随耳蜗损伤而出现，如噪声暴露、使用耳毒性药物等。有关研究提示，耳蜗损伤可能导致感觉细胞突触的同步去极化和听神经纤维的异常同步放电[10]。这种异常同步化可以扰乱正常神经听觉信号的时间和空间分布，从而导致异常听觉感受，产生耳鸣。
新近研究提示中枢神经系统也参与耳鸣的发生与维持。由于所有听觉信号的感知均需在听觉皮层完成，耳鸣也不应例外，因而无导致耳鸣的病因存在于外周或中枢，其感知都应有中枢听觉系统的参与。中枢听觉系统的各级结构的活动都受到外周听觉信号输入的调控，直至皮层。当失去外周听觉信号输入时，中枢结构的自发活动可以异常释放，成为导致耳鸣的信号源。中枢结构的病损，也可以导致其异常活动，从而成为耳鸣信号来源。外周听器产生的耳鸣信号也需要经过中枢结构的中继、传输至皮层，产生耳鸣感受。研究证据显示听觉中枢的电生理和代谢活动在有听觉损害存在或接触致耳鸣因素(如水杨酸类制剂)时有所增加[11，12]。动物在接受水杨酸药物后，在其听觉系统总和自发电活动(ensemble spontaneous activity,ESA)中会出现200 Hz成分：使用利多卡因可以使其消失[13]。PET检查显示与正常人相比，耳鸣患者初级听觉皮层的代谢活动有所增加(Arnold等，1996)。Lenarz等[14]认为耳鸣发生和维持的重要机制之一是听觉中枢之间出现循环振荡类型的神经电活动。听觉中枢系统与其他中枢神经系统之间的联系可以解释经常伴随耳鸣出现的其他神经系统症状(如睡眠差、焦虑、抑郁、健忘等)，及其与耳鸣之间的相互影响。目前认为耳鸣的产生并非由单一的特定听觉系统核团功能异常所造成。
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Jeanmonod等[15]在1996年进行的一项包括104例患者的临床研究更直接显示了包括耳鸣在内的一些神经系统症状与中枢异常电活动的关系。他的研究观察了慢性疼痛、运行障碍、癫痫和耳鸣等神经症状。在2 010个丘脑内记录点上，45%记录到了低阈值钙通道阵发放电(low-threshold calcium spike bursts)。对这些病人实施丘脑内侧核团微切除后，43%～67%的患者神经症状得到了改善或消失。其中6例具有耳鸣症状者，经上述治疗后随访7个月，3例症状得到改善，其中1例耳鸣完全消失。
4 耳鸣治疗的新方向
对顽固重症耳鸣缺少有效治疗手段使得我们需要进一步研究更有效的治疗方法。借鉴其他神经系统症状的治疗经验应当有所帮助。以慢性疼痛为例，有关其产生机制的理论与耳鸣有许多相似之处。体感中枢的活动也在很大程度上受外周感觉神经输入的调控。失去外周输入信号会带来感觉中枢活动的异常，可以产生疼痛。截肢患者术后的幻痛即属于此类。在慢性疼痛患者可以观察到中枢系统活动的异常，如丘脑至皮层的有效输出减少。特定部位的中枢刺激在这类患者可以引起与常人不同的感觉。感觉系统所属各结构(皮层、丘脑和外周传入通路)之间的相互作用和调控需达到一种兴奋/抑制的平衡，方可实现正常的感觉；失去这种平衡可以导致异常感觉，包括疼痛。电刺激可以改变神经结构的活动。使用脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)治疗慢性疼痛从七十年代即已开始。中枢电刺激治疗慢性疼痛的有效性也反过来证明了中枢结构参与慢性疼痛的产生与维持。
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耳鸣和慢性疼痛作为持续存在的病理性感觉具有一些共同特点。1)二者均是患者的主观感受；2)外周神经切断(听神经或感觉神经)常不能起到消除耳鸣或疼痛的目的；3)有证据显示此二种症状的产生中都有中枢活动参与；4)外周结构刺激(声掩蔽刺激或外周神经电刺激)显示对部分耳鸣或慢性疼痛患者有效。耳鸣与慢性疼痛的相似之处已开始引起有关学者的注意，文献中已有数篇文章比较耳鸣与慢性疼痛，并有学者预言总结慢性疼痛治疗的经验将有助于发展出新的耳鸣治疗手段[16]。Tonndorf[17]类比疼痛的门控理论(慢适应的细痛觉纤维持续保持痛觉产生机制的开启)提出，支配内、外毛细胞的传入纤维对毛细胞损伤的适应速度不等，其中适应慢的纤维可能起到维持耳鸣的作用。
如果耳鸣与慢性疼痛的产生机制确有共同之处，则对慢性疼痛有效的治疗手段也可能能够成功用于治疗耳鸣。实际上，有些接受DBS治疗的患者报告在某些刺激位点会有听觉感受[19]。这表明如果位置适当，电刺激可以改变听觉结构的功能状态。由此推测，如果能够对耳鸣产生有关的结构实施刺激，则有可能抑制导致耳鸣的异常活动，从而达到治疗耳鸣的目的。按目前的认识，可以产生或维持耳鸣的结构很可能并非单一，但一般认为导致产生耳鸣感觉的异常活动也应遵循正常听觉产生的通路而到达听觉皮层[15]。即使耳鸣信号产生于外周或低级中枢结构，也应由听觉中枢的各级结构向上转送，直至皮层。这些结构包括下丘和内侧膝状体，因为到达听觉皮层的纤维在此完成最后一次换元。作者认为，设计针对耳鸣的DBS治疗应尽量选择高级中枢结构作为靶点，因为耳鸣信号必须经过高级中枢结构方可到达皮层引起耳鸣感受，而选择高级结构可以避免由于刺激位点低于耳鸣信号产生水平而起不到作用的可能性。虽然耳鸣信号最终在听觉皮层引起耳鸣感受，但由于听觉信号一旦到达皮层后其联系即变得广泛而弥散，因此针对皮层的靶点刺激对耳鸣的影响可能会十分有限。
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基于以下几点概括，作者提出针对高级皮层下听觉中枢的DBS干预有可能为耳鸣严重、顽固而其他手段治疗无效的患者提供一个新的治疗手段；1)耳鸣的产生与/或维持需要听觉中枢结构的参与；2)耳鸣与慢性疼痛在产生机制与现有有效治疗上有众多相似之处；3)长期DBS治疗对部分慢性疼痛患者有确定的疗效。
5 DBS治疗耳鸣
如前所述，运用DBS技术治疗耳鸣具有一定可能性。Jeanmonod等[15]近期的工作为这一设想提供了又一支持。他的研究直接显示异常中枢电活动与包括耳鸣在内的数种神经症状有关。Jeanmonod使用丘脑内侧核团微切除技术治疗上述神经症状。6例耳鸣症状中有3例得到了不同程度的改善。Jeanmonod实施治疗的部位在丘脑内侧核团，但可以想象，处理与听觉有关的结构也应能取得疗效。核团微切除可以直接影响中枢的异常电话动，电刺激可以达到同样目的。已有研究显示电刺激外周听觉结构(耳蜗)可以改变耳鸣感受，脑干水平电刺激也可使部分患者的耳鸣消失[19]。如果电刺激外周和低级听觉结构可以改变耳鸣症状，我们有理由认为刺激高级中枢结构也有可能达到同样效果。电刺激很有可能打断听觉中枢之间存在循环振荡类型的神经电活动，从而达到消除耳鸣的目的。与微切除技术相比，DBS有可能取得更好效果。这是因为刺激参数可有多种选择，有利于在具体患者获得最佳效果。当疼痛患者对某一DBS治疗参数设置发生耐受时，改变刺激参数常可恢复疗效。
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对一个针对症状的手术治疗应至少有下列要求：1)极低的并发症发生率；2)较高的有效率；3)术后维护简便。病例选择亦应慎重。多数耳鸣患者都能通过现有治疗获得不同程度的症状改善，不应承受外科治疗的风险。下列指征可以作为初步的病例选择条件：1)非伴随其他病变出现的严重耳鸣；2)经所有治疗无效；3)患者心理稳定，并有积极接受DBS治疗的意愿；4)患者全身情况良好，能够承受较长时间轻度镇静状态下的局麻颅脑手术。
立体定向引导下核团微切除和DBS手术的优点之一是创伤较小，并发症较少。手术时给予患者少量镇静药物，实施钻颅术后在立体定向引导下向预定靶位插入电极。在靶区的不同深度上实施电刺激，询问并观察患者有关神经症状的变化，确定最为有效的治疗靶点。欲实施微切除者，在靶点处进行局灶性破坏；欲施行DBS者则在靶点处植入电极。与此类手术有关的并发症包括有：脑内血肿、认知障碍、步态异常、失语等。DBS的并发症发生率更低于核团微切除手术，并且功能性并发症常可通过调整刺激参数获得改善。同时，症状复发也常可通过改变刺激参数重新得到控制，而免于再次手术[20，21]。
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6 刺激靶点选择
研究显示与耳鸣有关的异常活动可存在于多个听觉结构[10，22～26]。现在很多作者认为慢性耳鸣需要中枢结构的参与，而且很可能不是单一结构异常活动的结果[14，27，28]。多个结构的异常活动可以互相反馈，形成恶性循环，促使耳鸣持续不止。可以想象，终止其中任一结构的异常活动都有可能打断这种异常循环活动，达到改善耳鸣症状的目的。不过由于高级中枢总会参与耳鸣的感知，因此选择较高水平结构可能有助于提高症状的成功率。内侧膝状体是听觉纤维到达听觉皮层之前的最后一个换元部位，可以作为理想的刺激靶位。对内侧膝状体的研究已经较为详尽。内侧膝状体位于丘脑的后下部，外侧膝状体的内侧，大脑脚的背侧。内侧膝状体通过下丘臂接受来自下丘的纤维，并发出止于听皮层的听放射。内侧膝状体内部可分为三部分：腹侧部、背侧部和内侧部。听觉信息主要由腹侧部(ventral division)神经元转达，并按频率高低由内侧向外侧定位排列。腹侧部的神经元由两种细胞组成：多数神经元(主细胞，principal cells)发出轴突至听皮层：少数神经元(Golgi Ⅱ型细胞)在输入纤维之间以及主细胞之间形成联系[29，30]。腹侧部还接受由皮层返回的纤维。耳鸣DBS治疗应以腹侧部为目标。内侧部和背侧部的神经元与腹侧部有所不同，并没有明确频率定位排列，它们接受来自诸如侧盖(lateral tegmentum)、上丘(superior colliculus)与中脑背盖(dorsal midbrain tegmentum)的纤维，发出的纤维止于初级听皮层周围区域。内侧膝状体的中心约位于联合间线平面下15 mm，距丘脑内侧缘约15 mm[31](Morel等，1997)。内侧膝状体的长径约为8 mm，冠状切面约2.5 mm×3 mm。Arnold在1996年的研究提示在耳鸣患者左侧听皮层更多地显示有活动增加，但Lockwood[22]显示听皮层活动增加主要出现在耳鸣耳的对侧听皮层。由此看来，对单侧耳鸣患者应选择刺激对侧内侧膝状体，而在双侧耳鸣者可以考虑首选刺激左侧内侧膝状体。
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7 刺激参数与围手术期检查
由于目前没有使用DBS治疗耳鸣的经验，在研究阶段可考虑使用已成熟用于慢性疼痛和运动功能障碍的刺激参数(例如可考虑使用脉宽为0.1或0.2 ms的刺激脉冲，刺激速率100～300 Hz，刺激强度开始时应不超过100 μA)。由于伴有耳鸣的感音神经性聋以高频听力损失为多，故术中选择靶点可考虑从膝状体腹侧部的内侧部分开始，因为此部分对应于高频听力定位。在各试验靶点应记录局部的自发电生理活动，及其在实施试验性刺激后的变化。对记录到的信号应进行频谱分析，检查有无接近200 Hz的成分。
为准确评价手术及电刺激的效果，术前、术后的全套听力检查和耳鸣检查是十分重要的。听力检查应包括纯音听力和言语听力检查；耳鸣检查应准确评价耳鸣的音调与响度。患者使用电刺激控制耳鸣的频度也是评价治疗是否成功的一个有用指标。对术后患者应定期进行随访，检查电刺激使用情况，耳鸣控制情况，听力变化情况，有无出现耐受现象。对出现耐受者，可考虑通过变更刺激参数恢复疗效。
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8 总结
重度耳鸣症状的治疗目前尚缺少具有肯定疗效的方法，其症状用目前的治疗手段常难以控制。耳鸣产生机制与慢性疼痛有相似之处，后者运用DBS治疗有一定疗效。基于目前对耳鸣病理生理机制的了解和立体定向引导下颅内电极植入手术技术的日益完善，作者提出运用DBS技术治疗顽固、重症耳鸣的设想。参考文献
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1999-11-18修回, 百拇医药