不同剂量肾上腺素引起瞬时血压升高对血脑屏障开放的影响
作者：邝芳,王百忍,鞠躬
单位：第四军医大学全军神经科学研究所 西安 710032
关键词：血脑屏障；肾上腺素；血压瞬时升高
高血压杂志990330
目的:了解血压不同程度的瞬时升高对血脑屏障(BBB)的影响。方法:用不同剂量的肾上腺素(AD)对成年大鼠进行静脉注射，观察动脉血压的变化与BBB开放程度之间的关系。结果:不同剂量AD引起动脉压瞬时升高的幅度和变化时程与BBB开放程度呈正相关趋势，当5 μg.kg-1 AD 注射后引起的动脉压在36 s间一过性升高50mmHg即可使BBB轻度开放，而3μg.kg-1AD 引起的血压升高则不能开放BBB。结论:一过性升高的动脉压在升幅和时程达到一定的阈值即可引起BBB的开放。
, 百拇医药
要点：静脉注射肾上腺素不同剂量引起动脉压瞬时升高的幅度和变化与血脑屏障开放程度呈正相关趋势，当静脉注射肾上腺素5 μg.kg-1后引起的动脉压在36 s间一过性升高 50 mmHg即可使BBB轻度开放，而3μg.kg-1AD 引起的血压升高则不能开放BBB。一过性升高的动脉压在升幅和时程达到一定的阈值即可引起BBB的开放。
中图分类号：R338.2;R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)02-0276-03
Effect of Transient Hypertension Induced by Administration of Various Doses of Adrenaline on Blood-Brain Barrier Opening
, 百拇医药
KUANG Fang,WANG Bairen,JU Gong
(Institute of Neuroscience,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032)
ABSTRACT Aim:To investigate the effect of transient hypertension on blood-brain barrier (BBB) opening.Method:Various doses of adrenaline (AD) were injected intravenously in the adult rats.Arterial pressure was recorded and brain microsections were obtained for observation of BBB opening.Results:Increase in arterial pressure induced by various doses of AD caused opening of BBB in different degree.There was a tendency of positive relationship between the degree of BBB opening and the raised amplitude and persistent time of the arterial pressure.5μg*kg-1 of AD induced 50 mmHg rise of blood pressure for 36 s opened BBB markerdly,whereas a slight rise of arterial pressure induced by 3 μg*kg-1 of AD seems to be of little effect on BBB.Conclusion:Transient hypertension opens BBB only when the blood pressure reached a certain threshold.
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Key Words:blood brain barrier;adrenaline;transient hypertension
血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是介于血液和脑组织之间的屏障结构，对血液中的物质入脑具有选择通透的作用，以保障脑内环境的稳定[1]。然而BBB并不是一个固定不变的屏障结构，多种因素可引起BBB结构、功能的改变[2]。其中BBB的一过性、可逆性开放性质常被利用于临床治疗，使药物更多地通过BBB进入脑内，发挥其疗效[3]。
使BBB一过性可逆性开放的因素很多，血压瞬时升高是其中之一。但是，血压升高到何种程度就可以开放BBB，即血压升高的幅度和持续的时间与BBB开放的关系尚缺乏详细资料。
肾上腺素(adrenaline,AD)系α,β受体激动剂，其本身不通过BBB[4]，作为传统升压药物常用于BBB的研究[5]。本文通过给予成年大鼠不同剂量的AD引起血压不同程度的升高，以伊文思蓝(Evans blue,EB)作为指示剂，观察BBB的开放情况，对血压升高程度与BBB开放关系这一问题进行研究，以了解引起BBB开放的瞬时血压升高阈值。
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MATERIAL AND METHODS
1 上海SD大鼠，雄性，250～300g，本校动物中心提供；盐酸肾上腺素，西安制药厂出品；伊文思蓝，德国Serva公司进口分装。
2 将12只大鼠随机分成4组，每组3只，用0.40(w/v)戊巴比妥钠40 mg.kg-1 腹腔麻醉，固定于解剖板上，经左侧颈动脉和右侧股静脉分别插管。动脉插管连接至生理记录仪(Seneiomniaca RT3100,日本NEC公司)，连续描记动脉压；静脉插管用于给药。分别记录注射EB、生理盐水和AD前后动脉压变化的情况。两次给药之间至少间隔10 min，以保证血压恢复至基线水平，并稳定5min以上。各组选用的静脉注射AD剂量分别为20 μg.kg-1 、10μg.kg-1 、5 μg.kg-1和3 μg.kg-1。
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3 另用15只大鼠，随机分为5组，每组3只，麻醉方法同上，切开左下肢内侧皮肤，行左股静脉穿刺，注射0.20EB生理盐水溶液4ml.kg-1 后，第1组至第4组依次注射AD 20μg.kg-1 、10μg.kg-1,5μg.kg-1和3μg.kg-1; 第5组为对照组，以同等体积的生理盐水代替AD进行注射。20 min后，以生理盐水灌流动物，至流出液清亮为止(约500 ml/只，30 min)，立即取脑，冻存于-20℃ 4 h以上。在恒冷箱内作全脑冠状连续切片，片厚30 μm，隔6片取1片，直接贴于载玻片上，在荧光显微镜(Olympus BX60)B激发状态下观察。 所有给药实验均在上午8：00～12：00操作。
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4 结果统计：
以AD注射后动脉压最大增幅(ΔmmHg)和升高总时程(s)为计量，用平均数±标准差表示，分别作方差分析和两两均数间比较，并与相应AD剂量组的形态学观察结果相互参照。
RESULTS
1 血压检测结果：
各剂量AD一次性静脉注射均迅速引起动脉压上升，但上升幅度和持续时间不同(Fig 1-A,Fig1-B)。20 μg.kg-1的AD使动脉压在36s升60～70 mmHg，旋即下降，又经7 s 形成一个“峰”，在高于基线20 mmHg水平持续约110 s，呈平台状，继而陡降至基线水平，全程120～132s(Fig 2-A)。在10μg.kg-1 AD 时，动脉压在注射后4.8s升高50～60 mmHg，随后立即回落，锋时程为9 s～10 s，平台高于基线10～12 mmHg，时程24 s，又经24 s降至基线水平，全程58～60 s (Fig 2-B)。5 μg.kg-1的AD 和3 μg.kg-1 的 AD 射后，动脉压一过性升高图线只形成锋，平台期不明显，上升比恢复快。5μg.kg-1 的AD 使动脉压升高50 mmHg，时程36s(Fig2-C)。3μg.kg-1 的AD使动脉压上升34mmHg，持续时间为7.2～10 s(Fig2-D)。
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Fig 1 A:不同剂量的肾上腺素引起的动脉压最大升幅变化
B：不同剂量的肾上腺素引起的动脉压升高时程变化
Fig 2 不同剂量的肾上腺素引起的动脉压改变
A：第一组，AD 20 μg.kg-1；B：第二组,AD 10 μg.kg-1；C：AD 5 μg.kg-1；D：AD 3 μg.kg-1；↓为注射开始
2 用于观察BBB开放状况的5组大鼠,取材时均可见EB将松果体、正中隆起、最后区等部位染成均一的天蓝色，其它脑区蓝染情况肉眼难以分辨。荧光显微镜下，在松果体等部位的切片上，呈现界限明确、染色均一的红色区域，而在其它脑区BBB放的部位则出现近似卵圆形、边界模糊的红色光斑，其数量和分布在5个组有差异。第l组(20 μg.kg-1 AD)，脑干、间脑和前脑各皮质较广泛地分布有典型的光斑，以前连合水平面计，18～21个斑/切片(Fig 3-A)。第2组(10 μg.kg-1AD) ，前连合水平8～9个斑/切片，脑干部分光斑稀少，丘脑下丘脑稍多(Fig3-B)。第3组(5μg.kg-1 AD )，前连合平面4-6个光斑/切片，脑干未见光斑，下丘脑水平在中线区可见少量光斑(Fig 3-C)。第4组(3 μg.kg-1 AD ) ，脑干、间脑和前脑均未见光斑(Fig 3-D)。第5组(生理盐水) ：同第4组，各脑区未见光斑。
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Tab 1 Effects of various doses of AD on the rats' arterial pressure Group
n
AD
(μg.kg-1)
Max amplitude
(ΔmmHg)
persistent
time(s)
1
3
, 百拇医药
20
66.65±4.71
120.0±9.80
2
3
10
60.67±5.63
58.4±11.81
3
3
5
46.67±8.16
33.6±3.40
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4
3
3
38.00±4.30
9.6±2.00
图3 不同剂量AD注射后BBB开放的比较
A：第一组，AD 20 μg.kg-1引起的广泛开放；B：第二组,AD 10 μg.kg-1引起的中度开放；C：AD 5 μg.kg-1引起的轻度开放；D：除缺乏BBB的松果体(箭头所指)之外，AD 3 μg.kg-1未引起其它脑区的BBB开放
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Fig 3 Comparison of BBB opening induced by various doses of adrenaline
A:Group1,widely opened by 20 μg.kg-1 of AD;B:Group 2，moderately opened by 10μg.kg-1 of AD;(C):Group 3，Slightly opened by 5μg.kg-1 of AD；D:Group 4,except a non-BBB area，pineal body (arrow head)，BBB was not opened in adjacent brain area by 3μg.kg-1 of AD.×100
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DISCUSSION
BBB对于那些为脑组织结构功能所需的物质而言是一个入脑的特殊途径，对于有害的、正常情况下不必需的物质，则是一个坚强屏障[2]。在外伤、肿瘤及中枢神经系统(CNS)感染等情况时，BBB结构破坏，屏障功能缺失，从而引起脑水肿等严重后果[l]。另一些因素，如妊娠、一过性血压升高等则可使 BBB一过性或短期开放，而这种开放是可逆的。人为地造成高渗、血压瞬时升高等方法已成功地应用于临床、科研[3]。我们由此推测，在自然状态下这种一过性的BBB开放可能发挥某种特殊的生理功能，如外周感染时免疫信息分子的入脑。本研究结果显示了4种剂量的AD引起大鼠动脉压瞬时升高不同幅度和持续不同的时间，BBB开放程度也相应地随之变化(Fig 3，4)。AD剂量较大时，动脉压升幅高、时程长。图线上有“平台”出现，可能与 AD的受体作用机制有关。已知小血管分布有肾上腺素α、β受体，以α受体为主。AD剂量大(但不足以产生“翻转”作用)时，游离 AD分子的存在使血管强烈持久收缩，血压上升幅度大、维持时间长；反之，剂量小，受体结合得少，作用程度降低、作用时间缩短。因此，该结果具有合理性。
, 百拇医药
我们在荧光显微镜下所见的卵圆形红色光斑，是结合了白蛋白的EB在BBB开放时进入到脑组织，在 B激发状态下所呈现的，相当于以往在光镜下观察到的“灶状”、“多灶状”蓝染[6，8]，但在荧光镜下观察则要敏感得多 [9]。 5 μg.kg-1 的AD静脉注射组仍可见少量的光斑，而3 μg.kg-1静脉注射则未见光斑。本研究发现BBB开放的程度随血压升幅、时程的逐渐缩小，从显著开放到轻度开放甚至不开放，说明两者呈正相关。更重要的是，当 AD剂量降至5 μg.kg-1 时,BBB 轻度打开，而3 μg.kg-1 则不能使BBB开放，说明开放BBB的瞬时血压升高需达到一个“开放阈”。本文证明3 μg.kg-1 的AD引起动脉压持续10s的一过性升高30 mmHg～40 mmHg，对BBB开放来说相当于一个临界刺激。
, 百拇医药
以往研究中多采用10μg.kg-1 AD 一次性注射[6,7]，其结果与本研究结果一致，动脉压瞬时上升60 mmHg～70 mmHg，使BBB中度开放。虽然10μg.kg-1AD 一次注射所致的BBB开放是明确的，但引起开放的血压升高幅度和时程变化较大，而且高于开放阈值的36s内一过性升高约50 mmHg(P<0.01)，即在比此更小程度的血压瞬时升高就能够对BBB的开放产生影响。研究自然状态下血压瞬时升高是否作为 BBB可逆性、一过性开放的因素从而使信息物质通过BBB向CNS传递，或者在临床上造成BBB一过性开放使药物通过，应选择“阈”上、并且变化较小的血压瞬时升高作为基础。20 μg.kg-1 的AD 静脉注射，则引起血压更强的变化，更大剂量、更强烈、更持久的血压升高或许就使BBB的可逆性开放转为不可逆转的开放和严重的结构破坏。
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红色光斑随着血压升幅、时程降低在各脑区分布范围也出现有规律变化，似乎与不同脑区 BBB的牢固性有关[9]。另外值得注意的是，血压瞬时升高引起的BBB开放区域呈灶状或多灶状，即本文描述的光斑，而神经系统脱髓鞘疾病的病理形态特点是CNS中广泛的脱髓鞘斑块[l0]，这两种“斑”是否有某种关系值得进一步研究探讨。综上所述，血压瞬时升高到达一定阈值就可使BBB开放，并因升高幅度和持续时间而开放程度不同。这种一过性血压瞬时升高对BBB开放的影响在超微结构和生理学作用等方面还需进一步研究。
ACKNOWLEDGEMENT
本研究承蒙本校解剖教研室陈军教授、罗层硕士、李会莉技师及生理教研室董玲助教、吕顺艳硕士的大力帮助，药理教研室赵德化教授和本所宿长军博士给予许多指导和帮助， 在此一并致谢。
REFERENCES
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1 雷鹏，朱诚.血脑屏障的研究进展[J] 国外医学神经病学神经外科学分册 1988，15：236-239
2 许金明，郑惠民.血脑屏障对大分子肽类药物的通透性[J] 国外医学脑血管疾病分册 1998，6：24-27
3 王耀明，童萼塘，孙圣刚.血脑屏障的可逆性开放[J] 国外医学神经病学神经外科学分册 1998，25，2：64-67
4 杨藻寰主编.《医用药理学》[J] 人民卫生出版社 1994，6 第3版：158-163
5 Johansson B，Martinsson L.Blood-brain barrier to albumin in awake rats in acute hypertension induced by adrenaline，noradrenaline or angiotensin[J] Acta Neurol Scand 1979，60：193-197
, 百拇医药
6 Johansson B，Strandgaard S，Laassen NA.On the pathogenesis of hypertensive encephalopathy :the hypertensive“break through”of autoregulation of cerebral blood flow with forced vasodilation，flow increase and blood-brain barrier damage[J] Suppl I Circul Res 1974，34：167-171
7 Oztas B，Kueiuk M.Hypertension induced protein leakage in the brain in chronic ethanol administered rats[J] Pharmacol Res Comm 1988，20:117-123
8 Sockrab TE，Johansson B，Tengvar C，et a1.Adrenaline-induced hypertension： morphological consequences of the blood-brain barrier disturbance[J] Acta Neurol Scand 1988，77:387-396
9 邝芳，王百忍，王凌，等.利用伊文思蓝的荧光显示肾上腺素诱发的血脑屏障开放[J] 神经解剖学杂志 1997，13，4：417-420
10 薛启冥.《神经的生理和病理化学》[J] 科技出版社，1992年，第二版：552-575
收稿日期：1999-02-09, 百拇医药
单位：第四军医大学全军神经科学研究所 西安 710032
关键词：血脑屏障；肾上腺素；血压瞬时升高
高血压杂志990330
目的:了解血压不同程度的瞬时升高对血脑屏障(BBB)的影响。方法:用不同剂量的肾上腺素(AD)对成年大鼠进行静脉注射，观察动脉血压的变化与BBB开放程度之间的关系。结果:不同剂量AD引起动脉压瞬时升高的幅度和变化时程与BBB开放程度呈正相关趋势，当5 μg.kg-1 AD 注射后引起的动脉压在36 s间一过性升高50mmHg即可使BBB轻度开放，而3μg.kg-1AD 引起的血压升高则不能开放BBB。结论:一过性升高的动脉压在升幅和时程达到一定的阈值即可引起BBB的开放。
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要点：静脉注射肾上腺素不同剂量引起动脉压瞬时升高的幅度和变化与血脑屏障开放程度呈正相关趋势，当静脉注射肾上腺素5 μg.kg-1后引起的动脉压在36 s间一过性升高 50 mmHg即可使BBB轻度开放，而3μg.kg-1AD 引起的血压升高则不能开放BBB。一过性升高的动脉压在升幅和时程达到一定的阈值即可引起BBB的开放。
中图分类号：R338.2;R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)02-0276-03
Effect of Transient Hypertension Induced by Administration of Various Doses of Adrenaline on Blood-Brain Barrier Opening
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KUANG Fang,WANG Bairen,JU Gong
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ABSTRACT Aim:To investigate the effect of transient hypertension on blood-brain barrier (BBB) opening.Method:Various doses of adrenaline (AD) were injected intravenously in the adult rats.Arterial pressure was recorded and brain microsections were obtained for observation of BBB opening.Results:Increase in arterial pressure induced by various doses of AD caused opening of BBB in different degree.There was a tendency of positive relationship between the degree of BBB opening and the raised amplitude and persistent time of the arterial pressure.5μg*kg-1 of AD induced 50 mmHg rise of blood pressure for 36 s opened BBB markerdly,whereas a slight rise of arterial pressure induced by 3 μg*kg-1 of AD seems to be of little effect on BBB.Conclusion:Transient hypertension opens BBB only when the blood pressure reached a certain threshold.
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Key Words:blood brain barrier;adrenaline;transient hypertension
血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是介于血液和脑组织之间的屏障结构，对血液中的物质入脑具有选择通透的作用，以保障脑内环境的稳定[1]。然而BBB并不是一个固定不变的屏障结构，多种因素可引起BBB结构、功能的改变[2]。其中BBB的一过性、可逆性开放性质常被利用于临床治疗，使药物更多地通过BBB进入脑内，发挥其疗效[3]。
使BBB一过性可逆性开放的因素很多，血压瞬时升高是其中之一。但是，血压升高到何种程度就可以开放BBB，即血压升高的幅度和持续的时间与BBB开放的关系尚缺乏详细资料。
肾上腺素(adrenaline,AD)系α,β受体激动剂，其本身不通过BBB[4]，作为传统升压药物常用于BBB的研究[5]。本文通过给予成年大鼠不同剂量的AD引起血压不同程度的升高，以伊文思蓝(Evans blue,EB)作为指示剂，观察BBB的开放情况，对血压升高程度与BBB开放关系这一问题进行研究，以了解引起BBB开放的瞬时血压升高阈值。
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MATERIAL AND METHODS
1 上海SD大鼠，雄性，250～300g，本校动物中心提供；盐酸肾上腺素，西安制药厂出品；伊文思蓝，德国Serva公司进口分装。
2 将12只大鼠随机分成4组，每组3只，用0.40(w/v)戊巴比妥钠40 mg.kg-1 腹腔麻醉，固定于解剖板上，经左侧颈动脉和右侧股静脉分别插管。动脉插管连接至生理记录仪(Seneiomniaca RT3100,日本NEC公司)，连续描记动脉压；静脉插管用于给药。分别记录注射EB、生理盐水和AD前后动脉压变化的情况。两次给药之间至少间隔10 min，以保证血压恢复至基线水平，并稳定5min以上。各组选用的静脉注射AD剂量分别为20 μg.kg-1 、10μg.kg-1 、5 μg.kg-1和3 μg.kg-1。
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3 另用15只大鼠，随机分为5组，每组3只，麻醉方法同上，切开左下肢内侧皮肤，行左股静脉穿刺，注射0.20EB生理盐水溶液4ml.kg-1 后，第1组至第4组依次注射AD 20μg.kg-1 、10μg.kg-1,5μg.kg-1和3μg.kg-1; 第5组为对照组，以同等体积的生理盐水代替AD进行注射。20 min后，以生理盐水灌流动物，至流出液清亮为止(约500 ml/只，30 min)，立即取脑，冻存于-20℃ 4 h以上。在恒冷箱内作全脑冠状连续切片，片厚30 μm，隔6片取1片，直接贴于载玻片上，在荧光显微镜(Olympus BX60)B激发状态下观察。 所有给药实验均在上午8：00～12：00操作。
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4 结果统计：
以AD注射后动脉压最大增幅(ΔmmHg)和升高总时程(s)为计量，用平均数±标准差表示，分别作方差分析和两两均数间比较，并与相应AD剂量组的形态学观察结果相互参照。
RESULTS
1 血压检测结果：
各剂量AD一次性静脉注射均迅速引起动脉压上升，但上升幅度和持续时间不同(Fig 1-A,Fig1-B)。20 μg.kg-1的AD使动脉压在36s升60～70 mmHg，旋即下降，又经7 s 形成一个“峰”，在高于基线20 mmHg水平持续约110 s，呈平台状，继而陡降至基线水平，全程120～132s(Fig 2-A)。在10μg.kg-1 AD 时，动脉压在注射后4.8s升高50～60 mmHg，随后立即回落，锋时程为9 s～10 s，平台高于基线10～12 mmHg，时程24 s，又经24 s降至基线水平，全程58～60 s (Fig 2-B)。5 μg.kg-1的AD 和3 μg.kg-1 的 AD 射后，动脉压一过性升高图线只形成锋，平台期不明显，上升比恢复快。5μg.kg-1 的AD 使动脉压升高50 mmHg，时程36s(Fig2-C)。3μg.kg-1 的AD使动脉压上升34mmHg，持续时间为7.2～10 s(Fig2-D)。
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Fig 1 A:不同剂量的肾上腺素引起的动脉压最大升幅变化
B：不同剂量的肾上腺素引起的动脉压升高时程变化
Fig 2 不同剂量的肾上腺素引起的动脉压改变
A：第一组，AD 20 μg.kg-1；B：第二组,AD 10 μg.kg-1；C：AD 5 μg.kg-1；D：AD 3 μg.kg-1；↓为注射开始
2 用于观察BBB开放状况的5组大鼠,取材时均可见EB将松果体、正中隆起、最后区等部位染成均一的天蓝色，其它脑区蓝染情况肉眼难以分辨。荧光显微镜下，在松果体等部位的切片上，呈现界限明确、染色均一的红色区域，而在其它脑区BBB放的部位则出现近似卵圆形、边界模糊的红色光斑，其数量和分布在5个组有差异。第l组(20 μg.kg-1 AD)，脑干、间脑和前脑各皮质较广泛地分布有典型的光斑，以前连合水平面计，18～21个斑/切片(Fig 3-A)。第2组(10 μg.kg-1AD) ，前连合水平8～9个斑/切片，脑干部分光斑稀少，丘脑下丘脑稍多(Fig3-B)。第3组(5μg.kg-1 AD )，前连合平面4-6个光斑/切片，脑干未见光斑，下丘脑水平在中线区可见少量光斑(Fig 3-C)。第4组(3 μg.kg-1 AD ) ，脑干、间脑和前脑均未见光斑(Fig 3-D)。第5组(生理盐水) ：同第4组，各脑区未见光斑。
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Tab 1 Effects of various doses of AD on the rats' arterial pressure Group
n
AD
(μg.kg-1)
Max amplitude
(ΔmmHg)
persistent
time(s)
1
3
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20
66.65±4.71
120.0±9.80
2
3
10
60.67±5.63
58.4±11.81
3
3
5
46.67±8.16
33.6±3.40
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4
3
3
38.00±4.30
9.6±2.00
图3 不同剂量AD注射后BBB开放的比较
A：第一组，AD 20 μg.kg-1引起的广泛开放；B：第二组,AD 10 μg.kg-1引起的中度开放；C：AD 5 μg.kg-1引起的轻度开放；D：除缺乏BBB的松果体(箭头所指)之外，AD 3 μg.kg-1未引起其它脑区的BBB开放
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Fig 3 Comparison of BBB opening induced by various doses of adrenaline
A:Group1,widely opened by 20 μg.kg-1 of AD;B:Group 2，moderately opened by 10μg.kg-1 of AD;(C):Group 3，Slightly opened by 5μg.kg-1 of AD；D:Group 4,except a non-BBB area，pineal body (arrow head)，BBB was not opened in adjacent brain area by 3μg.kg-1 of AD.×100
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DISCUSSION
BBB对于那些为脑组织结构功能所需的物质而言是一个入脑的特殊途径，对于有害的、正常情况下不必需的物质，则是一个坚强屏障[2]。在外伤、肿瘤及中枢神经系统(CNS)感染等情况时，BBB结构破坏，屏障功能缺失，从而引起脑水肿等严重后果[l]。另一些因素，如妊娠、一过性血压升高等则可使 BBB一过性或短期开放，而这种开放是可逆的。人为地造成高渗、血压瞬时升高等方法已成功地应用于临床、科研[3]。我们由此推测，在自然状态下这种一过性的BBB开放可能发挥某种特殊的生理功能，如外周感染时免疫信息分子的入脑。本研究结果显示了4种剂量的AD引起大鼠动脉压瞬时升高不同幅度和持续不同的时间，BBB开放程度也相应地随之变化(Fig 3，4)。AD剂量较大时，动脉压升幅高、时程长。图线上有“平台”出现，可能与 AD的受体作用机制有关。已知小血管分布有肾上腺素α、β受体，以α受体为主。AD剂量大(但不足以产生“翻转”作用)时，游离 AD分子的存在使血管强烈持久收缩，血压上升幅度大、维持时间长；反之，剂量小，受体结合得少，作用程度降低、作用时间缩短。因此，该结果具有合理性。
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我们在荧光显微镜下所见的卵圆形红色光斑，是结合了白蛋白的EB在BBB开放时进入到脑组织，在 B激发状态下所呈现的，相当于以往在光镜下观察到的“灶状”、“多灶状”蓝染[6，8]，但在荧光镜下观察则要敏感得多 [9]。 5 μg.kg-1 的AD静脉注射组仍可见少量的光斑，而3 μg.kg-1静脉注射则未见光斑。本研究发现BBB开放的程度随血压升幅、时程的逐渐缩小，从显著开放到轻度开放甚至不开放，说明两者呈正相关。更重要的是，当 AD剂量降至5 μg.kg-1 时,BBB 轻度打开，而3 μg.kg-1 则不能使BBB开放，说明开放BBB的瞬时血压升高需达到一个“开放阈”。本文证明3 μg.kg-1 的AD引起动脉压持续10s的一过性升高30 mmHg～40 mmHg，对BBB开放来说相当于一个临界刺激。
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以往研究中多采用10μg.kg-1 AD 一次性注射[6,7]，其结果与本研究结果一致，动脉压瞬时上升60 mmHg～70 mmHg，使BBB中度开放。虽然10μg.kg-1AD 一次注射所致的BBB开放是明确的，但引起开放的血压升高幅度和时程变化较大，而且高于开放阈值的36s内一过性升高约50 mmHg(P<0.01)，即在比此更小程度的血压瞬时升高就能够对BBB的开放产生影响。研究自然状态下血压瞬时升高是否作为 BBB可逆性、一过性开放的因素从而使信息物质通过BBB向CNS传递，或者在临床上造成BBB一过性开放使药物通过，应选择“阈”上、并且变化较小的血压瞬时升高作为基础。20 μg.kg-1 的AD 静脉注射，则引起血压更强的变化，更大剂量、更强烈、更持久的血压升高或许就使BBB的可逆性开放转为不可逆转的开放和严重的结构破坏。
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红色光斑随着血压升幅、时程降低在各脑区分布范围也出现有规律变化，似乎与不同脑区 BBB的牢固性有关[9]。另外值得注意的是，血压瞬时升高引起的BBB开放区域呈灶状或多灶状，即本文描述的光斑，而神经系统脱髓鞘疾病的病理形态特点是CNS中广泛的脱髓鞘斑块[l0]，这两种“斑”是否有某种关系值得进一步研究探讨。综上所述，血压瞬时升高到达一定阈值就可使BBB开放，并因升高幅度和持续时间而开放程度不同。这种一过性血压瞬时升高对BBB开放的影响在超微结构和生理学作用等方面还需进一步研究。
ACKNOWLEDGEMENT
本研究承蒙本校解剖教研室陈军教授、罗层硕士、李会莉技师及生理教研室董玲助教、吕顺艳硕士的大力帮助，药理教研室赵德化教授和本所宿长军博士给予许多指导和帮助， 在此一并致谢。
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收稿日期：1999-02-09, 百拇医药