蛛网膜下腔出血患者脑脊液纤溶活性与再出血关系研究
作者：赵江明 孙柏松
单位：安徽省立医院神经内科，合肥 230001
关键词：蛛网膜下腔出血；脑脊髓液
安徽医科大学学报990420
摘要：目的 研究蛛网膜下腔出血患者脑脊液纤溶活性与再出血的关系。方法 采用ELISA双抗体夹心法测定60例蛛网膜下腔出血不同时期的106份脑脊液(CSF)标本中FDP含量，并与10个正常CSF标本对照。结果 对照组FDP均<3 mg.L-1。SAH抗纤溶治疗前FDP均升高(4～300 mg.L-1)，其升高值与病情呈正相关系。FDP>200 mg.L-1者再出血危险性大。抗纤溶治疗后若FDP在3周内未恢复正常者再出血的危险性更大。结论 CSF中FDP检测可作为SAH抗纤溶治疗及疗效观察、预后判断的一个客观指标。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号：R743.35；R442.7
蛛网膜下腔出血(SAH)后再出血是与纤维蛋白溶解活性增高导致凝血块溶解有关。抗纤溶药物可减少SAH再出血的发生率。为了探讨SAH不同病情和不同时期脑脊液(CSF)中纤溶活性与再出血关系，以便更合理使用抗纤溶药，预防再出血。我们采用ELISA双抗体夹心法测定了60例SAH病人不同时期CSF中纤维蛋白降解产物(FDP)含量，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组60例SAH为1991～1997年住院患者，有典型的临床症状与体征，腰穿为均匀血性，经CT扫描排除了脑出血。其中男35例，女25例。年龄14～73岁，平均48.5岁。按Hunt分级法，本组60例中Ⅰ级13例，Ⅱ级27例，Ⅲ级20例。病因：动脉瘤15例，可疑动脉瘤8例，血管畸形6例，高血压动脉硬化10例，病因不明21例。首次腰穿距发病时间1～5天，平均3天。CSF红细胞计数1万以下10例，1.1～5万25例，5.1～10万18例，10万以上7例。首次腰穿后即用抗纤溶药物，抗血纤溶芳酸0.4 g+50 g.L-1 GS 500 ml静滴每日1次，用药2周，同时并用降颅压、钙拮抗剂等。再出血9例，其中1次8例，2次1例，再出血距发病时间4～45天，平均26.5天，死亡4例，均死于再出血。
, 百拇医药
1.2 方法 我们收集了60例SAH病人的106份CSF标本，其中发病1～5天60例，8～14天16份，21～30天30份，并收集了非SAH病人10个正常CSF标本(椎基底动脉供血不足5例，血管性头痛4例，肌营养不良1例)作对照。方法：取新鲜CSF 2 ml立即离心沉淀(3 000 r.min-1，5～10 min)，取上清液1 ml保存在-75℃低温冰箱内待测。FDP测定采用ELISA双抗体夹心法测FDP-E抗体(DN20单抗系抗FDP-E抗体及HRP-DN20抗体均由卫生部武汉生物制品研究所生产)。
2 结果
2.1 SAH不同时期CSF中FDP值分布 见表1，对照组10例FDP均<3 mg.L-1。SAH发病1～5天(即抗纤溶治疗前)检测60例，FDP均升高，最高300 mg.L-1；发病8～14天(即抗纤溶治疗期)16例，FDP正常(<3 mg.L-1)2例，升高14例，最高215 mg.L-1；发病21～30天30例，FDP正常13例，升高17例，最高180 mg.L-1。
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表1 不同时期CSF中FDP值 病程(天)
例数
FDP(mg.L-1)
<3
4～100
101～200
201～300
1～5
60
16
24
20
, 百拇医药
8～14
16
2
5
6
3
21～30
30
13
9
8
0
2.2 FDP值与病情关系 见表2，从SAH Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级各测得的FDP平均值进行比较，三组间差异有显著性(P<0.05)，FDP升高程度与病情严重程度呈正相关系，即病情越重FDP值越高。
, 百拇医药
表2 FDP值与病情关系 Hunt分级
例数
FDP平均值(mg.L-1,
±s)
Ⅰ
13
62.47±69.65
Ⅱ
27
151.19±65.79*
Ⅲ
, http://www.100md.com
20
202.55±67.72**△
与Ⅰ比，*P<0.05，**P<0.01；与Ⅱ比，△P<0.05
2.3 FDP值与再出血关系 见表3，为探讨SAH患者CSF中纤溶活性与再出血关系，我们根据60例SAH患者纤溶治疗前CSF中测得的FDP值情况，随机将FDP值分成≤200 mg.L-1与>200 mg.L-1两组进行比较，分析FDP值与再出血关系。表3所示FDP>200 mg.L-1的再出血危险性较前者明显增大(χ2＝7.21，P<0.05)。
表3 FDP值与再出血关系 FDP(mg.L-1)
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例数
再出血
%
≤200
40
2
5
>200
20
7
35
注：χ2=7.21，P<0.053 讨论
, http://www.100md.com 正常人软脑膜内并无纤溶活性，但在正常人软脑膜内并无纤溶活性，但在SAH后继生理性凝固过程之后又出现血栓溶解过程，后者被认为是从多核白细胞中释放出来的一种蛋白酶，渗入血栓使血栓溶解〔1，2〕。实验证明，出血后CSF中的FDP含量增高〔2〕。本组60例SAH于发病后1～5天检测结果，CSF中FDP值均升高，最高达300 mg.L-1，并且还显示了FDP升高值与病情严重度呈正相关系即病情越重则FDP值越高。另外，本组60例SAH患者纤溶治疗前CSF中FDP值与再出血关系分析结果，FDP>200 mg.L-1者再出血的危险性明显增大。本组9例再出血病例中死亡4例，FDP值均>200 mg.L-1(240～292 mg.L-1)。因此，可根据CSF中FDP值来预测SAH再出血的危险性。关于FDP值与再出血关系文献中也有报道，Maurice Williams用放射免疫法连续测定了60例SAH病人血与CSF中FDP，其中42例同时使用抗纤溶药(TEA)治疗，发现出血后3周内FDP值恢复正常者13例中仅1例发生再出血，相反，30例FDP在出血后3周内仍未正常者14例发生再出血。用抗纤溶药(TEA)与未用者比较，发现用TEA组治疗后CSF中FDP在3周内未正常者再出血危险性似乎更大。故认为持续性纤溶是SAH再出血的主要原因〔2〕。本组30例SAH于发病后21～30天测定的FDP结果显示FDP未恢复正常17例中发生再出血4例，而FDP恢复正常的13例中无1例发生再出血，这与文献报道相一致。
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有人发现SAH后FDP可持续增高到5周，表明SAH后5周仍可发生凝块溶解。因此，对未手术动脉瘤性SAH病人抗纤溶治疗至少5周〔2〕。
最近，许多文献对SAH抗纤溶治疗效果意见不一，Adams等〔3〕收集了13个单位的1 114例动脉瘤性SAH经抗纤溶治疗2周以上，结果再出血率仅占10%。较单纯卧床休息、镇静止痛、降低颅压疗法(再出血率18%～22%)为低，为当前防治动脉瘤性SAH再出血的一个比较满意的疗法。但也有相反意见，认为疗效可疑〔4，5〕。分析其原因可能与用量、用法有关。本组60例SAH再出血9例占15%，较文献报道为高，这显然是与用量过小、方法不当、疗程短等有关。6-氨基己酸能通过血脑屏障达到病变部位抑制该部位的纤维蛋白的溶解。一般用量20～24 g.d-1，也有主张用量要大到36 g.d-1，分4次静脉滴注，连用2周以上。另外，抗纤溶药能加重血管内淤积、促进血小板纤维索性栓子和微血栓形成，可引起迟发性脑缺血、脑梗塞。若用量过大、疗程长，发生迟发性脑缺血的危险性便增大〔5〕。然而，CSF中FDP直接反映脑脊液中纤溶活性，是临床使用抗纤溶药及判断疗效、再出血的客观指标。故在使用超常量(>24 g.L-1)6-氨基已酸抗纤溶药前，必须测定CSF中FDP，根据FDP值来决定用量，并且在治疗过程中定期测定FDP以了解纤溶活性，以便及时调整剂量，减少脑梗塞的发生率。若用药3周CSF中FDP仍未恢复正常者，应继续用药到5周。另外，为减少缺血性脑梗塞的并发症可以并用钙拮抗剂(尼莫通)。我们报道的60例SAH，从临床或CT证实发生脑梗塞仅3例，占5%，比文献报道的11.6%～32.4%要低〔5〕。
, 百拇医药
作者简介：赵江明，女，34岁，主治医师
参考文献
1 Maurice Williams RS. Prolonged antifibrinolysis: an effective non-surgical treatment for ruptured intracranial aneurysms? Br Med J, 1978;1(6 118):945～947
2 Maurice Williams RS. Monitoring fibrinolytic activity in the cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guide to the risk of rebleeding? J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1980;43(2):175～181
, 百拇医药
3 Adams HP, Nibbelink DW, Torner JC et al. Antifibrinolytic therapy in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A report of the cooperative aneurysm study. Arch Neurol, 1981;38(1):25～29
4 Shucart WA, Hussain SK, Cooper PR. Epsilon-aminocaproic acid and recurrent subarachnoid hemorrhage: a clinical trial. J Neurosurg, 1980;53(1):28～31
5 王凤焰，吉中国.对抗纤溶药物治疗蛛网膜下腔出血的再认识.临床神经病学杂志，1990；3(1)：18～19
1999-04-01收稿
1999-06-06修回, http://www.100md.com
单位：安徽省立医院神经内科，合肥 230001
关键词：蛛网膜下腔出血；脑脊髓液
安徽医科大学学报990420
摘要：目的 研究蛛网膜下腔出血患者脑脊液纤溶活性与再出血的关系。方法 采用ELISA双抗体夹心法测定60例蛛网膜下腔出血不同时期的106份脑脊液(CSF)标本中FDP含量，并与10个正常CSF标本对照。结果 对照组FDP均<3 mg.L-1。SAH抗纤溶治疗前FDP均升高(4～300 mg.L-1)，其升高值与病情呈正相关系。FDP>200 mg.L-1者再出血危险性大。抗纤溶治疗后若FDP在3周内未恢复正常者再出血的危险性更大。结论 CSF中FDP检测可作为SAH抗纤溶治疗及疗效观察、预后判断的一个客观指标。
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中国图书资料分类法分类号：R743.35；R442.7
蛛网膜下腔出血(SAH)后再出血是与纤维蛋白溶解活性增高导致凝血块溶解有关。抗纤溶药物可减少SAH再出血的发生率。为了探讨SAH不同病情和不同时期脑脊液(CSF)中纤溶活性与再出血关系，以便更合理使用抗纤溶药，预防再出血。我们采用ELISA双抗体夹心法测定了60例SAH病人不同时期CSF中纤维蛋白降解产物(FDP)含量，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组60例SAH为1991～1997年住院患者，有典型的临床症状与体征，腰穿为均匀血性，经CT扫描排除了脑出血。其中男35例，女25例。年龄14～73岁，平均48.5岁。按Hunt分级法，本组60例中Ⅰ级13例，Ⅱ级27例，Ⅲ级20例。病因：动脉瘤15例，可疑动脉瘤8例，血管畸形6例，高血压动脉硬化10例，病因不明21例。首次腰穿距发病时间1～5天，平均3天。CSF红细胞计数1万以下10例，1.1～5万25例，5.1～10万18例，10万以上7例。首次腰穿后即用抗纤溶药物，抗血纤溶芳酸0.4 g+50 g.L-1 GS 500 ml静滴每日1次，用药2周，同时并用降颅压、钙拮抗剂等。再出血9例，其中1次8例，2次1例，再出血距发病时间4～45天，平均26.5天，死亡4例，均死于再出血。
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1.2 方法 我们收集了60例SAH病人的106份CSF标本，其中发病1～5天60例，8～14天16份，21～30天30份，并收集了非SAH病人10个正常CSF标本(椎基底动脉供血不足5例，血管性头痛4例，肌营养不良1例)作对照。方法：取新鲜CSF 2 ml立即离心沉淀(3 000 r.min-1，5～10 min)，取上清液1 ml保存在-75℃低温冰箱内待测。FDP测定采用ELISA双抗体夹心法测FDP-E抗体(DN20单抗系抗FDP-E抗体及HRP-DN20抗体均由卫生部武汉生物制品研究所生产)。
2 结果
2.1 SAH不同时期CSF中FDP值分布 见表1，对照组10例FDP均<3 mg.L-1。SAH发病1～5天(即抗纤溶治疗前)检测60例，FDP均升高，最高300 mg.L-1；发病8～14天(即抗纤溶治疗期)16例，FDP正常(<3 mg.L-1)2例，升高14例，最高215 mg.L-1；发病21～30天30例，FDP正常13例，升高17例，最高180 mg.L-1。
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表1 不同时期CSF中FDP值 病程(天)
例数
FDP(mg.L-1)
<3
4～100
101～200
201～300
1～5
60
16
24
20
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8～14
16
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21～30
30
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2.2 FDP值与病情关系 见表2，从SAH Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级各测得的FDP平均值进行比较，三组间差异有显著性(P<0.05)，FDP升高程度与病情严重程度呈正相关系，即病情越重FDP值越高。
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表2 FDP值与病情关系 Hunt分级
例数
FDP平均值(mg.L-1,
±s)Ⅰ
13
62.47±69.65
Ⅱ
27
151.19±65.79*
Ⅲ
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20
202.55±67.72**△
与Ⅰ比，*P<0.05，**P<0.01；与Ⅱ比，△P<0.05
2.3 FDP值与再出血关系 见表3，为探讨SAH患者CSF中纤溶活性与再出血关系，我们根据60例SAH患者纤溶治疗前CSF中测得的FDP值情况，随机将FDP值分成≤200 mg.L-1与>200 mg.L-1两组进行比较，分析FDP值与再出血关系。表3所示FDP>200 mg.L-1的再出血危险性较前者明显增大(χ2＝7.21，P<0.05)。
表3 FDP值与再出血关系 FDP(mg.L-1)
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例数
再出血
%
≤200
40
2
5
>200
20
7
35
注：χ2=7.21，P<0.053 讨论
, http://www.100md.com 正常人软脑膜内并无纤溶活性，但在正常人软脑膜内并无纤溶活性，但在SAH后继生理性凝固过程之后又出现血栓溶解过程，后者被认为是从多核白细胞中释放出来的一种蛋白酶，渗入血栓使血栓溶解〔1，2〕。实验证明，出血后CSF中的FDP含量增高〔2〕。本组60例SAH于发病后1～5天检测结果，CSF中FDP值均升高，最高达300 mg.L-1，并且还显示了FDP升高值与病情严重度呈正相关系即病情越重则FDP值越高。另外，本组60例SAH患者纤溶治疗前CSF中FDP值与再出血关系分析结果，FDP>200 mg.L-1者再出血的危险性明显增大。本组9例再出血病例中死亡4例，FDP值均>200 mg.L-1(240～292 mg.L-1)。因此，可根据CSF中FDP值来预测SAH再出血的危险性。关于FDP值与再出血关系文献中也有报道，Maurice Williams用放射免疫法连续测定了60例SAH病人血与CSF中FDP，其中42例同时使用抗纤溶药(TEA)治疗，发现出血后3周内FDP值恢复正常者13例中仅1例发生再出血，相反，30例FDP在出血后3周内仍未正常者14例发生再出血。用抗纤溶药(TEA)与未用者比较，发现用TEA组治疗后CSF中FDP在3周内未正常者再出血危险性似乎更大。故认为持续性纤溶是SAH再出血的主要原因〔2〕。本组30例SAH于发病后21～30天测定的FDP结果显示FDP未恢复正常17例中发生再出血4例，而FDP恢复正常的13例中无1例发生再出血，这与文献报道相一致。
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有人发现SAH后FDP可持续增高到5周，表明SAH后5周仍可发生凝块溶解。因此，对未手术动脉瘤性SAH病人抗纤溶治疗至少5周〔2〕。
最近，许多文献对SAH抗纤溶治疗效果意见不一，Adams等〔3〕收集了13个单位的1 114例动脉瘤性SAH经抗纤溶治疗2周以上，结果再出血率仅占10%。较单纯卧床休息、镇静止痛、降低颅压疗法(再出血率18%～22%)为低，为当前防治动脉瘤性SAH再出血的一个比较满意的疗法。但也有相反意见，认为疗效可疑〔4，5〕。分析其原因可能与用量、用法有关。本组60例SAH再出血9例占15%，较文献报道为高，这显然是与用量过小、方法不当、疗程短等有关。6-氨基己酸能通过血脑屏障达到病变部位抑制该部位的纤维蛋白的溶解。一般用量20～24 g.d-1，也有主张用量要大到36 g.d-1，分4次静脉滴注，连用2周以上。另外，抗纤溶药能加重血管内淤积、促进血小板纤维索性栓子和微血栓形成，可引起迟发性脑缺血、脑梗塞。若用量过大、疗程长，发生迟发性脑缺血的危险性便增大〔5〕。然而，CSF中FDP直接反映脑脊液中纤溶活性，是临床使用抗纤溶药及判断疗效、再出血的客观指标。故在使用超常量(>24 g.L-1)6-氨基已酸抗纤溶药前，必须测定CSF中FDP，根据FDP值来决定用量，并且在治疗过程中定期测定FDP以了解纤溶活性，以便及时调整剂量，减少脑梗塞的发生率。若用药3周CSF中FDP仍未恢复正常者，应继续用药到5周。另外，为减少缺血性脑梗塞的并发症可以并用钙拮抗剂(尼莫通)。我们报道的60例SAH，从临床或CT证实发生脑梗塞仅3例，占5%，比文献报道的11.6%～32.4%要低〔5〕。
, 百拇医药
作者简介：赵江明，女，34岁，主治医师
参考文献
1 Maurice Williams RS. Prolonged antifibrinolysis: an effective non-surgical treatment for ruptured intracranial aneurysms? Br Med J, 1978;1(6 118):945～947
2 Maurice Williams RS. Monitoring fibrinolytic activity in the cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guide to the risk of rebleeding? J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1980;43(2):175～181
, 百拇医药
3 Adams HP, Nibbelink DW, Torner JC et al. Antifibrinolytic therapy in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A report of the cooperative aneurysm study. Arch Neurol, 1981;38(1):25～29
4 Shucart WA, Hussain SK, Cooper PR. Epsilon-aminocaproic acid and recurrent subarachnoid hemorrhage: a clinical trial. J Neurosurg, 1980;53(1):28～31
5 王凤焰，吉中国.对抗纤溶药物治疗蛛网膜下腔出血的再认识.临床神经病学杂志，1990；3(1)：18～19
1999-04-01收稿
1999-06-06修回, http://www.100md.com