国产班布特罗的平喘作用
作者：李华林 李卫平 明亮 方明
单位：李华林(安徽省医药科技实业公司，合肥 230061)；李卫平 明亮 方明(安徽医科大学药理学教研室，合肥 230032)
关键词：抗哮喘药；药理学；平喘；哮喘；药物疗法；豚鼠；兔
安徽医科大学学报000214 摘要 目的 研究国产班布特罗的平喘作用。方法 采用豚鼠整体引喘法及兔肺溢流法。结果 班布特罗(ig, 1.4、2.8、5.6 mg.kg-1)同间羟叔丁肾上腺素作用相似，均具有平喘及松驰气管平滑肌的作用。结论 国产班布特罗具有明显的平喘作用。
自由词 班布特罗；肺溢流
中图分类号 R974.3
, 百拇医药 文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2000)02-0121-02
Antiasthmatic effects of domestic bambuterol
Li Hualin, Li Weiping,Ming Liang et al
(Anhui Medicine-techndogy Industrial Company, Hefei 230032)
Abstract Objective To study antiasthmatic effect of domestic bambuterol(BBT). Methods Whole animals asthma in guinea pigs and overflow of the lungs in rabbits were used to observe antiasthmatic effect and bronchial responsiveness. Results BBT(ig, 1.4, 2.8 and 5.6mg.kg-1) like terbutaline (TBT,ig, 0.4 mg.kg-1)could significantly lengthen the incubation period of asthma and markedly decreased the air overflow of the rabbits. Conclusion Domestic BBT has antiasthmatic effect.
, 百拇医药
MeSH anti-asthmatic agents/pharmacol; antiasthma; asthma/drug therapy; guinea pigs; rabbits
Free words bambuterol; airoverflow 班布特罗(bambuterol,BBT)是间羟叔丁肾上腺素(特布他林，terbutaline, TBT)的前体药物，1985年首先由瑞典Astra Draco公司研制生产，其口服及喷入均有明显的平喘作用，T1/2约为20 h，尤其适用于夜间哮喘,且对心脏功能的影响较小。为替代进口药，南京药物研究所合成了国产BBT。本实验研究了国产BBT的平喘及松弛支气管平滑肌等作用。
1 材料与药品
1.1 动物 豚鼠，♂，体重180 g±20 g；兔，♂♀兼用，体重2.0 kg±0.3 kg，由安徽医科大学动物中心提供(皖实动准01号)。
, http://www.100md.com
1.2 药品与试剂 国产BBT，由南京药物研究所合成并提供，纯度98%；TBT由阿斯特拉制药有限公司生产；磷酸组胺，批号920236；氯化乙酰胆碱，批号910478，购自中科院上海生物化学研究所试剂厂。
1.3 仪器 S-888E型超声波雾化器，道芬电子有限公司生产；ZMU-人工呼吸及电惊厥、电激怒实验多用仪，浙江医科大学药学系药理教研室产品；喷雾箱，容积4 L。
2 实验方法〔1,2〕
2.1 组胺和乙酰胆碱混合液诱导豚鼠哮喘模型 随机将筛选合格豚鼠(引喘潜伏期<2 min )分成对照组及用药组(6个不同时间点)，每组8只动物。禁食12 h后ig给药或蒸馏水，给药后不同时间引喘，即将豚鼠置于喷雾箱内，用超声雾化法恒压喷入3 mmol*L-1磷酸组胺和11 mmol.L-1氯化乙酰胆碱混合液(1∶1)，每次15 s，观察6 min内动物的呼吸、咳嗽、哮喘和休克等症状，以引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作，休克抽搐：跌倒的时间)作为观察指标。
, 百拇医药
2.2 兔肺溢流模型(Airoverflow)改良法 随机将兔分成5组，每组6只，禁食12 h后，ig给药或蒸馏水，4 h后用于试验。iv戊比妥钠麻醉(0.1 ml.kg-1)后，行气管插管，接动物人工呼吸机及肺溢流装置，调节人工呼吸机的潮气量和呼吸频率(每次25 ml，每分钟30次)，待稳定5 min后，测量气雾刺激前兔肺溢流气量(以4次均数表示)，再气雾吸入3 mmol.L-1磷酸组胺和11mmol.L-1氯化乙酰胆碱溶液(1∶1)混合液，15 s，立即记录肺溢流气量，比较各组致痉剂引起肺溢流气量变化。
3 结果
3.1 BBT对豚鼠药物性哮喘的时效关系 按表1分组与ig给药，给药后不同时间用组胺和乙酰胆碱(1∶1)引喘。结果表明，BBT ig给药后1 h可使喘息性抽搐的潜伏期明显延长，4 h达峰值，其后逐渐减弱，并维持之，给药后6 h其保护作用仍很显著。
, http://www.100md.com
表1 BBT(ig)对抗组胺和乙酰胆碱(1∶1)
引起豚鼠哮喘的时效关系(
±s,n=8) 组别
药物与剂量
(mg.kg-1)
给药后时间
(h)
引喘潜伏期
(s)
1
蒸馏水
, http://www.100md.com
42.12±4.04
2
BBT 2.8
1
57.15±7.44**
3
BBT 2.8
2
71.50±10.51**
, 百拇医药
4
BBT 2.8
3
80.88±7.44**
5
BBT 2.84
1
54.75±12.16**
6
, 百拇医药 BBT 2.85
1
15.00±8.66**
7
BBT 2.8
6
74.38±7.26**
同蒸馏水组比较： **P<0.01
3.2 BBT对豚鼠药物性哮喘的保护作用 按表2分组与ig给药，4 h后引喘，结果表明，阳性对照药TBT可使豚鼠喘息性抽搐的潜伏期明显延长，BBT呈现剂量依赖性地延长豚鼠引喘潜伏期，提示BBT对组胺和乙酰胆碱引起豚鼠的哮喘有保护作用。表2 BBT对组胺和乙酰胆碱(1∶1)引起豚鼠哮喘
, http://www.100md.com
的平喘作用(±s,n=8，ig 4 h后引喘) 组别
剂量
(mg.kg-1)
引喘潜伏期
(s)
蒸馏水
43.15±6.58
TBT0.4
95.75±10.74**
, 百拇医药
BBT
1.4
88.63±11.51**
2.8
136.00±11.27**
5.6
176.88±27.22**
与蒸馏水组比较：**P<0.01
, 百拇医药 3.3 BBT对兔肺溢流气量的影响 按表3分组与ig给药，结果表明，阳性对照药TBT可明显减少致痉剂引起的兔肺溢气量增加，BBT有剂量依赖性地明显减少肺溢流气量作用，提示BBT具有明显的气道扩张作用。表3 BBT对组胺和乙酰胆碱(1∶1)引起兔肺溢流
气量的影响(±s,n=8) 组别
剂量
(mg.kg-1)
肺溢流气量
(ml.5 s-1)
, 百拇医药 蒸馏水
53.33±6.87
TBT
0.4
16.00±3.70**
BBT
1.4
22.17±5.01**
2.8
11.67±2.36**
, 百拇医药
5.6
7.33±1.60**
与蒸馏水组比较：**P<0.01
综上结果表明，BBT同TBT一样，具有明显的平喘和松弛支气管平滑肌作用。
4 讨论
哮喘是呼吸系统疾病(如急、慢性支气管炎等)的常见症状，给患者带来极大的痛苦，危害严重〔2〕；多种炎症免疫介质如组胺、乙酰胆碱、前列腺素、慢反应物质等均可引起支气管平滑肌痉挛，导致哮喘。用喷雾恒压吸入组胺及乙酰胆碱方法可引起豚鼠哮喘及麻醉兔支气管平滑肌收缩(肺溢流)模型，这同文献〔2〕相符。TBT可激动支气管平滑肌上β2R具有平喘和扩张支气管作用，BBT为其前体药物，吸收后在血浆及肝脏中被胆碱酯酶等水解成TBT而发挥作用，由于其在体内水解速度缓慢，故疗效可维持12 h以上〔3～5〕。BBT对组胺和乙酰胆碱引起的豚鼠哮喘具有剂量性依赖性地明显保护作用，对上述致痉剂增高的肺溢流气量亦剂量依赖性地明显减少其作用，提示BBT同阳性对照药作用类似，具有平喘和扩张支气管平滑肌作用。
, http://www.100md.com
李华林，男，46岁，主管药师
明 亮，女，51岁，教授
参考文献
1，中华人民共和国卫生部药政局. 新药(西药)临床前研究指导原则汇编， 1993:78～81
2，Svensson LA. Bambuterol-a prodrug with built-in by drolysis brake. Acta Pharm Suec， 1987;24(6):333～341
3，Sandstrom T, Asander L, Clemmensen IH. Bambuterol:Clinical effects of different doses a long-acting bronchodilator prodrug. Respiration， 1988;53(1):31～36
, 百拇医药
4，Ripe E, Hornblad Y, Tegner K. Oral administration of terbutaline in asthmatic patients. Eur J Respir Dis Suppl， 1984;134(5):171～179
5，Sitar DS, Warren CP, Aoki FY. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of bambuterol a long-acting bronchodilator pro-drug of terbutaline in young and elderly patients with asthma. Clin Pharmacol Ther， 1992;52(3):297～306
2000-01-18收稿，2000-02-24修回, 百拇医药
单位：李华林(安徽省医药科技实业公司，合肥 230061)；李卫平 明亮 方明(安徽医科大学药理学教研室，合肥 230032)
关键词：抗哮喘药；药理学；平喘；哮喘；药物疗法；豚鼠；兔
安徽医科大学学报000214 摘要 目的 研究国产班布特罗的平喘作用。方法 采用豚鼠整体引喘法及兔肺溢流法。结果 班布特罗(ig, 1.4、2.8、5.6 mg.kg-1)同间羟叔丁肾上腺素作用相似，均具有平喘及松驰气管平滑肌的作用。结论 国产班布特罗具有明显的平喘作用。
自由词 班布特罗；肺溢流
中图分类号 R974.3
, 百拇医药 文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2000)02-0121-02
Antiasthmatic effects of domestic bambuterol
Li Hualin, Li Weiping,Ming Liang et al
(Anhui Medicine-techndogy Industrial Company, Hefei 230032)
Abstract Objective To study antiasthmatic effect of domestic bambuterol(BBT). Methods Whole animals asthma in guinea pigs and overflow of the lungs in rabbits were used to observe antiasthmatic effect and bronchial responsiveness. Results BBT(ig, 1.4, 2.8 and 5.6mg.kg-1) like terbutaline (TBT,ig, 0.4 mg.kg-1)could significantly lengthen the incubation period of asthma and markedly decreased the air overflow of the rabbits. Conclusion Domestic BBT has antiasthmatic effect.
, 百拇医药
MeSH anti-asthmatic agents/pharmacol; antiasthma; asthma/drug therapy; guinea pigs; rabbits
Free words bambuterol; airoverflow 班布特罗(bambuterol,BBT)是间羟叔丁肾上腺素(特布他林，terbutaline, TBT)的前体药物，1985年首先由瑞典Astra Draco公司研制生产，其口服及喷入均有明显的平喘作用，T1/2约为20 h，尤其适用于夜间哮喘,且对心脏功能的影响较小。为替代进口药，南京药物研究所合成了国产BBT。本实验研究了国产BBT的平喘及松弛支气管平滑肌等作用。
1 材料与药品
1.1 动物 豚鼠，♂，体重180 g±20 g；兔，♂♀兼用，体重2.0 kg±0.3 kg，由安徽医科大学动物中心提供(皖实动准01号)。
, http://www.100md.com
1.2 药品与试剂 国产BBT，由南京药物研究所合成并提供，纯度98%；TBT由阿斯特拉制药有限公司生产；磷酸组胺，批号920236；氯化乙酰胆碱，批号910478，购自中科院上海生物化学研究所试剂厂。
1.3 仪器 S-888E型超声波雾化器，道芬电子有限公司生产；ZMU-人工呼吸及电惊厥、电激怒实验多用仪，浙江医科大学药学系药理教研室产品；喷雾箱，容积4 L。
2 实验方法〔1,2〕
2.1 组胺和乙酰胆碱混合液诱导豚鼠哮喘模型 随机将筛选合格豚鼠(引喘潜伏期<2 min )分成对照组及用药组(6个不同时间点)，每组8只动物。禁食12 h后ig给药或蒸馏水，给药后不同时间引喘，即将豚鼠置于喷雾箱内，用超声雾化法恒压喷入3 mmol*L-1磷酸组胺和11 mmol.L-1氯化乙酰胆碱混合液(1∶1)，每次15 s，观察6 min内动物的呼吸、咳嗽、哮喘和休克等症状，以引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作，休克抽搐：跌倒的时间)作为观察指标。
, 百拇医药
2.2 兔肺溢流模型(Airoverflow)改良法 随机将兔分成5组，每组6只，禁食12 h后，ig给药或蒸馏水，4 h后用于试验。iv戊比妥钠麻醉(0.1 ml.kg-1)后，行气管插管，接动物人工呼吸机及肺溢流装置，调节人工呼吸机的潮气量和呼吸频率(每次25 ml，每分钟30次)，待稳定5 min后，测量气雾刺激前兔肺溢流气量(以4次均数表示)，再气雾吸入3 mmol.L-1磷酸组胺和11mmol.L-1氯化乙酰胆碱溶液(1∶1)混合液，15 s，立即记录肺溢流气量，比较各组致痉剂引起肺溢流气量变化。
3 结果
3.1 BBT对豚鼠药物性哮喘的时效关系 按表1分组与ig给药，给药后不同时间用组胺和乙酰胆碱(1∶1)引喘。结果表明，BBT ig给药后1 h可使喘息性抽搐的潜伏期明显延长，4 h达峰值，其后逐渐减弱，并维持之，给药后6 h其保护作用仍很显著。
, http://www.100md.com
表1 BBT(ig)对抗组胺和乙酰胆碱(1∶1)
引起豚鼠哮喘的时效关系(
±s,n=8) 组别药物与剂量
(mg.kg-1)
给药后时间
(h)
引喘潜伏期
(s)
1
蒸馏水
, http://www.100md.com
42.12±4.04
2
BBT 2.8
1
57.15±7.44**
3
BBT 2.8
2
71.50±10.51**
, 百拇医药
4
BBT 2.8
3
80.88±7.44**
5
BBT 2.84
1
54.75±12.16**
6
, 百拇医药 BBT 2.85
1
15.00±8.66**
7
BBT 2.8
6
74.38±7.26**
同蒸馏水组比较： **P<0.01
3.2 BBT对豚鼠药物性哮喘的保护作用 按表2分组与ig给药，4 h后引喘，结果表明，阳性对照药TBT可使豚鼠喘息性抽搐的潜伏期明显延长，BBT呈现剂量依赖性地延长豚鼠引喘潜伏期，提示BBT对组胺和乙酰胆碱引起豚鼠的哮喘有保护作用。表2 BBT对组胺和乙酰胆碱(1∶1)引起豚鼠哮喘
, http://www.100md.com
的平喘作用(
±s,n=8，ig 4 h后引喘) 组别剂量
(mg.kg-1)
引喘潜伏期
(s)
蒸馏水
43.15±6.58
TBT0.4
95.75±10.74**
, 百拇医药
BBT
1.4
88.63±11.51**
2.8
136.00±11.27**
5.6
176.88±27.22**
与蒸馏水组比较：**P<0.01
, 百拇医药 3.3 BBT对兔肺溢流气量的影响 按表3分组与ig给药，结果表明，阳性对照药TBT可明显减少致痉剂引起的兔肺溢气量增加，BBT有剂量依赖性地明显减少肺溢流气量作用，提示BBT具有明显的气道扩张作用。表3 BBT对组胺和乙酰胆碱(1∶1)引起兔肺溢流
气量的影响(
±s,n=8) 组别剂量
(mg.kg-1)
肺溢流气量
(ml.5 s-1)
, 百拇医药 蒸馏水
53.33±6.87
TBT
0.4
16.00±3.70**
BBT
1.4
22.17±5.01**
2.8
11.67±2.36**
, 百拇医药
5.6
7.33±1.60**
与蒸馏水组比较：**P<0.01
综上结果表明，BBT同TBT一样，具有明显的平喘和松弛支气管平滑肌作用。
4 讨论
哮喘是呼吸系统疾病(如急、慢性支气管炎等)的常见症状，给患者带来极大的痛苦，危害严重〔2〕；多种炎症免疫介质如组胺、乙酰胆碱、前列腺素、慢反应物质等均可引起支气管平滑肌痉挛，导致哮喘。用喷雾恒压吸入组胺及乙酰胆碱方法可引起豚鼠哮喘及麻醉兔支气管平滑肌收缩(肺溢流)模型，这同文献〔2〕相符。TBT可激动支气管平滑肌上β2R具有平喘和扩张支气管作用，BBT为其前体药物，吸收后在血浆及肝脏中被胆碱酯酶等水解成TBT而发挥作用，由于其在体内水解速度缓慢，故疗效可维持12 h以上〔3～5〕。BBT对组胺和乙酰胆碱引起的豚鼠哮喘具有剂量性依赖性地明显保护作用，对上述致痉剂增高的肺溢流气量亦剂量依赖性地明显减少其作用，提示BBT同阳性对照药作用类似，具有平喘和扩张支气管平滑肌作用。
, http://www.100md.com
李华林，男，46岁，主管药师
明 亮，女，51岁，教授
参考文献
1，中华人民共和国卫生部药政局. 新药(西药)临床前研究指导原则汇编， 1993:78～81
2，Svensson LA. Bambuterol-a prodrug with built-in by drolysis brake. Acta Pharm Suec， 1987;24(6):333～341
3，Sandstrom T, Asander L, Clemmensen IH. Bambuterol:Clinical effects of different doses a long-acting bronchodilator prodrug. Respiration， 1988;53(1):31～36
, 百拇医药
4，Ripe E, Hornblad Y, Tegner K. Oral administration of terbutaline in asthmatic patients. Eur J Respir Dis Suppl， 1984;134(5):171～179
5，Sitar DS, Warren CP, Aoki FY. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of bambuterol a long-acting bronchodilator pro-drug of terbutaline in young and elderly patients with asthma. Clin Pharmacol Ther， 1992;52(3):297～306
2000-01-18收稿，2000-02-24修回, 百拇医药