大鼠慢性肾功能不全模型的建立
作者：熊祖应 丁长海 张伯科 梅俏 徐叔云
单位：熊祖应 张伯科(安徽医科大学第一附属医院肾脏科，合肥 230022)；丁长海 梅俏 徐叔云(安徽医科大学临床药理学研究所，合肥 230032)
关键词：肾功能不全；慢性；疾病模型；动物；大鼠
安徽医科大学学报000206 摘要 目的 研制一种特殊的大鼠慢性肾功能不全模型。方法 手术摘除右肾后1周，重复2次静注阿霉素，观察2～12周时大鼠24h尿蛋白排泄量和3个月时的肾功能、病理组织学改变。结果 模型组大鼠除呈明显肾病综合征表现外，血尿素氮和肌酐水平较正常组明显增加，尿渗透压降低；病理学检查显示该组大鼠硬化肾小球增多，小球硬化指数增加，小管间质炎症细胞浸润，灶性小管萎缩。结论 右肾摘除和阿霉素注射均可导致肾损害，两者联合应用可在3个月内制备出慢性肾功能不全模型。
中图分类号 R692.5
, http://www.100md.com
文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2000)02-0101-04
Establishment of model in chronic renal
insufficiency of rats
Xiong Zuying, Ding Changhai, Zhang Baike et al
(Dept of Nephrology, The 1st Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230022)
Abstract Objective To establish a special animal model of chronic renal inefficiency (CRI) in Wistar rats. Methods At 1 week after right kidney of rats was removed by operation, some rats were received adriamycin (Adr) twice (5 and 3 mg.kg-1, respectively) at 3 week intervals. All animals were divided into 4 groups: control, right kidney nephrectomy (RKX), Adr, and CRI. Urinary protein excretion (UPE) of 24 hours in all rats was observed at 2 to 12 weeks, and plasma biochemical parameters and histological examination were investigated at 3rd month. Results In the third month after Adr administration, besides the typical nephrotic syndrome, the levels of blood urea nitrogen and plasma creatinine were increased more (P<0.01) in group CRIthan that in control. The level of osmolality was remarkably decreased. Histologically, mesangial cellularity slightly increased and extracellular matrix significantly expanded in the majority of glomeruli. Tubules showed apparently focal atrophy and many proteincasts were found in dilated tubules. Moderate fibrosis in interstitium was also observed. Conclusion Renal injury may be induced by RKX or Adr administration, and CRI is produced in combination with RKX and Adr administration in three months.
, 百拇医药
MeSH kidney failure, chronic; disease model, animal; rats
动物模型是研究慢性肾功能衰竭不可缺少的手段，寻找病变稳定、重复性好的慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency, CRI)模型，对于探讨慢性肾脏疾病进行性发展的机制、发现能有效阻止其进展的药物，具有极为重要的意义〔1～5〕。阿霉素肾病(adriamycin-induced nephropathy, AIN)是较为常用的一种药物性肾病模型〔6〕，长时间(6～9月)的观察可模拟人类CRI。但研究时间较长也为实际应用带来了一定困难，为缩短观察时间，制备出稳定的CRI动物模型，本研究在AIN模型基础上，通过反复实验改进，制作成大鼠右肾摘除联合AIN肾硬化模型，即CRI动物模型，现报道如下。
1 材料与方法
, 百拇医药 1.1 实验动物 Wistar大鼠，♀，3～4月龄，体重170～210 g，由安徽医科大学动物实验中心提供(皖医实动准01号)。自由饮水、进食。饲料成份如下：碳水化合物54.52%，蛋白质22.38%，脂肪4.50%，钙1.20%，磷0.75%，镁0.28%，复合维生素1.00%，微量元素1.00%，其它14.45%。饲养1周后使用。
1.2 主要设备和试剂 阿霉素(adrimycin,Adr)每支10 mg，日本明治制药株式会社产品，使用前用生理盐水稀释；普通大鼠饲养笼和代谢笼若干。
1.3 模型制备方法 用戊巴比妥钠(30 mg.kg-1)麻醉动物，常规消毒，腹部正中切口打开腹腔，找出右肾，分离出肾上腺。结扎肾蒂，取出右肾，向腹腔内加入青霉素钠10万U后关腹。模型组(CRI)为右肾切除后1周经尾静脉注射Adr 5 mg.kg-1，首次注射后3周再注射Adr 3 mg.kg-1。手术动物死亡率为20%。于首次注射Adr后3个月处死大鼠，检测相关指标。
, 百拇医药
1.4 实验分组及步骤 术后1周，将受试大鼠分为4组：即正常组；右肾摘除组(RKX)；Adr注射组(Adr)：单次静注Adr 5 mg.kg-1；CRI组：RKX后2次静注Adr。室温(<20℃)下留取2～12周时大鼠24 h尿液，测定尿蛋白。3个月时，取大鼠心脏血测血脂、血浆蛋白、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)，并摘除肾脏进行病理学检查等。血浆生化指标由全自动生化分析仪完成。尿蛋白按考马斯亮蓝方法进行测定。尿渗透压(Osmolality)采用冰点法测定。
1.5 肾组织病理学检查 肾组织固定后，常规脱水、透明浸蜡、包埋，切片厚约2 μm，经HE、PAS、Masson和PASM染色后，由固定的病理检验人员进行病理学诊断，先将各组切片观察一遍，了解各组病变程度。每个动物肾小球损害程度按改良方法〔7〕进行评价。
1.6 统计学方法 所有实验结果采用
±s表示，并采用单因素ANOVA方差分析，q检验比较组间差异。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 各组大鼠尿蛋白排泄量(UPE)变化趋势 自首次注射Adr后2～12周各组大鼠的UPE变化趋势见图1。由图1可见，RKX组大鼠UPE无显著变化，仅12周时明显高于正常组，但仍大大低于其它两组；Adr组大鼠UPE持续增加，至第6周后稳定在每日400～500 mg；CRI组亦呈类似改变，但与Adr组相比差异无显著性，表明单侧肾切除后，在3个月的观察时间内并不明显增加Adr大鼠的UPE。
表1 3个月时慢性肾功能不全大鼠的血浆参数(±s,n=4) 组别
TP(g.L-1)
ALB(g.L-1)
, http://www.100md.com
CH(mmol.L-1)
TG(mol.L-1)
正常组
62.3±6.1
42.1±3.5
1.54±0.27
0.60±0.14
RKX组
63.1±5.7
44.7±4.0
, 百拇医药
1.68±0.23
0.62±0.11
Adr组
40.2±5.2**
23.6±1.7**
4.56±0.66**
1.81±0.32**
CRI组
38.7±4.6**
20.9±1.4**#
, http://www.100md.com
5.48±0.63**#
1.92±0.28**
与正常组相比：**P<0.01 ；与Adr组相比：#P<0.05表2 3个月时慢性肾功能不全大鼠的肾功能变化(±s, n=4) 组别
BUN(mmol.L-1)
Cr(μmol.L-1)
Ccr(ml.min-1.100 g-1)
, http://www.100md.com
Osmolality(mOsmol.kg-1)
正常组
8.48±2.17
48.55±9.13
0.52±0.08
1 683.5±276.3
RKX组
10.52±3.01
61.90±17.44
0.42±0.07*
, 百拇医药
1 433.1±232.7
Adr组
18.41±4.22**
110.35±27.58**
0.29±0.06*
827.2±161.5**
CRI组
30.86±9.05**#
143.15±36.05**#
, 百拇医药 0.15±0.04**#
548.9±108.3**#
与正常组相比：*P<0.05, **P<0.01; 与Adr组相比：#P<0.05
图1 慢性肾功能不全大鼠的尿蛋白排泄量变化±s,n=4,与对照组相比：P<0.05，P<0.01
2.2 血浆蛋白和血脂水平变化 3个月时，Adr组和CRI组大鼠血浆总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)水平明显降低，其中CRI组的降幅更为显著；两组大鼠的总胆固醇(CH)和甘油三酯(TG)则明显增加，且CRI组的增幅更大。见表1。以上结果表明这两组大鼠在3个月时仍呈明显的肾病综合征表现。
, 百拇医药
2.3 肾小球和肾小管功能的改变 3个月时RKX、Adr和CRI组大鼠BUN和Cr水平均显著增加，其中CRI组增加最为明显，较正常组增加近4倍，内生肌酐清除率(Ccr)则显著降低，提示大鼠的肾小球功能减退；与此同时，Osmolality明显降低，表明远曲小管和集合管功能减退。见表2。右肾切除后加重了AIN大鼠的肾小管功能损害程度。
2.4 光镜下的病理形态学特征 正常组无明显病理改变；RKX组部分肾小球明显肥大，轻度系膜基质增生，少数球呈节段性硬化；Adr组足突细胞明显肥大，轻度系膜细胞增生，间质轻度炎性细胞浸润，蛋白管型多见；CRI组大鼠硬化肾小球增多，球囊粘连，小管间质炎症细胞浸润，灶性小管萎缩，扩张小管内可见蛋白管型。见图2。同时，此组大鼠在3个月时肾小球硬化指数高于其它各组，RKX组和Adr组的肾小球硬化指数亦明显高于正常组。见图3。
图2 单侧肾切除联合注射Adr后3个月时光镜下肾组织特点
, http://www.100md.com
可见3种不同特点的肾小球(正常、节段硬化和全球性硬化小球)，小管扩张，间质纤维化和炎性细胞浸润 Masson×300
3 讨论
近年来应用CRI动物模型研究已取得很大进展，使用的模型主要有单侧肾切除、大部肾切除和肾动脉结扎等外科模型，以及Adr、嘌呤霉素、正定霉素和柔红霉素等药物模型，也有一些自然发病的模型。我们研制的是一种特殊的单侧肾切除联合阿霉素肾病模型。单侧肾切除后的大鼠，健侧肾单位呈代偿性高血液动力学状态，并逐步发展为肾小球肥大，系膜细胞和细胞外基质增生，肾小球硬化。这一过程常常需要半年甚至更长的时间，故临床上较少采用单侧肾切除来制备肾小球硬化模型。Adr是一种常用的蒽环类抗肿瘤抗生素。有作者〔8〕系统地研究了Adr的肾毒性，利用它的肾毒性，Bertani等〔6〕于1982年成功地制备了AIN模型。目前，AIN作为一种研究肾小球疾病的动物模型，已得到国内外学者的公认〔3～5〕。此种模型的急性期或早期(给药后3～6周)类似于人类微小病变型肾病〔9〕; 慢性期(给药后6～9月)则类似于人类局灶性节段性肾小球硬化〔10〕。为了在较短的时间内获得理想的CRI模型，我们首先将大鼠的右肾摘除，然后分2次重复静脉注射Adr，自首次注射Adr后3个月，可成功地制得CRI模型。从实验结果中可以看出，该模型临床上呈大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症，部分动物伴有不同程度的腹水；BUN、Cr水平较正常组增加近4倍，Ccr明显降低，提示肾小球功能减退；Osmolality较正常大鼠下降68%，表明远曲小管和集合管功能减退；组织学检查显示硬化肾小球增多，球囊粘连，小管间质炎症细胞浸润，灶性小管萎缩，扩张小管内可见蛋白管型，肾小球硬化指数显著增高。所有这些特点与人类慢性肾小球疾病极为相似，符合CRI的要求；同时，本模型具有鼠间差异小、重复性强和稳定性好等特点。因此，这是一个具有实用价值的CRI动物模型。
, http://www.100md.com
图3 3个月时慢性肾功能不全大鼠肾小球硬化程度的变化±s,n=4,与正常组相比：P<0.05，P<0.01；与Adr组相比；##P<0.01
熊祖应，男，36岁，博士，副教授，现在北京医科大学肾脏科做博士后工作
徐叔云，男，68岁，教授，博士生导师，中国药理学会副理事长，中国临床药理学会主任委员
参考文献
1 包玉生，毕增祺. 慢性肾功能衰竭动物模型. 国外医学泌尿系统疾病分册， 1994;14(2):66～69
2 刘 强，马济民，侯积寿. 慢性肾衰动物模型的评价. 国外医学泌尿系统疾病分册，1994;14(2):69～72
, http://www.100md.com
3 Wabstra FH, van Goor H, Navis G et al. Antiproteinuric effect predicts renal protection by ACEI in rats with established adriamycin nephrosis. Clin Sci, 1996;90(5):393～401
4 Lee HS, Jeong JY, Kim BC et al. Dietary antioxidant inhibits lipoprotein oxidation and renal injury in experimental focal segmental sclerosis. Kidney Int, 1997:51(4):1 151～1 159
5 熊祖应，梅 俏，丁长海等. 松果腺摘除联合阿霉素肾病大鼠动物模型的建立. 中国药理学通报，1999;15(3):283～285
, 百拇医药
6 Bertani T, Poggi A, Biol-Sci D et al. Adriamycin-induced nephrotic syndrome in rats. Lab Invest, 1982;46(1):16～23
7 Jovanovic D, Dimitrijevic J, Varagic J et al. Effect of captopril on morphologic changes in kidney of spontaneously hypertensive rats with adriamycin nephropathy. Renal Failure, 1998;20(3):451～458
8 Morgan WA, Kaoer B, Bach PH et al. The role of reactive oxygen species in adriamycin and menadione induced glomerular toxicity. Toxicol Lett, 1998;94(3):209～215
, 百拇医药
9 Montilla P, Tunez I, Munoz MC et al. Protective role of melatonin and retinol palmitate in oxidative stress and hyperlipidemic nephropathy induced by adriamycin in rats. J Pineal Res, 1998;25(2):86～93
10 Tamaki K, Okuda S, Anko T et al. Transforming growth factor-β in glomerulosclerosis and interstitial fibrosis of adriamycin nephropathy. Kidney Int, 1994;45(2):525～536
1999-10-20收稿，1999-12-28修回, http://www.100md.com
单位：熊祖应 张伯科(安徽医科大学第一附属医院肾脏科，合肥 230022)；丁长海 梅俏 徐叔云(安徽医科大学临床药理学研究所，合肥 230032)
关键词：肾功能不全；慢性；疾病模型；动物；大鼠
安徽医科大学学报000206 摘要 目的 研制一种特殊的大鼠慢性肾功能不全模型。方法 手术摘除右肾后1周，重复2次静注阿霉素，观察2～12周时大鼠24h尿蛋白排泄量和3个月时的肾功能、病理组织学改变。结果 模型组大鼠除呈明显肾病综合征表现外，血尿素氮和肌酐水平较正常组明显增加，尿渗透压降低；病理学检查显示该组大鼠硬化肾小球增多，小球硬化指数增加，小管间质炎症细胞浸润，灶性小管萎缩。结论 右肾摘除和阿霉素注射均可导致肾损害，两者联合应用可在3个月内制备出慢性肾功能不全模型。
中图分类号 R692.5
, http://www.100md.com
文献标识码 A 文章编号 1000-1492(2000)02-0101-04
Establishment of model in chronic renal
insufficiency of rats
Xiong Zuying, Ding Changhai, Zhang Baike et al
(Dept of Nephrology, The 1st Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230022)
Abstract Objective To establish a special animal model of chronic renal inefficiency (CRI) in Wistar rats. Methods At 1 week after right kidney of rats was removed by operation, some rats were received adriamycin (Adr) twice (5 and 3 mg.kg-1, respectively) at 3 week intervals. All animals were divided into 4 groups: control, right kidney nephrectomy (RKX), Adr, and CRI. Urinary protein excretion (UPE) of 24 hours in all rats was observed at 2 to 12 weeks, and plasma biochemical parameters and histological examination were investigated at 3rd month. Results In the third month after Adr administration, besides the typical nephrotic syndrome, the levels of blood urea nitrogen and plasma creatinine were increased more (P<0.01) in group CRIthan that in control. The level of osmolality was remarkably decreased. Histologically, mesangial cellularity slightly increased and extracellular matrix significantly expanded in the majority of glomeruli. Tubules showed apparently focal atrophy and many proteincasts were found in dilated tubules. Moderate fibrosis in interstitium was also observed. Conclusion Renal injury may be induced by RKX or Adr administration, and CRI is produced in combination with RKX and Adr administration in three months.
, 百拇医药
MeSH kidney failure, chronic; disease model, animal; rats
动物模型是研究慢性肾功能衰竭不可缺少的手段，寻找病变稳定、重复性好的慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency, CRI)模型，对于探讨慢性肾脏疾病进行性发展的机制、发现能有效阻止其进展的药物，具有极为重要的意义〔1～5〕。阿霉素肾病(adriamycin-induced nephropathy, AIN)是较为常用的一种药物性肾病模型〔6〕，长时间(6～9月)的观察可模拟人类CRI。但研究时间较长也为实际应用带来了一定困难，为缩短观察时间，制备出稳定的CRI动物模型，本研究在AIN模型基础上，通过反复实验改进，制作成大鼠右肾摘除联合AIN肾硬化模型，即CRI动物模型，现报道如下。
1 材料与方法
, 百拇医药 1.1 实验动物 Wistar大鼠，♀，3～4月龄，体重170～210 g，由安徽医科大学动物实验中心提供(皖医实动准01号)。自由饮水、进食。饲料成份如下：碳水化合物54.52%，蛋白质22.38%，脂肪4.50%，钙1.20%，磷0.75%，镁0.28%，复合维生素1.00%，微量元素1.00%，其它14.45%。饲养1周后使用。
1.2 主要设备和试剂 阿霉素(adrimycin,Adr)每支10 mg，日本明治制药株式会社产品，使用前用生理盐水稀释；普通大鼠饲养笼和代谢笼若干。
1.3 模型制备方法 用戊巴比妥钠(30 mg.kg-1)麻醉动物，常规消毒，腹部正中切口打开腹腔，找出右肾，分离出肾上腺。结扎肾蒂，取出右肾，向腹腔内加入青霉素钠10万U后关腹。模型组(CRI)为右肾切除后1周经尾静脉注射Adr 5 mg.kg-1，首次注射后3周再注射Adr 3 mg.kg-1。手术动物死亡率为20%。于首次注射Adr后3个月处死大鼠，检测相关指标。
, 百拇医药
1.4 实验分组及步骤 术后1周，将受试大鼠分为4组：即正常组；右肾摘除组(RKX)；Adr注射组(Adr)：单次静注Adr 5 mg.kg-1；CRI组：RKX后2次静注Adr。室温(<20℃)下留取2～12周时大鼠24 h尿液，测定尿蛋白。3个月时，取大鼠心脏血测血脂、血浆蛋白、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)，并摘除肾脏进行病理学检查等。血浆生化指标由全自动生化分析仪完成。尿蛋白按考马斯亮蓝方法进行测定。尿渗透压(Osmolality)采用冰点法测定。
1.5 肾组织病理学检查 肾组织固定后，常规脱水、透明浸蜡、包埋，切片厚约2 μm，经HE、PAS、Masson和PASM染色后，由固定的病理检验人员进行病理学诊断，先将各组切片观察一遍，了解各组病变程度。每个动物肾小球损害程度按改良方法〔7〕进行评价。
1.6 统计学方法 所有实验结果采用
±s表示，并采用单因素ANOVA方差分析，q检验比较组间差异。, http://www.100md.com
2 结果
2.1 各组大鼠尿蛋白排泄量(UPE)变化趋势 自首次注射Adr后2～12周各组大鼠的UPE变化趋势见图1。由图1可见，RKX组大鼠UPE无显著变化，仅12周时明显高于正常组，但仍大大低于其它两组；Adr组大鼠UPE持续增加，至第6周后稳定在每日400～500 mg；CRI组亦呈类似改变，但与Adr组相比差异无显著性，表明单侧肾切除后，在3个月的观察时间内并不明显增加Adr大鼠的UPE。
表1 3个月时慢性肾功能不全大鼠的血浆参数(
±s,n=4) 组别TP(g.L-1)
ALB(g.L-1)
, http://www.100md.com
CH(mmol.L-1)
TG(mol.L-1)
正常组
62.3±6.1
42.1±3.5
1.54±0.27
0.60±0.14
RKX组
63.1±5.7
44.7±4.0
, 百拇医药
1.68±0.23
0.62±0.11
Adr组
40.2±5.2**
23.6±1.7**
4.56±0.66**
1.81±0.32**
CRI组
38.7±4.6**
20.9±1.4**#
, http://www.100md.com
5.48±0.63**#
1.92±0.28**
与正常组相比：**P<0.01 ；与Adr组相比：#P<0.05表2 3个月时慢性肾功能不全大鼠的肾功能变化(
±s, n=4) 组别BUN(mmol.L-1)
Cr(μmol.L-1)
Ccr(ml.min-1.100 g-1)
, http://www.100md.com
Osmolality(mOsmol.kg-1)
正常组
8.48±2.17
48.55±9.13
0.52±0.08
1 683.5±276.3
RKX组
10.52±3.01
61.90±17.44
0.42±0.07*
, 百拇医药
1 433.1±232.7
Adr组
18.41±4.22**
110.35±27.58**
0.29±0.06*
827.2±161.5**
CRI组
30.86±9.05**#
143.15±36.05**#
, 百拇医药 0.15±0.04**#
548.9±108.3**#
与正常组相比：*P<0.05, **P<0.01; 与Adr组相比：#P<0.05
图1 慢性肾功能不全大鼠的尿蛋白排泄量变化
±s,n=4,与对照组相比：P<0.05，P<0.012.2 血浆蛋白和血脂水平变化 3个月时，Adr组和CRI组大鼠血浆总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)水平明显降低，其中CRI组的降幅更为显著；两组大鼠的总胆固醇(CH)和甘油三酯(TG)则明显增加，且CRI组的增幅更大。见表1。以上结果表明这两组大鼠在3个月时仍呈明显的肾病综合征表现。
, 百拇医药
2.3 肾小球和肾小管功能的改变 3个月时RKX、Adr和CRI组大鼠BUN和Cr水平均显著增加，其中CRI组增加最为明显，较正常组增加近4倍，内生肌酐清除率(Ccr)则显著降低，提示大鼠的肾小球功能减退；与此同时，Osmolality明显降低，表明远曲小管和集合管功能减退。见表2。右肾切除后加重了AIN大鼠的肾小管功能损害程度。
2.4 光镜下的病理形态学特征 正常组无明显病理改变；RKX组部分肾小球明显肥大，轻度系膜基质增生，少数球呈节段性硬化；Adr组足突细胞明显肥大，轻度系膜细胞增生，间质轻度炎性细胞浸润，蛋白管型多见；CRI组大鼠硬化肾小球增多，球囊粘连，小管间质炎症细胞浸润，灶性小管萎缩，扩张小管内可见蛋白管型。见图2。同时，此组大鼠在3个月时肾小球硬化指数高于其它各组，RKX组和Adr组的肾小球硬化指数亦明显高于正常组。见图3。
图2 单侧肾切除联合注射Adr后3个月时光镜下肾组织特点
, http://www.100md.com
可见3种不同特点的肾小球(正常、节段硬化和全球性硬化小球)，小管扩张，间质纤维化和炎性细胞浸润 Masson×300
3 讨论
近年来应用CRI动物模型研究已取得很大进展，使用的模型主要有单侧肾切除、大部肾切除和肾动脉结扎等外科模型，以及Adr、嘌呤霉素、正定霉素和柔红霉素等药物模型，也有一些自然发病的模型。我们研制的是一种特殊的单侧肾切除联合阿霉素肾病模型。单侧肾切除后的大鼠，健侧肾单位呈代偿性高血液动力学状态，并逐步发展为肾小球肥大，系膜细胞和细胞外基质增生，肾小球硬化。这一过程常常需要半年甚至更长的时间，故临床上较少采用单侧肾切除来制备肾小球硬化模型。Adr是一种常用的蒽环类抗肿瘤抗生素。有作者〔8〕系统地研究了Adr的肾毒性，利用它的肾毒性，Bertani等〔6〕于1982年成功地制备了AIN模型。目前，AIN作为一种研究肾小球疾病的动物模型，已得到国内外学者的公认〔3～5〕。此种模型的急性期或早期(给药后3～6周)类似于人类微小病变型肾病〔9〕; 慢性期(给药后6～9月)则类似于人类局灶性节段性肾小球硬化〔10〕。为了在较短的时间内获得理想的CRI模型，我们首先将大鼠的右肾摘除，然后分2次重复静脉注射Adr，自首次注射Adr后3个月，可成功地制得CRI模型。从实验结果中可以看出，该模型临床上呈大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症，部分动物伴有不同程度的腹水；BUN、Cr水平较正常组增加近4倍，Ccr明显降低，提示肾小球功能减退；Osmolality较正常大鼠下降68%，表明远曲小管和集合管功能减退；组织学检查显示硬化肾小球增多，球囊粘连，小管间质炎症细胞浸润，灶性小管萎缩，扩张小管内可见蛋白管型，肾小球硬化指数显著增高。所有这些特点与人类慢性肾小球疾病极为相似，符合CRI的要求；同时，本模型具有鼠间差异小、重复性强和稳定性好等特点。因此，这是一个具有实用价值的CRI动物模型。
, http://www.100md.com
图3 3个月时慢性肾功能不全大鼠肾小球硬化程度的变化
±s,n=4,与正常组相比：P<0.05，P<0.01；与Adr组相比；##P<0.01熊祖应，男，36岁，博士，副教授，现在北京医科大学肾脏科做博士后工作
徐叔云，男，68岁，教授，博士生导师，中国药理学会副理事长，中国临床药理学会主任委员
参考文献
1 包玉生，毕增祺. 慢性肾功能衰竭动物模型. 国外医学泌尿系统疾病分册， 1994;14(2):66～69
2 刘 强，马济民，侯积寿. 慢性肾衰动物模型的评价. 国外医学泌尿系统疾病分册，1994;14(2):69～72
, http://www.100md.com
3 Wabstra FH, van Goor H, Navis G et al. Antiproteinuric effect predicts renal protection by ACEI in rats with established adriamycin nephrosis. Clin Sci, 1996;90(5):393～401
4 Lee HS, Jeong JY, Kim BC et al. Dietary antioxidant inhibits lipoprotein oxidation and renal injury in experimental focal segmental sclerosis. Kidney Int, 1997:51(4):1 151～1 159
5 熊祖应，梅 俏，丁长海等. 松果腺摘除联合阿霉素肾病大鼠动物模型的建立. 中国药理学通报，1999;15(3):283～285
, 百拇医药
6 Bertani T, Poggi A, Biol-Sci D et al. Adriamycin-induced nephrotic syndrome in rats. Lab Invest, 1982;46(1):16～23
7 Jovanovic D, Dimitrijevic J, Varagic J et al. Effect of captopril on morphologic changes in kidney of spontaneously hypertensive rats with adriamycin nephropathy. Renal Failure, 1998;20(3):451～458
8 Morgan WA, Kaoer B, Bach PH et al. The role of reactive oxygen species in adriamycin and menadione induced glomerular toxicity. Toxicol Lett, 1998;94(3):209～215
, 百拇医药
9 Montilla P, Tunez I, Munoz MC et al. Protective role of melatonin and retinol palmitate in oxidative stress and hyperlipidemic nephropathy induced by adriamycin in rats. J Pineal Res, 1998;25(2):86～93
10 Tamaki K, Okuda S, Anko T et al. Transforming growth factor-β in glomerulosclerosis and interstitial fibrosis of adriamycin nephropathy. Kidney Int, 1994;45(2):525～536
1999-10-20收稿，1999-12-28修回, http://www.100md.com