抗栓酶与降纤酶治疗脑梗死疗效对比研究
作者：徐惠琴 邵蓓 周成业
单位：(温州医学院附属第一医院 神经内科,浙江 温州 325000)
关键词：精纯抗栓酶；降纤酶；脑梗死；纤维蛋白原
温州医学院学报000214 [摘 要] 目的:比较精纯抗栓酶与降纤酶治疗脑梗死的疗效。 方法:60例脑梗死患者随机分成两组，分别使用精纯抗栓酶与降纤酶治疗，对其临床神经功能缺损程度进行评分，并观察用药前及用药后1、3、7、14天的纤维蛋白原。 结果:两组比较，神经功能缺损程度的改善、纤维蛋白原的降低和安全性评价差异均无显著性，但各组内用药后1、3、7天较用药前纤维蛋白原降低明显，而14天后反弹亦明显。结论:精纯抗栓酶与降纤酶这两种蛇毒制剂的疗效相近，使用后使纤维蛋白原降低的作用时间均较短。
[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0124-03
, 百拇医药
Comparison of the curative effects between Ahylsantinfarctase and Difibrinogenase on cerebral infarction
XU Hui-qing SHAO Bei ZHOU Cheng-ye
(Department of Neurology, the First Affiliate Hospital of Wenzhou Medical College, 325000)
Abstract： Objective：To compare the curative effects between Ahylsantinfarctase and Difibrinogenase on cerebral infarction.Methods：60 patients with cerebral infarction were divided into two groups randomly and treated respectively with Injectio Ahalsantinfarctasi Purifical and Difibrinogenase.They were graded by the standard of clinical nervous function disorder.Fibrinogen was observed in patients before treatment and at the 1、3、7、14 day after treatment.Results：There's no statistical difference in the improvement of nervous functional disorder, the reduction of the Fibrinogen and the evaluation of drug safety between the two groups.The Fibrinogen at the 1、3、7 day after treatment was lower than before treatment, but returned to original level at the 14 day.Conclusion：Ahalsantinfarctasel and Difibrinogenase have almost equal curative effect and both have the short effective duration to reduce the Fibrinogen.
, 百拇医药
Key words： ahylysantinfarctase； difibrinogenase； cerebral infarction； fibrinogen
蛇毒制剂对急性缺血性卒中导向性研究的结果已经鼓舞了欧洲和美国的大样本多中心试验[1]。在国内也已有文献研究表明，精纯抗栓酶用于治疗脑梗死，其临床疗效及实验室指标的变化均令人满意[2]。为了解并比较精纯抗栓酶和其他蛇毒制剂的作用，我院采用国产的精纯抗栓酶和降纤酶分别治疗脑梗死患者各30例，现将观察结果报道如下。
1 材料和方法
1.1 一般资料 选择病例符合全国第四届脑血管病会议诊断标准，并经头颅CT或MRI确诊，发病在一周以内。将确诊患者随机分为精纯抗栓酶组(A组)和降纤酶组(B组)各30例。A组男20例，女10例，年龄38～82岁，平均61.70±10.61岁；B组男18例，女12例，年龄50～90岁，平均68.90±7.84岁。两组患者均为住院患者，用药前神经功能缺损程度均>8分，其中A组平均20.00±9.90分，B组平均20.53±8.32分，且都无使用降纤药物禁忌证。给药距发病的时间：A组平均36.90±32.52小时；B组平均36.27±29.43小时。梗死部位：A组基底节区14例，白质多发12例，额颞叶2例，脑干2例；B组基底节区12例，白质多发9例，丘脑1例，颞叶2例，额叶1例，大脑中动脉主干梗死5例。既往病史：A组高血压17例，脑卒中5例，糖尿病2例，真性红细胞增多症1例，冠心病1例；B组高血压21例，脑卒中4例，心房颤动2例，冠心病3例，糖尿病3例。两组患者的年龄、性别、神经功能缺损程度、给药距发病时间、梗死部位、伴发疾病经统计学处理差异均无显著性。
, 百拇医药
1.2 给药方法 A组用精纯抗栓酶(吉林新星药业有限公司生产)加入生理盐水注射液500ml稀释静脉滴注，第一天(首剂)20U，第3、5天10U。B组用降纤酶(丽珠集团、苏州新宝制药厂生产)加入生理盐水注射液500ml稀释静脉滴注，第一天(首剂)10U，第3、5天5U。第6天起两组均以复方丹参针20ml加生理盐水注射液500ml，每日一次至14天。
1.3 疗效评定 根据全国第四届脑血管病学术会议制定的评定标准[3]，分别于用药前及用药后14天、21天各评分1次。用药后总评价：①基本痊愈，功能缺损评分减少90%～100%；②显著进步，功能缺损评分减少46%～89%；③进步，功能缺损评分减少18%～45%；④无变化，功能缺损评分减少17%以下；⑤恶化。
1.4 实验室观察指标 两组分别于用药前及用药后第1、3、7、14天测定患者抗凝静脉血清中的纤维蛋白原(凝血酶原法，ACL半自动血凝仪，型号3000plus)。
, 百拇医药
1.5 数据处理 临床疗效比较用H检验，安全性评价用χ2检验，治疗后各组纤维蛋白原均数与治疗前比较采用Dunnett检验；两组纤维蛋白原下降程度比较各取治疗前后差数的均数用组间t检验。
2 结果
2.1 临床疗效 A组基本痊愈1例，显著进步14例，进步8例， 无变化或恶化7例，显效率50%，总有效率77%；B组基本痊愈1例，显著进步10例，进步7例，无变化或恶化12例，显效率37%，总有效率60%。两组疗效比较无统计学意义(P>0.05)。
2.2 安全性评价 A组发现上消化道出血1例，占3%；B组皮下出血2例，牙龈出血1例，血尿1例，梗死后再出血1例，占17%，经χ2检验，两组比较无统计学意义(P>0.05)。
表1 A组与B组血清纤维蛋白原含量的比较(mg/dl)(
±s)
, 百拇医药
n
治疗前
治疗后1天
治疗后3天
治疗后7天
治疗后14天
A 组
30
396.90±95.39
171.27±101.96**
148.70±89.04**
201.43±113.69**
, 百拇医药
363.33±130.44
B 组
30
435.20±121.48
172.23±93.01**
119.47±45.59**
237.30±105.23**
386.43±124.18
与治疗前比：** P<0.01
2.3 两组血清纤维蛋白原比较 见表1。
, 百拇医药
3 讨论
引起脑梗死的病因是多因素的，最常见的为动脉粥样硬化，此外，血液的高凝状态也在脑梗死的发病中起了重要的作用。降低血清纤维蛋白原以达到治疗脑梗死的目的是现今关注的热点。蛇毒制剂对急性缺血性卒中导向性研究的结果已经鼓舞了欧洲和美国的大样本多中心试验[1]。在国内也已有文献研究表明，精纯抗栓酶用于治疗脑梗死，其临床疗效及实验室指标的变化均令人满意[2]。机体凝血-纤溶功能平衡是维持正常血液流通的基础[4]。纤维蛋白原是反映血凝状态的指标之一，纤维蛋白原增多时可与血管因子一起促进血栓形成，已有研究表明，纤维蛋白原在脑梗死患者中有明显的增高[5]，在蛇毒等纤溶酶的作用下，纤维蛋白原可裂解成多种溶解产物，从而抑制血栓的形成与增长。
精纯抗栓酶是以东北白眉蝮蛇蛇毒为原料分离纯化得到的单一组分抗栓酶制剂，可直接作用于纤维蛋白原的α链，释放出血纤维蛋白A肽，生成可溶性纤维蛋白，后者能进一步聚合成不稳定多聚体而被人体内皮网状吞噬系统吞食或被纤溶系统酶解，最终导致血液中纤维蛋白原被高效清除，血栓的形成和增长得到遏制。它还可全面改善纤溶系统各组分的功能，从而增强纤溶系统整体功能，溶解血栓。降纤酶是从尖吻蝮蛇或长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，具有类凝血酶的作用，药理作用机制与精纯抗栓酶一致。
, 百拇医药
在国内已有文献研究表明，精纯抗栓酶用于治疗脑梗死，其临床疗效及实验室指标的变化均令人满意。我院用精纯抗栓酶治疗脑梗死患者30例 ，亦取得满意效果，并和降纤酶治疗30例患者比较，两组间的临床疗效、纤维蛋白原的下降程度及安全性评价差异均无显著性，说明两种蛇毒制剂均为治疗脑梗死的理想的药物，值得推广，但从上市价格来看，降纤酶的价格较精纯抗栓酶为低，因此，更适于普通患者。根据Astrup等提出的缺血半暗带理论，通过大量的研究人们认为脑梗死治疗的时间窗为6～8小时，已有的文献也表明，蛇毒制剂在脑梗死后超早期使用效果良好[6]，但是，实际上，治疗时窗并非一成不变，而是个体化的、动态的、多因素的过程，许多情况都会改变时窗[7]。我们将使用时间延长至一周，亦取得良好作用。我们对两组病例观察发现，纤维蛋白原在用药后下降幅度大，但短期内反弹明显(两组病例纤维蛋白原用药前与用药后1、3、7天差异均有显著性，但与用药后14天差异则无显著性)，说明药物对纤维蛋白原的远期影响不明显。由于纤维蛋白原增高易致血栓形成，可能使脑梗死再发率增高，因此，是否应延长药物疗程，有待进一步探讨与研究。
, 百拇医药
作者简介：徐惠琴(1972-)，女，浙江上虞人，温州医学院附属第一医院神经内科医师，研究方向：神经病学专业。
参考文献
[1] 陈兴洲.急性缺血性卒中的药物治疗[J].国外医学脑血管病分册，1998，6(6)：351-355.
[2] 常景环，罗光华，孙新艳.精纯抗栓酶治疗脑梗死疗效观察[J].
中原医刊，1998，25(10)：3-4.
[3] 李文慧.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：381-383.
[4] 张颖冬，刘锡民，蔡转，等.脑梗塞早期患者血纤溶系统性状态分析[J].中华内科杂志，1995，34(8)：518.
, http://www.100md.com
[5] 张宪忠，王金礼，祁衍，等.急性脑梗塞的血液流变学观察[J].中国急救医学，1990，10(5)：4-6.
[6] 葛利，赵燕.冬菱精纯克栓酶治疗急性缺血性卒中20例分析[J].医药导报，1998，17(1)：42.
[7] Fisher M，Takano K.The penumbra，therapeutic time window and acute ischemic stroke[J].Clin Neurol，1995，4：279-295.
收稿日期：1999-12-06
修回日期：2000-01-10, 百拇医药
单位：(温州医学院附属第一医院 神经内科,浙江 温州 325000)
关键词：精纯抗栓酶；降纤酶；脑梗死；纤维蛋白原
温州医学院学报000214 [摘 要] 目的:比较精纯抗栓酶与降纤酶治疗脑梗死的疗效。 方法:60例脑梗死患者随机分成两组，分别使用精纯抗栓酶与降纤酶治疗，对其临床神经功能缺损程度进行评分，并观察用药前及用药后1、3、7、14天的纤维蛋白原。 结果:两组比较，神经功能缺损程度的改善、纤维蛋白原的降低和安全性评价差异均无显著性，但各组内用药后1、3、7天较用药前纤维蛋白原降低明显，而14天后反弹亦明显。结论:精纯抗栓酶与降纤酶这两种蛇毒制剂的疗效相近，使用后使纤维蛋白原降低的作用时间均较短。
[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1000-2138(2000)02-0124-03
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Comparison of the curative effects between Ahylsantinfarctase and Difibrinogenase on cerebral infarction
XU Hui-qing SHAO Bei ZHOU Cheng-ye
(Department of Neurology, the First Affiliate Hospital of Wenzhou Medical College, 325000)
Abstract： Objective：To compare the curative effects between Ahylsantinfarctase and Difibrinogenase on cerebral infarction.Methods：60 patients with cerebral infarction were divided into two groups randomly and treated respectively with Injectio Ahalsantinfarctasi Purifical and Difibrinogenase.They were graded by the standard of clinical nervous function disorder.Fibrinogen was observed in patients before treatment and at the 1、3、7、14 day after treatment.Results：There's no statistical difference in the improvement of nervous functional disorder, the reduction of the Fibrinogen and the evaluation of drug safety between the two groups.The Fibrinogen at the 1、3、7 day after treatment was lower than before treatment, but returned to original level at the 14 day.Conclusion：Ahalsantinfarctasel and Difibrinogenase have almost equal curative effect and both have the short effective duration to reduce the Fibrinogen.
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Key words： ahylysantinfarctase； difibrinogenase； cerebral infarction； fibrinogen
蛇毒制剂对急性缺血性卒中导向性研究的结果已经鼓舞了欧洲和美国的大样本多中心试验[1]。在国内也已有文献研究表明，精纯抗栓酶用于治疗脑梗死，其临床疗效及实验室指标的变化均令人满意[2]。为了解并比较精纯抗栓酶和其他蛇毒制剂的作用，我院采用国产的精纯抗栓酶和降纤酶分别治疗脑梗死患者各30例，现将观察结果报道如下。
1 材料和方法
1.1 一般资料 选择病例符合全国第四届脑血管病会议诊断标准，并经头颅CT或MRI确诊，发病在一周以内。将确诊患者随机分为精纯抗栓酶组(A组)和降纤酶组(B组)各30例。A组男20例，女10例，年龄38～82岁，平均61.70±10.61岁；B组男18例，女12例，年龄50～90岁，平均68.90±7.84岁。两组患者均为住院患者，用药前神经功能缺损程度均>8分，其中A组平均20.00±9.90分，B组平均20.53±8.32分，且都无使用降纤药物禁忌证。给药距发病的时间：A组平均36.90±32.52小时；B组平均36.27±29.43小时。梗死部位：A组基底节区14例，白质多发12例，额颞叶2例，脑干2例；B组基底节区12例，白质多发9例，丘脑1例，颞叶2例，额叶1例，大脑中动脉主干梗死5例。既往病史：A组高血压17例，脑卒中5例，糖尿病2例，真性红细胞增多症1例，冠心病1例；B组高血压21例，脑卒中4例，心房颤动2例，冠心病3例，糖尿病3例。两组患者的年龄、性别、神经功能缺损程度、给药距发病时间、梗死部位、伴发疾病经统计学处理差异均无显著性。
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1.2 给药方法 A组用精纯抗栓酶(吉林新星药业有限公司生产)加入生理盐水注射液500ml稀释静脉滴注，第一天(首剂)20U，第3、5天10U。B组用降纤酶(丽珠集团、苏州新宝制药厂生产)加入生理盐水注射液500ml稀释静脉滴注，第一天(首剂)10U，第3、5天5U。第6天起两组均以复方丹参针20ml加生理盐水注射液500ml，每日一次至14天。
1.3 疗效评定 根据全国第四届脑血管病学术会议制定的评定标准[3]，分别于用药前及用药后14天、21天各评分1次。用药后总评价：①基本痊愈，功能缺损评分减少90%～100%；②显著进步，功能缺损评分减少46%～89%；③进步，功能缺损评分减少18%～45%；④无变化，功能缺损评分减少17%以下；⑤恶化。
1.4 实验室观察指标 两组分别于用药前及用药后第1、3、7、14天测定患者抗凝静脉血清中的纤维蛋白原(凝血酶原法，ACL半自动血凝仪，型号3000plus)。
, 百拇医药
1.5 数据处理 临床疗效比较用H检验，安全性评价用χ2检验，治疗后各组纤维蛋白原均数与治疗前比较采用Dunnett检验；两组纤维蛋白原下降程度比较各取治疗前后差数的均数用组间t检验。
2 结果
2.1 临床疗效 A组基本痊愈1例，显著进步14例，进步8例， 无变化或恶化7例，显效率50%，总有效率77%；B组基本痊愈1例，显著进步10例，进步7例，无变化或恶化12例，显效率37%，总有效率60%。两组疗效比较无统计学意义(P>0.05)。
2.2 安全性评价 A组发现上消化道出血1例，占3%；B组皮下出血2例，牙龈出血1例，血尿1例，梗死后再出血1例，占17%，经χ2检验，两组比较无统计学意义(P>0.05)。
表1 A组与B组血清纤维蛋白原含量的比较(mg/dl)(
±s), 百拇医药
n
治疗前
治疗后1天
治疗后3天
治疗后7天
治疗后14天
A 组
30
396.90±95.39
171.27±101.96**
148.70±89.04**
201.43±113.69**
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363.33±130.44
B 组
30
435.20±121.48
172.23±93.01**
119.47±45.59**
237.30±105.23**
386.43±124.18
与治疗前比：** P<0.01
2.3 两组血清纤维蛋白原比较 见表1。
, 百拇医药
3 讨论
引起脑梗死的病因是多因素的，最常见的为动脉粥样硬化，此外，血液的高凝状态也在脑梗死的发病中起了重要的作用。降低血清纤维蛋白原以达到治疗脑梗死的目的是现今关注的热点。蛇毒制剂对急性缺血性卒中导向性研究的结果已经鼓舞了欧洲和美国的大样本多中心试验[1]。在国内也已有文献研究表明，精纯抗栓酶用于治疗脑梗死，其临床疗效及实验室指标的变化均令人满意[2]。机体凝血-纤溶功能平衡是维持正常血液流通的基础[4]。纤维蛋白原是反映血凝状态的指标之一，纤维蛋白原增多时可与血管因子一起促进血栓形成，已有研究表明，纤维蛋白原在脑梗死患者中有明显的增高[5]，在蛇毒等纤溶酶的作用下，纤维蛋白原可裂解成多种溶解产物，从而抑制血栓的形成与增长。
精纯抗栓酶是以东北白眉蝮蛇蛇毒为原料分离纯化得到的单一组分抗栓酶制剂，可直接作用于纤维蛋白原的α链，释放出血纤维蛋白A肽，生成可溶性纤维蛋白，后者能进一步聚合成不稳定多聚体而被人体内皮网状吞噬系统吞食或被纤溶系统酶解，最终导致血液中纤维蛋白原被高效清除，血栓的形成和增长得到遏制。它还可全面改善纤溶系统各组分的功能，从而增强纤溶系统整体功能，溶解血栓。降纤酶是从尖吻蝮蛇或长白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，具有类凝血酶的作用，药理作用机制与精纯抗栓酶一致。
, 百拇医药
在国内已有文献研究表明，精纯抗栓酶用于治疗脑梗死，其临床疗效及实验室指标的变化均令人满意。我院用精纯抗栓酶治疗脑梗死患者30例 ，亦取得满意效果，并和降纤酶治疗30例患者比较，两组间的临床疗效、纤维蛋白原的下降程度及安全性评价差异均无显著性，说明两种蛇毒制剂均为治疗脑梗死的理想的药物，值得推广，但从上市价格来看，降纤酶的价格较精纯抗栓酶为低，因此，更适于普通患者。根据Astrup等提出的缺血半暗带理论，通过大量的研究人们认为脑梗死治疗的时间窗为6～8小时，已有的文献也表明，蛇毒制剂在脑梗死后超早期使用效果良好[6]，但是，实际上，治疗时窗并非一成不变，而是个体化的、动态的、多因素的过程，许多情况都会改变时窗[7]。我们将使用时间延长至一周，亦取得良好作用。我们对两组病例观察发现，纤维蛋白原在用药后下降幅度大，但短期内反弹明显(两组病例纤维蛋白原用药前与用药后1、3、7天差异均有显著性，但与用药后14天差异则无显著性)，说明药物对纤维蛋白原的远期影响不明显。由于纤维蛋白原增高易致血栓形成，可能使脑梗死再发率增高，因此，是否应延长药物疗程，有待进一步探讨与研究。
, 百拇医药
作者简介：徐惠琴(1972-)，女，浙江上虞人，温州医学院附属第一医院神经内科医师，研究方向：神经病学专业。
参考文献
[1] 陈兴洲.急性缺血性卒中的药物治疗[J].国外医学脑血管病分册，1998，6(6)：351-355.
[2] 常景环，罗光华，孙新艳.精纯抗栓酶治疗脑梗死疗效观察[J].
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[3] 李文慧.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：381-383.
[4] 张颖冬，刘锡民，蔡转，等.脑梗塞早期患者血纤溶系统性状态分析[J].中华内科杂志，1995，34(8)：518.
, http://www.100md.com
[5] 张宪忠，王金礼，祁衍，等.急性脑梗塞的血液流变学观察[J].中国急救医学，1990，10(5)：4-6.
[6] 葛利，赵燕.冬菱精纯克栓酶治疗急性缺血性卒中20例分析[J].医药导报，1998，17(1)：42.
[7] Fisher M，Takano K.The penumbra，therapeutic time window and acute ischemic stroke[J].Clin Neurol，1995，4：279-295.
收稿日期：1999-12-06
修回日期：2000-01-10, 百拇医药